Research Article – Research and Reports in Gynecology and Obstetrics (2017) Research and Reports in Gynecology and Obstetrics (Special Issue 2-2017)

A comparison of spot urine protein-creatinine ratio with 24 hour urine proteinexcretion for prediction of proteinuria in preeclampsia.

Nedaa Obeid1*, Ruth O’Kelly2, Feras Abu Saadeh3, Vivion Crowley2, Sean Daly1

1Department of Obstetrics and Gynaecology, Coombe Women and Infants University Hospital, Dublin, Irlandia

2Department of Biochemistry, Coombe Women and Infants University Hospital, Dublin, Irlandia

3Department of Gynaecology, St. James’s Hospital, Dublin, Irlandia

*Autor do korespondencji: Dr. Nedaa Obeidi
Department of Obstetrics and Gynaecology
Coombe Women and Infants University Hospital
Dublin
Ireland
Tel: 00353877407398
E-mail:

Accepted Date: March 23, 2018

Cytaty: Obeid N, O’Kelly R, Saadeh FA, et al. A comparison of spot urine protein-creatinine ratio with 24 hour urine protein excretion for prediction ofproteinuria in preeclampsia. Res Rep Gynaecol Obstet. 2018;2(1):11-15

Abstract

Objective: Zbadanie korelacji pomiędzy punktowym PCR moczu a 24-godzinnym wydalaniem białka z moczem u pacjentek ocenianych w kierunku stanu przedrzucawkowego. Populacja lub próba: 98 kobiet w ciąży z podejrzeniem stanu przedrzucawkowego i wiekiem ciążowym powyżej 20 tygodni.

Metody: Losowo wybrana próbka moczu została pobrana bezpośrednio przed lub po 24-godzinnej zbiórce moczu. Wskaźnik białkowo-kreatyninowy obliczano dzieląc stężenie białka w moczu przez stężenie kreatyniny w moczu i oceniano korelację z 24-godzinnym wydalaniem białka z moczem.

Wyniki: PCR przy wartości odcięcia 0,02 g/mmol (0,18 g/g) charakteryzował się czułością i swoistością wynoszącą odpowiednio 97,6% i 44% w przewidywaniu białkomoczu wynoszącego 300 mg/24 h. Dodatnia wartość predykcyjna wynosiła 58%, a ujemna wartość predykcyjna 96%.

Wniosek: Istnieje silna korelacja pomiędzy PCR punktowym a 24-godzinną zbiórką białka w moczu. PCR może być rozsądną alternatywą dla klinicystów w celu zmniejszenia ich zależności od 24-godzinnej zbiórki moczu.

Słowa kluczowe

Preeclampsia, Proteinurea, Protein creatinine ratio

Skróty

PCR: Protein Creatinine Ratio

Wprowadzenie

Stan przedrzucawkowy i rzucawka są trzecią główną przyczyną śmiertelności matek na świecie i wiodącą przyczyną śmiertelności i zachorowalności okołoporodowej. Światowa Organizacja Zdrowia (WHO) szacuje, że około 600,000 kobiet umiera każdego roku z powodu stanu przedrzucawkowego. Stan przedrzucawkowy jest powikłaniem 2-8% wszystkich ciąż; jest to wieloukładowa choroba śródbłonka, która prowadzi do zwiększonej przepuszczalności błony podstawnej kłębuszków nerkowych dla białek, a w konsekwencji do białkomoczu. Stan przedrzucawkowy rozpoznaje się przy podwyższonym ciśnieniu krwi (skurczowe ≥ 140 i rozkurczowe ≥ 90) i białkomoczu (>300 mg/24 godziny) po 20 tygodniu ciąży u uprzednio normotensyjnej pacjentki bez białkomoczu.

Pomiar wydalania białka z moczem w ciągu 24 godzin został uznany za złoty standard ilościowej oceny białkomoczu w ciąży. Jednak samo pobieranie moczu jest czasochłonne, co prowadzi do opóźnień w diagnozie lub nawet do jej pominięcia. Ponadto jest niewygodne dla kobiet, jak również dla personelu klinicznego, ma wpływ na koszty i podlega błędom, takim jak niekompletne pobranie próbki. Istnieje zapotrzebowanie na szybki, wiarygodny, akceptowalny i efektywny kosztowo test alternatywny.

Punktowy stosunek białka do kreatyniny (PCR) został zaproponowany jako test alternatywny w diagnostyce stanu przedrzucawkowego. Dobrą korelację pomiędzy PCR a 24-godzinnym wydalaniem białka wykazano w populacji pacjentów nieciężarnych z innymi zaburzeniami czynności nerek, takimi jak przeszczep nerki, toczeń i nefropatia cukrzycowa. Podobna pozytywna korelacja między tymi dwoma testami została wykazana u kobiet w ciąży w wielu badaniach, Międzynarodowe Towarzystwo Badań nad Nadciśnieniem w Ciąży zaakceptowało ten test do identyfikacji znacznego białkomoczu. Jednak PCR nie jest szeroko stosowany w praktyce klinicznej, ponieważ nie ma zgody co do najbardziej odpowiedniego progu, a niektóre badania przyniosły sprzeczne wyniki. PCR byłby bardzo użytecznym testem, ponieważ jest szybki, tani i wygodny dla pacjentów i personelu.

Celem naszej pracy było zbadanie korelacji pomiędzy PCR w moczu a 24-godzinnym wydalaniem białka z moczem u pacjentek ocenianych w kierunku stanu przedrzucawkowego, oraz jego wartości w przewidywaniu znaczącego białkomoczu u pacjentek w stanie przedrzucawkowym.

Metody

Prospektywnym badaniem kohortowym objęto kobiety ciężarne z podejrzeniem stanu przedrzucawkowego i wiekiem ciążowym powyżej 20 tygodni. Do badania włączono kobiety z czynnikami ryzyka wystąpienia stanu przedrzucawkowego na podstawie obserwacji klinicznych obejmujących jedno lub więcej z następujących objawów: nadciśnienie tętnicze, obrzęki i nowopowstały białkomocz w badaniu moczu. Wykluczono kobiety z rozpoznaną chorobą nerek, przewlekłym nadciśnieniem tętniczym lub zakażeniem dróg moczowych. Badanie przeprowadzono w trzeciorzędowym ośrodku położniczym z ponad 9000 porodów rocznie (Coombe Women and Infants UniversityHospital) między wrześniem 2008 a październikiem 2009 roku, a badanie zostało zatwierdzone przez komisję etyczną szpitala.

Badanie 24-godzinne przeprowadzono w warunkach szpitalnych, jeśli było to wskazane klinicznie; w przeciwnym razie przeprowadzono je w warunkach ambulatoryjnych. Przypadkowa próbka moczu była pobierana przed lub po 24-godzinnej zbiórce moczu, stężenie białka całkowitego w moczu było mierzone za pomocą Beckman Coulter urinary/CSF protein reagent(OSR 6170) fotometryczny test barwny z czerwienią pirogallolową i molibdenianem (Beckman Coulter AU640 Chemistry analyser), a poziom kreatyniny w moczu mierzono za pomocą odczynnika Beckman CoulterCreatinine (OSR 6178), kinetycznego testu barwnego (metoda Jaffe’a) z kwasem pikrynowym w środowisku alkalicznym (analizator chemiczny Beckman Coulter AU640). Stosunek ten obliczano dzieląc stężenie białka w moczu przez stężenie kreatyniny w moczu i oceniano korelację z 24-godzinnym wydalaniem białka z moczem. Stosunek wyrażono w g/mmol. Czułość, swoistość i wartości predykcyjne losowego PCR w moczu przy różnych punktach odcięcia dla przewidywania znaczącego białkomoczu zostały oszacowane przy uwzględnieniu 24-godzinnego wydalania białka z moczem jako złotego standardu.

Wykreślono krzywą charakterystyki operacyjnej odbiornika (ROC) i obliczono obszar pod krzywą, przy czym wartość zbliżona do 1 reprezentowała doskonały test. Do oceny korelacji pomiędzy randomurynem PCR a 24-godzinnym wydalaniem białka z moczem użyto testu rhotestu Spearmana, a wartość P mniejszą niż 0,05 uznano za istotną. Analizę statystyczną wykonano przy użyciu oprogramowania SPSS (statistical package for socialsciences, version 21).

Wyniki

Tabela 1. Charakterystyka demograficzna i kliniczna pacjentów w zależności od obecności lub braku istotnego białkomoczu w 24-godzinnej zbiórce moczu (n=96).

W 24-godzinnej zbiórce moczu średnia objętość moczu wynosiła 1800 ml (SD=973 ml), 44% pacjentów miało istotny białkomocz, który jest równy lub większy niż 0.3 g w 24-godzinnej zbiórce moczu, z których 33% miało białkomocz większy niż 1 g w ciągu 24 godzin.

Czułość, swoistość, dodatnie i ujemne wartości predykcyjne dla PCR zostały obliczone w zależności od zastosowanego odcięcia; wyróżniliśmy dwie klinicznie istotne wartości odcięcia. Odcięcie 0,02 g/mmol (0,18 g/g) miało czułość i swoistość odpowiednio 97,6% i 44%. Dodatnia wartość predykcyjna wynosiła 58%, a ujemna wartość predykcyjna 96%. Wartość odcięcia 0,03 g/mmol (0,27 g/g) miała czułość i swoistość odpowiednio 86% i 76%, dodatnia wartość predykcyjna wynosiła 73%, a ujemna wartość predykcyjna 87% (Tabela 2).

Tabela 2. Czułość, swoistość, ujemna i dodatnia wartość predykcyjna dla testu punktowego w stosunku do 24-godzinnej zbiórki białka moczu.

Rycina 1: Krzywe ROC (Receiver operating characteristic curves) dla stosunku białko-kreatynina w moczu. Pole powierzchni pod krzywą ROC dla stosunku mocz-białko-kreatynina wynosi 0,88 (95% CI 0,81 do 0,96). Obszary pod krzywąa różnią się istotnie (P<0,001).

Rycina 2: Korelacja pomiędzy PCR punktowym a 24 h zbiórką białka moczu (Spearman’s rho=0.7, P<0.0001).

Dyskusja

Znalezienie znaczącego białkomoczu jest istotnym elementem w diagnostyce stanu przedrzucawkowego z ryzykiem zachorowalności i śmiertelności matczynej i okołoporodowej. Wczesne rozpoznanie i leczenie stanu przedrzucawkowego jest niezbędne w zapobieganiu stanu przedrzucawkowego.Z drugiej strony dokładne rozpoznanie jest ważne, aby zapobiec niepotrzebnym interwencjom u ciężarnych z nadciśnieniem tętniczym, czy to dalszym badaniom, czy leczeniu.

Mimo, że 24-godzinna zbiórka moczu w celu oceny białka całkowitego, zarówno w warunkach ambulatoryjnych, jak i szpitalnych, jest nadal używana jako złoty standard, ma ona wiele ograniczeń: jest nieodłącznie związana z opóźnieniem czasowym i jest niewygodna zarówno dla pacjentów, jak i personelu. Dodatkowo możliwe są błędy, takie jak niekompletne pobranie materiału, co może skutkować pominięciem diagnozy. PCR może być praktycznym testem alternatywnym, który zminimalizowałby takie błędy i ułatwiłby podejmowanie decyzji klinicznych. Jest to również test, który może być szybko powtórzony w zmieniającej się sytuacji klinicznej. Wpłynęłoby to również na koszty opieki zdrowotnej, takie jak czas pracy personelu i koszty hospitalizacji, a także zmniejszyłoby niepokój pacjentów oczekujących na wyniki. Jednakże, chociaż wskaźnik PCR wykazuje obiecującą wartość diagnostyczną, wymagana jest równowaga między czułością i swoistością, która opiera się na wybranym progu, a także rola testu jako testu dodatkowego, przesiewowego lub zastępczego. Ultimately it’sabout accuracy in the diagnosis of preeclampsia and therefore we believe this is an important issue.

The use of the PCR to replace the 24 hour urinary proteinmeasurement would ideally use a cut-off level that maximisessensitivity and specificity to limit the number of false negativeresults and thus prevent undetected preeclampsia with its riskf serious morbidity and mortality for mother and baby. Pożądane jest również ograniczenie liczby wyników fałszywie dodatnich u kobiet, które byłyby wtedy poddane wzmożonemu monitorowaniu i prawdopodobnie przedwczesnemu porodowi. Jeśli PCR miałby być stosowany jako test przesiewowy, z dodatnimi wynikami wymagającymi 24-godzinnej zbiórki moczu w celu sprawdzenia znaczącego białkomoczu, wówczas należy zminimalizować liczbę wyników fałszywie ujemnych. Pozwoliłoby to na identyfikację wyników fałszywie dodatnich przez drugi test i w ten sposób czułość mogłaby być zmaksymalizowana kosztem specyficzności.

W naszym badaniu PCR 0,02 g/mmol został zidentyfikowany jako optymalny próg do wykrycia wydalania białka z moczem 300 mg/24 godziny, z czułością i specyficznością odpowiednio 97.Istnieją doniesienia o sprzecznych wynikach; zmienne metody laboratoryjne stosowane do pomiaru białka i kreatyniny, różne punkty odcięcia i różne jednostki były stosowane do PCRthereby ważne porównanie między tymi badaniami jest trudne. Young i wsp. nie znaleźli jednej wartości do odróżnienia znaczącego białkomoczu po analizie ROC, ale znaleźli wartość mniejszą niż 0,15g/g skutecznie wykluczyła nadciśnienie indukowane ciążą. Rodriguez-Thompson i Lieberman przeprowadzili analizę ROC i obszar pod krzywą wynosił (0,91), ale nie byli w stanie zidentyfikować wyraźnej wartości odcięcia dla PCR, ale wybrali użycie 0,19g/g. W badaniu przeprowadzonym przez Durnwalda i Mercera, chociaż zidentyfikowano istotny związek pomiędzy 24-godzinną zbiórką moczu a PCR (p<0,0001), współczynnik korelacji był niski (r2=0,41), przeprowadzono analizę ROC i obszar pod krzywą wyniósł 0,8. Zastosowano różne wartości odcięcia dla PCR w zakresie (0,15-0,5 g/g), podczas gdy czułość i swoistość wahały się odpowiednio w zakresie (63,1%-92,9%) i (32,7%-82,7%), ale optymalną wartością odcięcia dla maksymalizacji czułości i swoistości była wartość 0,39, która miała 72,6% czułości i 73,1% swoistości. Kayatas stwierdził, że PCR jest słabym predyktorem dla 24-godzinnego białkomoczu przy wartości odcięcia 0,28 g/g, czułość i swoistość wynosiły odpowiednio 60,4% i 77,9%. Jednakże stwierdził on, że PCR przy wartości odcięcia 0,77 g/g jest dobrym predyktorem białkomoczu większego niż 2 gm/dobę.

Badanie przeprowadzone przez Shahbazian i wsp. zidentyfikowało PCR o wartości 0,20 g/g jako najlepszy próg do wykrycia wydalania białka z moczem 300 mg/24h, z czułością i swoistością wynoszącymi odpowiednio 91,2% i 87,8%. Wheeler i współpracownicy stwierdzili silną korelację (r=0,88) pomiędzy wynikami PCR i 24-godzinnym wydalaniem białka z moczem, optymalny PCR w oparciu o analizę ROC wynosił 0,21 g/g z czułością i swoistością odpowiednio 86,8% i 87,5%. Badanie przeprowadzone przez Lamontagne’a wykazało zmienność wyników PCR w ciągu dnia, w ich badaniu PCR był mniej czuły w próbkach pobranych pierwszego dnia rano. Jednakże Verdonk porównał wyniki PCR w trzech próbkach moczu zebranych o 8 rano, 12 rano i 5 po południu i nie znalazł żadnej różnicy pomiędzy tymi trzema czasami pomiaru w odniesieniu do czułości i swoistości.

Głównym problemem w praktyce klinicznej dla tego testu są wyniki fałszywie ujemne. W naszym badaniu zmaksymalizowaliśmy czułość kosztem swoistości, aby zmniejszyć możliwość pominięcia rozpoznania preeklapsji, ponieważ fałszywie dodatni wynik PCR nie musi prowadzić do interwencji w przypadku braku innych wyników.

Wnioski

Większość badań wykazała silną korelację pomiędzy punktowym testem PCR a 24-godzinną zbiórką białka w moczu; jednakże nie uzyskano konsensusu co do wartości odcięcia dla specyficznego testu PCR. Uważamy, że test ten może być rozsądną alternatywą dla klinicystów w celu zmniejszenia ich zależności od 24-godzinnej zbiórki moczu i sugerujemy wartość odcięcia 0,02 g/mmol w interesie bezpieczeństwa pacjentów. Zaletą PCR jest nie tylko to, że jest to test szybszy i bardziej wygodny; Jest to fakt, że wszystkie ciężarne z nadciśnieniem tętniczym mogą być łatwo poddane badaniom przesiewowym przez cały okres ciąży i aż do czasu porodu.

Przyszłe badania muszą być skoncentrowane na ocenie wyników klinicznych i efektywności kosztowej stosowania randomizowanej metody PCR do przewidywania znacznego białkomoczu.

Referencje

1. Światowa Organizacja Zdrowia. WHO recommendations for prevention and treatment of pre-eclampsia and eclampsia: implications and actions. Genewa: WHO. 2014.
2. Duley L, Meher S, Abalos E. Management of pre-eclampsia. BMJ. 2006;332(7539):463-8.
3. Cote AM, Firoz T, Mattman A, et al. The 24-hour urine collection: gold standard or historical practice? Am J Obstet Gynecol. 2008;199(6):625e1-6.
4. Al RA, Baykal C, Karacay O, et al. Random urine protein-creatinine ratio to predict proteinuria in new-onset mild hypertension in late pregnancy. Obstet Gynecol. 2004;104(2):367-71.
5. Cote AM, Brown MA, Lam E, et al. Diagnostic accuracy of urinary spot protein:creatinine ratio for proteinuria in hypertensive pregnant women: systematic review. BMJ. 2008 3;336(7651):1003-6.
6. Christopher-Stine L, Petri M, Astor BC, et al. Urine protein-to-creatinine ratio is a reliable measure of proteinuria in lupus nephritis. J Rheumatol. 2004;31(8):1557-9.
7. Chitalia VC, Kothari J, Wells EJ, et al. Cost-benefit analysis and prediction of 24-hour proteinuria from the spot urine protein-creatinine ratio. Clin Nephrol. 2001;55(6):436-47.
8. Xin G, Wang M, Jiao LL, et al. Protein-to-creatinine ratio in spot urine samples as a predictor of quantitation of proteinuria. Clinica Chimica Acta. 2004;350:35-9.
9. Torng S, Rigatto C, Rush DN, et al. The urine protein to creatinine ratio (P/C) as a predictor of 24-hour urine protein excretion in renal transplant patients. Transplantation. 2001;72(8):1453-6.
10. Brown MA, Lindheimer MD, de Swiet M, et al. The classification and diagnosis of the hypertensive disorders of pregnancy: statement from the International Society for the Study of Hypertension in Pregnancy (ISSHP). Hypertens Pregnancy. 2001;20(1):9-14.
11. Morris RK, Riley RD, Doug M, et al. Diagnostic accuracy of spot urinary protein and albumin to creatinine ratios for detection of significant proteinuria or adverse pregnancy outcome in patients with suspected pre-eclampsia: Systematic review and meta-analysis. BMJ. 2012;345:e4342.
12. Haas DM, Sabi F, McNamara M, et al. Comparing ambulatory spot urine protein/creatinine ratios and 24-h urine protein measurements in normal pregnancies. J Matern Fetal Neonatal Med. 2003;14(4):233-6.
13. Durnwald C, Mercer B. A prospective comparison of total protein/creatinine ratio versus 24-hour urine protein in women with suspected preeclampsia. Am J Obstet Gynecol. 2003;189(3):848-52.
14. Lindheimer MD, Kanter D. Interpreting abnormal proteinuria in pregnancy: the need for a more pathophysiological approach. Obstet Gynecol. 2010;115(2):365-75.
15. Boulware LE, Jaar BG, Tarver-Carr ME, et al. Screening for proteinuria in US adults: a cost-effectiveness analysis. JAMA. 2003;290(23):3101-14.
16. Yamasmit W, Chaithongwongwatthana S, Charoenvidhya D, et al. Random urinary protein-to-creatinine ratio for prediction of significant proteinuria in women with preeclampsia. J Matern Fetal Neonatal Med. 2004;16(5):275-9.
17. Zadehmodarres S, Razzaghi MR, Habibi G, et al. Random urine protein to creatinine ratio as a diagnostic method of significant proteinuria in pre-eclampsia. Aust N Z J Obstet Gynaecol. 2006;46(6):501-4.
18. Wheeler TL, Blackhurst DW, Dellinger EH, et al. Usage of spot urine protein to creatinine ratios in the evaluation of preeclampsia. Am J Obstet Gynecol. 2007;196(5):465 e1-4.
19. Young RA, Buchanan RJ, Kinch RA. Use of the protein/creatinine ratio of a single voided urine specimen in the evaluation of suspected pregnancy-induced hypertension. J Fam Pract. 1996;42(4):385-9.
20. Rodriguez-Thompson D, Lieberman ES. Use of a random urinary protein-to-creatinine ratio for the diagnosis of significant proteinuria during pregnancy. Am J Obstet Gynecol. 2001;185(4):808-11.
21. Kayatas S, Erdogdu E, Cakar E, et al. Comparison of 24-hour urinary protein and protein-to-creatinine ratio in women with preeclampsia. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2013;170(2):368-71.
22. Shahbazian N, Hosseini-Asl F. A comparison of spot urine protein-creatinine ratio with 24-hour urine protein excretion in women with preeclampsia. Iran J Kidney Dis. 2008;2(3):127-31.
23. Lamontagne A, Cote AM, Rey E. The urinary protein-to-creatinine ratio in Canadian women at risk of preeclampsia: does the time of day of testing matter? J Obstet Gynaecol Can. 2014;36(4):303-8.
24. Verdonk K, Niemeijer I, Hop W, et al. Variation of urinary protein to creatinine ratio during the day in women with suspected preeclampsia. BJOG. 2014;25.