剤形：カプセル

医薬品のレビューはDrugs.comで行っています。 最終更新日：2020年4月1日

• 概要
• 副作用
• 用法用量
• その他

ヒドロキシウレア

Hydroxyurea capsules, USPは、以下の治療に適応があります。

• 抵抗性の慢性骨髄性白血病。
• 化学放射線療法との併用による局所進行性頭頸部（口唇を除く）の扁平上皮癌

ヒドロキシウレア用法・用量

服用情報

ヒドロキシウレアは単独または他の抗腫瘍剤もしくは放射線療法と併用し新生物疾患の治療として使用されます。 腫瘍の種類、病状、治療への反応、患者の危険因子、および現在の臨床実践基準に基づいて、個別に治療を行う。

すべての投与量は、患者の実際の体重または理想体重のどちらか少ない方を基準にしてください。

ヒドロキシウレアのカプセルは丸呑みにしてください。

ヒドロキシウレアは細胞毒性薬なので、カプセルを開けたり、割ったり、噛んだりしないでください。

葉酸の予防投与が推奨されます。 重度の貧血は、ヒドロキシウレアによる治療を開始する前に改善する必要があります。

毒性に対する用量の変更

以下の項目を監視し、それに応じてヒドロキシ尿素を減量又は中止すること。

• 骨髄抑制
• 皮膚血管炎

腎障害に対する用量変更

クレアチニンクリアランス測定値が60mL/min未満または末期腎不全（ESRD）の患者において、ヒドロキシ尿素カプセルの投与量を50%減少させること .

これらの患者では血液学的パラメーターを厳密に監視することが推奨されます。

剤形と強さ

カプセル。 500mg、黒色で「LP 164」と刻印された緑色の不透明なキャップと黒色で「LP 164」と刻印された薄いピンク色の不透明な本体

禁忌

ヒドロキシ尿素カプセルは、ヒドロキシ尿素または製剤の他の成分に対して過敏性を証明したことがある患者では禁忌とされている。

警告および注意事項

骨髄抑制

ヒドロキシウレアは重度の骨髄抑制を引き起こします。 骨髄機能が著しく低下している場合は、ヒドロキシウレアによる治療を開始してはならない。 骨髄抑制は起こりうるが、一般に白血球減少がその最初の、そして最も一般的な症状である。 血小板減少や貧血の発生頻度は低く、白血球減少が先行することなく見られることはめったにありません。 骨髄抑制は、以前に放射線療法または細胞毒性癌化学療法剤を受けた患者でより起こりやすい。そのような患者では、ヒドロキシウレアは慎重に使用してください。 支持療法を行い、必要に応じてヒドロキシウレアの用量を変更または中止する。 治療を中断した場合、骨髄抑制からの回復は通常早い。

悪性腫瘍

ヒドロキシ尿素はヒト発癌性物質である。 骨髄増殖性疾患に対してヒドロキシ尿素を長期投与している患者において、二次性白血病が報告されている。 また、ヒドロキシウレアの長期投与を受けている患者において、皮膚癌が報告されている。 2978>

胚・胎児毒性

作用機序および動物における知見に基づき、ヒドロキシウレアは妊婦に投与された場合、胎児に害を及ぼす可能性がある。 ヒドロキシウレアは、ラットおよびウサギにおいて、ヒトの1日最大推奨用量（mg/m2基準）のそれぞれ0.8倍および0.3倍の用量で胚毒性および催奇形性を示した。 胎児への潜在的なリスクについて妊婦に助言してください。

生殖能力を有する女性には、ヒドロキシウレアカプセルによる治療中および治療後少なくとも6カ月間は有効な避妊法を使用するよう助言してください。 2978>

血管毒性

ヒドロキシウレアによる治療中の骨髄増殖性障害患者において、血管性潰瘍および壊疽を含む皮膚血管毒性が発現しています。 これらの血管毒性は、インターフェロン治療の既往がある、あるいは現在受けている患者において最も多く報告されています。 2978>

生ワクチン

ヒドロキシウレアカプセルを服用している患者には、生ワクチンの使用を避けてください。 ヒドロキシウレアカプセルと生ウイルスワクチンの併用は、ヒドロキシウレアカプセルによって正常な防御機構が抑制される可能性があるため、ウイルスの複製を増強し、および/またはワクチンの副作用を増大させる可能性があります。 ヒドロキシウレアカプセルの投与を受けている患者における生ワクチンの接種により、重篤な感染症を引き起こす可能性があります。 ワクチンに対する抗体反応が低下するおそれがあります。 2978＞＜2918＞抗レトロウイルス薬の併用によるリスク＜765＞＜9591＞ヒドロキシウレアとジダノシンやスタブジンを含む抗レトロウイルス薬の併用により、膵炎、肝毒性、末梢神経障害が発生しています。

放射線リコール

過去に放射線治療を受けた患者では、放射線照射後の紅斑が増悪する可能性がある。 2978>

マクロサイトーシス

ヒドロキシウレアカプセルはマクロサイトーシスを起こすことがあるが、これは自己限定的であり、治療経過の初期に見られることが多い。 形態学的変化は悪性貧血に類似しているが、ビタミンB12や葉酸の欠乏とは関係がない。 このため、悪性貧血の診断が覆い隠されることがある。 2978＞＜2918＞肺毒性＜765＞＜9591＞骨髄増殖性新生物で治療中の患者において、肺線維症、肺浸潤、肺炎、肺胞炎/アレルギー性肺胞炎などの間質性肺疾患（致死例を含む）が報告されています。 発熱、咳、呼吸困難、その他の呼吸器症状を発症している患者を頻繁にモニターし、調査し、迅速に治療してください。 ヒドロキシ尿素を中止し、副腎皮質ステロイドで管理する。

検査薬の干渉

尿酸、尿素、乳酸測定に干渉する可能性があり、ヒドロキシ尿素で治療した患者においてこれらの結果が誤って高くなる。

副作用

以下の臨床的に重要な副作用は、他の添付文書のセクションで詳細に説明されています。

• 骨髄抑制
• 悪性腫瘍
• 血管炎性毒性
• 抗レトロウイルス剤との併用によるリスク
• 放射線障害
• マクロサイトーシス
• 肺毒性

市販後調査

市販後調査において以下の副作用が確認された。ヒドロキシウレアカプセルの承認使用。 これらの反応は、規模が不明確な集団から自発的に報告されたものであるため、その頻度を確実に推定することは必ずしも可能ではありません。

• 生殖系及び乳房障害：無精子症、乏精子症 消化器障害：口内炎、悪心、嘔吐、下痢、便秘
• 代謝及び栄養障害：食欲不振、腫瘍溶解症候群
• 皮膚及び皮下組織障害：皮膚及び皮下組織の障害。 斑状皮疹、皮膚潰瘍、皮膚エリテマトーデス、皮膚筋炎様皮膚変化、末梢および顔面紅斑、色素沈着、爪色素沈着、皮膚・爪の萎縮、鱗屑、紫斑、脱毛症
• 腎臓・尿路系障害。 排尿困難、血清尿酸値・血中尿素窒素値（BUN）・クレアチニン値の上昇
• 神経系障害：頭痛、めまい、眠気、見当識障害、幻覚、痙攣
• 全身障害：発熱、悪寒、倦怠感、浮腫、無力症
• 肝胆臓障害：。 肝酵素上昇、胆汁うっ滞、肝炎
• 呼吸器障害：びまん性肺浸潤、呼吸困難、肺線維症、間質性肺疾患、肺炎、肺胞炎、アレルギー性肺胞炎、咳
• 過敏症：発熱、悪寒、倦怠感、浮腫、無力症
• 抗炎症。 薬剤による発熱（発熱症）（>39℃、>102°F）が胃腸、肺、筋骨格、肝胆道、皮膚または心血管系の症状と同時に報告されており、入院が必要であった。 発症は通常、投与開始後6週間以内に起こり、ヒドロキシ尿素の投与を中止すると治まります。 免疫疾患：全身性エリテマトーデス

ヒドロキシウレアと放射線治療の併用で観察される有害反応は、ヒドロキシウレアまたは放射線治療単独の使用で報告されたものと同様である。 これらの作用には主に骨髄抑制（貧血および白血球減少）、胃刺激、および粘膜炎が含まれる。 ヒドロキシウレアと放射線治療の併用で十分なコースを受けたほぼすべての患者は、同時に白血球減少を示すでしょう。 血小板減少（<100,000cells/mm3）は顕著な白血球減少の存在下で起こっています。 ヒドロキシウレアカプセルは、胃部不快感や粘膜炎など、通常放射線照射単独で見られるいくつかの有害反応を増強する可能性があります。

薬物相互作用

抗レトロウイルス薬の併用による毒性の増強

膵炎

ヒドロキシウレアとジダノシンによる治療中のHIV感染患者において、スタブジンを併用するかしないかで、致死性および非致死性の膵炎が発生しています。 ヒドロキシウレアはHIV感染症の治療には適応されません。しかし、HIV感染症の患者がヒドロキシウレアで治療を受けている場合、特に、ジダノシンおよび/またはスタブジンと併用する場合は、膵炎の兆候および症状について綿密に観察することが推奨されます。 2978>

肝毒性

ヒドロキシウレアおよび他の抗レトロウイルス薬で治療したHIV感染患者における市販後調査において、死に至る肝毒性および肝不全が報告されている。 致命的な肝障害は、Hydroxyurea、ジダノシン、スタブジンの併用療法を受けた患者で最も多く報告されています。 この併用は避けてください。

末梢神経障害

末梢神経障害は、一部の症例で重篤であり、ヒドロキシウレアと、スタブジンの併用または非併用を含むジダノシンなどの抗レトロウイルス剤との併用を受けたHIV感染者において報告されている。

検査薬干渉

尿酸、尿素、乳酸測定への干渉
尿素、尿酸、乳酸測定に用いられる酵素（ウレアーゼ、ウリカーゼ、乳酸脱水素酵素）にヒドロキシ尿素が分析干渉し、ヒドロキシ尿素による治療を受けた患者のこれらの結果が誤って高くなることが研究で明らかにされています。

特定集団における使用

妊娠

リスクの要約

ヒドロキシ尿素カプセルは動物実験の知見と薬の作用機序に基づき胎児に害を与える可能性がある 。 ヒドロキシウレアカプセルを妊婦に使用したデータで、薬物関連リスクを知らせるものはありません。 動物生殖試験において、器官形成期の妊娠ラット及びウサギにヒドロキシウレアを投与した場合、ヒトの1日最大推奨用量（mg/㎡ベース）のそれぞれ0.8倍及び0.3倍の用量で胚毒性及び催奇形性作用が認められた（「データ」の項参照）。 胎児に対する潜在的なリスクを女性に知らせ、ヒドロキシウレアカプセルで治療を受けている間は妊娠を避けるように助言してください。

米国の一般集団において、臨床的に認められた妊娠における重大な出生異常と流産の推定バックグラウンドリスクはそれぞれ2％～4％および15％～20％であると言われています。

データ

動物データ

ヒドロキシ尿素は、マウス、ハムスター、ネコ、ミニブタ、イヌ、サルなどさまざまな動物モデルで、mg/㎡ベースで投与したヒト用量の1倍以内の用量で強力な催奇形性であることが証明されています。 ヒドロキシ尿素は、ラットでは180 mg/kg/日（mg/m2ベースでヒトの1日最大推奨用量の約0.8倍）、ウサギでは30 mg/kg/日（mg/m2ベースでヒトの1日最大推奨用量の約0.3倍）で胎生毒性を示し、胎児奇形（頭蓋骨の部分骨化、眼窩の欠如、水頭症、胸骨の2分割、腰椎の欠損）を誘発する。 胚毒性は、胎児の生存率の低下、生残数の減少および発育遅延によって特徴づけられた。 ヒドロキシ尿素は胎盤を通過する。 ラットに375mg/kg（ヒトの1日最大推奨用量（mg/m2ベース）の約1.7倍）を単回投与すると、成長遅延および学習能力障害が発生した。

授乳

リスクの要約

ヒドロキシ尿素はヒト乳汁中に排泄される。 ヒドロキシウレアにより母乳栄養児に発がん性を含む重篤な副作用が生じる可能性があるため、ヒドロキシウレアカプセルによる治療中は母乳栄養を中止すること。

生殖能力を有する女性及び男性

妊娠検査

ヒドロキシウレア治療開始前に生殖能力を有する女性の妊娠状態を確認すること

避妊

女性 ヒドロキシウレアカプセルは妊娠女性に投与したとき、胎児に悪影響を及ぼすことがあります． ヒドロキシウレアカプセルの治療中および治療後少なくとも6カ月間は有効な避妊をするよう、生殖能力を持つ女性に助言してください。 女性には妊娠を直ちに報告するように助言してください。

男性

ヒドロキシ尿素は精子および精巣組織を損傷し、遺伝子異常の可能性があります。

不妊症

男性

動物及びヒトでの所見に基づき、ヒドロキシウレアカプセルによる治療により男性の生殖能力が損なわれる可能性がある。 無精子症または乏精子症が男性で観察されており、時に可逆的である。 治療開始前に精子保存の可能性について男性患者に説明してください。

小児用

小児患者における安全性と有効性は確立していません。

老人用

高齢者患者はヒドロキシ尿素の作用に対してより敏感で、より低い用量レジメンが必要かもしれない。 ヒドロキシ尿素は腎臓から排泄され、本剤の副作用のリスクは腎機能が低下している患者でより高くなる可能性があります。 高齢の患者では腎機能が低下している可能性が高いため、投与量の選択には注意が必要であり、腎機能をモニターすることが有用である。

腎障害

ヒドロキシウレアへの曝露は、クレアチニンクリアランス60mL/min未満の患者または末期腎疾患（ESRD）の患者で高くなる。

肝障害

肝障害のある患者における用法・用量の調節について特定のガイダンスを支持するデータはない。

過量投与

ヒドロキシ尿素を治療量の数倍投与した患者において、急性粘膜皮膚毒性が報告されている。 また、疼痛、紫色の紅斑、手足の鱗屑に続く手足の浮腫、重度の全身性色素沈着、口内炎が観察されている。

ヒドロキシ尿素の概要

ヒドロキシ尿素カプセルUSPは、ヒドロキシ尿素USP 500mgを含むカプセルとして経口投与される代謝拮抗剤である。 非活性成分として、着色料（D&C Yellow No.10, FD&C Red No.3, FD&C Blue No.1）、ゼラチン、無水乳糖、ステアリン酸マグネシウム、二酸化ケイ素、二酸化チタンが含まれています

ヒドロキシウレアは白またはほぼ白色の結晶性の粉末であります。 吸湿性があり、水に溶けるが、アルコールには実質的に溶けない。 経験式はCH4N2O2であり、分子量は76.05である。 その構造式は次のとおりです：

Hydroxyurea – Clinical Pharmacology

Mechanism of Action

ヒドロキシ尿素がその抗腫瘍効果をもたらす正確なメカニズムは、現在のところ説明することができない。 しかし、ラットおよびヒトの組織培養における様々な研究の報告は、Hydroxyureaがリボ核酸やタンパク質の合成を妨げることなく、リボヌクレオチド還元酵素阻害剤として作用してDNA合成の即時阻害を引き起こすという仮説の支持を与えている。 この仮説は、特定の条件下でヒドロキシ尿素が催奇形性を誘発する理由を説明する。

頭頸部の扁平上皮癌に対する放射線照射とヒドロキシ尿素療法の併用が効果を高めることについて、3つの作用機序が想定されている。 チャイニーズハムスター細胞を用いたin vitroの研究では、ヒドロキシウレアは（1）通常放射線抵抗性のS期細胞を致死させ、（2）細胞周期の他の細胞を、放射線の影響を最も受けやすいG1期またはDNA合成前の段階に保持することが示唆された。 第三の作用機序は、HeLa細胞を用いたin vitroの研究に基づいて理論化されたものである。 ヒドロキシウレアは、DNA合成を阻害することにより、放射線照射により損傷を受けたが死滅していない細胞の正常な修復過程を妨げ、その結果、生存率を低下させるようだ。

ヒドロキシ尿素の吸収に対する食事の影響に関するデータはない。

ヒドロキシ尿素は全身に分布し、分布容積は全身の水に近似している。

代謝

経口投与量の60%までが、飽和肝代謝および腸内細菌に存在するウレアーゼによる分解経路で変換される。

排泄

鎌状赤血球症患者では、ヒドロキシ尿素の平均尿中累積回収量は投与量の約40%であった。

特定集団

腎障害

腎障害がヒドロキシ尿素の薬物動態に及ぼす影響は、鎌状赤血球症と腎障害を有する成人患者で評価された。 腎機能正常（クレアチニンクリアランス＜8343＞80mL/min），軽度（CrCl 50～80mL/min）， 中度（CrCl 30＜7024＞50mL/min）， 重度（＜7024＞30mL/min）の腎障害患者にはHydroxyurea 15mg/kgの単回経口投与が行われた。 ESRD患者には、15 mg/kgを7日間隔で2回投与した。1回目は4時間の血液透析後に、2回目は血液透析前に投与した。 CrCl <60 mL/minの患者およびESRD患者におけるHydroxyureaへの曝露量（平均AUC）は、正常腎機能患者（CrCl >60 mL/min）よりも64％高かった。

非臨床毒性

発がん性、変異原性、生殖能力障害

ヒドロキシウレアカプセルの発がん性を評価する従来の長期試験は行われていない。 しかし、雌ラットに125～250mg/kg Hydroxyurea（mg/m2ベースでヒトの1日最大推奨経口投与量の約0.6～1.2倍）を週3回6カ月間腹腔内投与すると、18カ月まで生存したラットの乳腺腫瘍の発生率がコントロールに比べて増加しました。 ヒドロキシ尿素は、in vitroで細菌、真菌、原生動物および哺乳類細胞に対して変異原性を示す。 ヒドロキシ尿素は、in vitro（ハムスター細胞、ヒトリンパ芽細胞）およびin vivo（ネズミのSCEアッセイ、マウス小核アッセイ）でクラストジェニックである。 ヒドロキシ尿素は、げっ歯類の胚細胞の腫瘍原性表現型への転換を引き起こす。

雄ラットに60mg/kg/日（mg/m2基準でヒト1日推奨最大量の約0.3倍）投与すると、精巣萎縮、精子形成低下、雌を妊娠させる能力の著しい減少が生じた

OSHA. http://www.osha.gov/SLTC/hazardousdrugs/index.html.

How Supplied/Storage and Handling

16.1 How Supplied

Hydroxyurea capsules, USPは500mgカプセルとして熱誘導Child Resistant ClosuresのHDPEボトルで供給されます。 各ボトルは100カプセル入りです。 キャップは不透明な緑色で、本体は不透明な淡いピンク色です。 カプセルの両側には、黒インクで「LP 164」と刻印されています (NDC 69315-164-01)。

16.2 保管

20～25℃で保管し、15℃～30℃の範囲で外気を取り入れても構いません。

16.3 取扱い及び廃棄

Hydroxyurea カプセルは細胞毒性薬物です。 接触の危険を減らすために、ヒドロキシウレアカプセルまたはヒドロキシウレアカプセルを含むボトルを扱うとき、使い捨ての手袋を着用するよう介護者に助言してください。 ヒドロキシウレアカプセルを取り扱う際には、ボトルやカプセルに触れる前と後に石鹸と水で手を洗ってください。 ヒドロキシウレアカプセルを開封しないでください。 粉砕または開封したカプセルに触れないようにしてください。 もし、破砕または開封したカプセルが皮膚に接触した場合は、直ちに石鹸と水で患部を十分に洗ってください。 もし、破砕または開封したカプセルが目に入った場合は、その部分を水または専用の等張洗眼液で少なくとも15分間、十分に洗い流す必要があります。 カプセルの粉末をこぼした場合は、直ちに湿らせた使い捨てタオルで拭き取り、ビニール袋等の密閉容器に入れ、空のカプセルと一緒に廃棄してください。 こぼれた場所は、洗剤で3回洗浄し、その後きれいな水で洗い流してください。 薬は子供やペットの手の届かないところに保管してください。

患者相談情報

• 骨髄抑制の危険性があります。 ヒドロキシウレアカプセルを服用している患者には、治療期間中、毎週血球数をモニターすることが強調されるべきです。
• 皮膚血管毒性および白血病や皮膚癌を含む二次悪性腫瘍のリスクがあることを患者に助言してください。
• 妊娠の可能性のある女性には、胎児への潜在的なリスクについて、また妊娠が判明しているか疑われる場合は医療機関に報告するよう助言してください。 ヒドロキシウレアカプセルによる治療中および治療後に避妊するよう、生殖能力のある女性および男性に助言してください。
• ヒドロキシウレアカプセル服用中に予防接種を受けたり、受ける予定がある場合は、重症感染症を引き起こす可能性があるため、医療機関に報告するよう患者に助言してください .
• ヒドロキシウレアカプセルによる治療中は授乳を中止するよう女性に助言すること.
• HIV感染者は、膵炎、肝機能障害及び末梢神経障害の徴候及び症状について医師に連絡すること ……。
• 照射後紅斑は、過去に照射療法を受けたことのある患者に起こる可能性があります。
• 肺毒性の可能性を患者に説明し、発熱、咳、呼吸困難、その他の呼吸器症状がある場合は、速やかに
  医師の診察を受けるよう指導すること。

処方箋のみ

製造：

Halo Pharmaceutical Inc

30 North Jefferson Road,

Whippany, NJ 07981

販売：

リーディングファーマ LLC

Fairfield, NJ 07004

Rev.02 03/20

ヒドロキシウレアカプセル。 USP容器ラベル