結果

ダッチPPD-II/III PHENOTYPE

調査した7家族はTemtamyとMcKusickによる同様の表現型であるPPD-II/IIIに罹っていました10。 この表現型についての詳しい説明は別のところにある13。我々は298人の被験者を調査する機会を得たが、そのうち138人が罹患者、94人が非罹患者の兄弟姉妹、66人が罹患者の健康なパートナーであった。 図1

Temtamy and McKusick9によるPPD-II/IIIに罹患したオランダ人血族とその共通の祖先夫婦の家系図。 その代わりに、疾患の表現型と遺伝マーカー間の組換えを検出し、遺伝的欠陥の重要な領域を減らすために、完全な血統に対してハプロタイプ分析を行った12。 私たちの最初の研究では、臨界領域のセントロメア側にあるマーカーD7S550とテロメア側にあるマーカーD7S794による組換えを報告した。 我々の最初の研究で報告されたことに加えて、我々は入手可能なすべての家族について、4つの7q36染色体マーカー（D7S550、D7S2465、D7S559、D7S2423）を検査した。 すべての罹患者はマーカーD7S2465とD7S559について共通のハプロタイプを持つが、セントロメア側のD7S550とテロメア側のD7S2423でいくつかの組み換えが観察され、候補領域はD7S550とD7S2423の間の1.9cM間隔に縮小された（表2）。 ソニックヘッジホッグ（Shh）遺伝子はD7S550に近いこの1.9cM領域内に局在している。 Shhは四肢の発生に重要な役割を果たすことが知られており、特に四肢の前後方向のパターンの決定に重要である。 従って、この遺伝子はPPDの良い候補と考えられる。 D7S550との組換えを示す分家において、Shh遺伝子内の多型マーカーを検定したところ、D7S550との組換えは認められなかった。 その結果、1人の罹患者とShh多型との間に組換えを検出し、ShhをPPDの候補遺伝子として除外した（データ未掲載）。

D7S550 とD7S2423 で “disease” haplotypeを共有していた兄弟2名を除いては非患児で “disease” hplotypeは発見されていない。 この2人の兄弟は、一見したところ（前軸）多指症を示さなかった。 より詳細な検査では、1人は左手の中指の外側縁に直径3mmのイボ状の初歩的な軸後多指症を有していた13。 この被験者には2人の子供がいたが、そのうちの1人は「疾患」ハプロタイプを受け継ぎ、完全な前軸多指症を示した。 二番目の兄弟は詳細な検査でも異常所見はなかった。 彼には「疾患」ハプロタイプを受け継がない子供が一人いた。 この家族の合計140人がD7S2465とD7S559の共通ハプロタイプを共有していた。 これらの140人のうち、139人が多指症の表現型を示した。

THE BRITISH PHENOTYPE

10人のプロバンドが最初に確認され、同じ家族の一員であると思われた。 家族歴によると、81人中28人が罹患していた。 25人の家族が個人的に診察された。 そのうち15名が罹患者，5名が非罹患者の親族，5名が罹患者の健康なパートナーで罹患児を持つ者であった。 遺伝様式は常染色体優性遺伝で、完全浸透性と可変発現性であった。

「親指反対型」の表現型（図2）では，完全に発達した親指が趾光線に対して90°の角度で正常な「親指」面内に配置される。 掌筋はよく発達しており、反対掌の機能は大きく損なわれていない。 X線写真では、親指は2指または3指の外観を示すが、顕著な長さの増大はない。

THE TURKISH PHENOTYPE

家族歴によると51名中21名が患児であった。 患児15名、非患児の親族12名、患児の健康なパートナー5名を調べたところ、患児の家族全員が両手両足の6角形という驚くほど類似した表現型を有していた（図5）。 第一趾線は親指にしては長すぎ、「親指面」で回転していた。 親指は三指骨で、長方形の余分な指骨が完全に発達し、中手骨は細長い。 中足骨はなく、これは臨床所見である中程度の発達した母指球と中程度の反対咬合障害に対応するものであった。 第2趾線は完全に発達した人差し指のような外見であった。 図5

トルコの表現型

足のX線写真では、母指と第2指の間に重複した指がある。 この場合も、重複する指骨は、ある被験者では2本、他の被験者では3本であることから、その同一性が問題となった。

すべての被験者が対称的に発症し、表現型の内・外差はほとんどなかった。 この家族の表現型はPPD-II/IIIに分類される。

THE CUBAN PHENOTYPES

Family A

この家族の11人中6人は手足の前軸多指症を患っていた． 両手足の軸索前方多指症、両側非反転の親指という非常によく似た表現型が全員に見られた。 他の奇形は記録されていない。 両上肢に軽度の橈骨形成不全があり、左手は六指球症、右手は五指球症で親指が不対称であった（図6、図4CのIV.4）。 上肢の趾節はすべて3本で、同一平面に配置されていた。 両手とも舟状骨低形成は高度であった。 また，左手の第1趾，第2趾，第3趾の間に皮膚縫合不全を認めた． 右手の第4中手骨は分岐の形で部分的に重複していた

両下肢は短く、両側の脛骨の欠如、下肢の重度の湾曲、両足の軸前多指症であった。 右足には6本の趾骨があり，X線では6本の中足骨に相当した。 左足はX線で7本の趾骨があり、5本の中足骨があるのみであった。

この家族の人数は少ないので、単独で3以上の有意なlod scoreを得ることはできない。 しかし、罹患家族全員が共通のハプロタイプを持ち、罹患していない被験者もこのハプロタイプを持たないため、4つのマーカーすべてでlodスコアが陽性となり、この家族が7q36に関連している可能性が非常に高いことを示している。 IV.2はマーカーD7S2423による組換えを示している。 重篤なプロバンドは、他の罹患家族全員と同じ疾患ハプロタイプを示した（図4C）。 この「疾患」ハプロタイプは調査した他の家族のものとは異なっていた。

Family B

我々は52人の被験者を調査する機会を得たが、そのうち32人が患児、14人が非患児の兄弟姉妹、6人が患児の健康なパートナーであった。 表現型は、通常、低形成親指に類似した軸前余剰線に関連した反対趾様三指趾であった。 この家族に共通する表現型はPPD-II/IIIに分類される。

被験者VI.1は左手と足に上記のようなPPD表現型が見られた。 右手は6本の中手骨がよく発達しており，中指骨と遠位指骨は低形成であった． 右足では、母趾と小趾のみがよく発達し、中趾は中足骨のみからなり、近位指骨は低形成であった。 さらに、この被験者には軽度の舟状頭症も見られた。 他の親族には頭蓋癒合症はなかった。 被験者V.12は両足にC型斜頸を有し、多指症はない。 VI.5では両手親指の完全重複あるいはPPD-I（図7）であったが、三頭筋はなかった。 尺側親指は中手骨が長く完全に発達し、近位指骨と遠位指骨もよく発達していた。 橈骨親指は中手骨が短く、近位・遠位指骨はやや低形成であった。 被験者IV.5には足のPPDタイプI、または母趾の重複が見られた。 多指症の被験者は全員、足の六指症もあった。 図7

Cuban family BのPPD type IのV.15のX線

すべての被験者は共通のハプロタイプを持っていたが、BrachydactylyのV.12以外は今回の調査の他の家族とは異なっていた（図4D)。

DUTCH PPD-I FAMILY

キューバのB家ではPPD-Iが認められたので、本研究ではPPD-Iが生じた別の家系を取り上げた。 オランダ人のプロバンドは軸索前方多指症I型であり，軸索前方多指症と軸索後方多指症に罹患した家系であった． 23人の家族が個人的に検査された。 16人が非罹患親族，2人が罹患者の健康なパートナーで罹患児を持ち，5人が多指症の表現型を示していた． プロバンドは外反母趾を示し、X線では骨要素の完全な重複によって生じたと思われた。 両手では、親指が広く、指節間関節に尺側指節が見られた。 X線では重複は認められないが、近位指骨は台形で幅広く、遠位指骨も幅広い。 この患者の父と兄は外反母趾の重複のみを認めた。 血縁者2名は右手のB型片側性軸後多指症を認めた。 その他の奇形は認められなかった。 この家系は小さすぎて連鎖の有意な証拠を得ることはできなかったが，軸後多指症を持つ被験者を除いたPPD I型に罹患した家系の枝で7q36染色体マーカーを検定したところ，マーカー対立遺伝子は疾患と分離しなかった（データは示していない）ので，PPD Iは複数の遺伝子座で引き起こされうることが示唆された

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