Nasze ciała i ciała wszystkich organizmów żywych działają jak baterie: pobieramy energię z pożywienia, światła lub innych źródeł i magazynujemy ją. W razie potrzeby przekształcamy energię w cząsteczki adenozynotrójfosforanu (ATP), głównego nośnika energii, które są następnie przetwarzane około 500 razy dziennie, podobnie jak baterie wielokrotnego ładowania. Odkrycie to zawdzięczamy brytyjskiemu naukowcowi, późniejszemu laureatowi Nagrody Nobla, Peterowi Mitchellowi, który na początku lat 60. sformułował teorię chemiosmotyczną. W tamtym czasie wielu naukowców odrzucało teorię Mitchella. Dziś jednak powszechnie przyjmuje się, że cząsteczki ATP przenoszą energię biologiczną do mitochondriów – „elektrowni” komórek. Te małe cytoplazmatyczne organelle przeprowadzają procesy metaboliczne, które utrzymują zdrowie komórek i tkanek. Od czasu odkrycia Mitchella wielu naukowców badało procesy, które podtrzymują życie. Pozostało jednak wiele pytań. Na przykład, jaką dokładnie rolę odgrywają mitochondria w metabolizmie tkanki tłuszczowej i czy komórki tłuszczowe przyczyniają się do rozwoju chorób metabolicznych, takich jak tłuszczaki i cukrzyca?

Tkanka tłuszczowa: organ wielozadaniowy

Działanie jako bank energii, przechowywanie i uwalnianie energii to tylko jedna z ról wysoce dynamicznej tkanki tłuszczowej. Adipocyty, dojrzałe komórki tłuszczowe, również produkują i wydzielają hormony, które wpływają na pobór energii. Co więcej, niektóre adipocyty mogą przekształcać energię chemiczną w ciepło. Adipocyty nie są jedynymi składnikami tkanki tłuszczowej, która zbudowana jest również z tkanki łącznej i innych komórek, takich jak preadipocyty, makrofagi, fibroblasty, komórki śródbłonka i komórki macierzyste. Komórki te współpracują w celu utrzymania integralności adipocytów i równowagi hormonalnej.

Różne rodzaje tkanki tłuszczowej pełnią różne funkcje. U ludzi istnieją trzy rodzaje magazynów tłuszczowych, występujących głównie pod skórą i wewnątrz jamy brzusznej: biała, brązowa i beżowa lub brunatna tkanka tłuszczowa. Białe adipocyty to dość duże kuliste komórki z niewielką ilością mitochondriów i pojedynczą kropelką lipidową. Magazynują one nadmiar kalorii w postaci trójglicerydów, które mogą być wykorzystane w przypadku niedoboru energii. Biała tkanka adipocytowa pełni również funkcje endokrynne i uwalnia hormony, takie jak leptyna, adiponektyna, kwasy tłuszczowe i TNF-α, które regulują homeostazę składników odżywczych, przyjmowanie pokarmu, stan zapalny, aktywność układu krążenia i regenerację tkanek (Medina-Gómez, 2016). Główną rolą brązowych adipocytów jest budowanie naturalnej obrony przed hipotermią poprzez spalanie kwasów tłuszczowych w celu utrzymania temperatury ciała. Do ostatniej dekady naukowcy uważali, że brązowa tkanka tłuszczowa jest aktywna tylko u niemowląt i małych dzieci, i że później przekształca się w białą tkankę adipocytową wraz ze starzeniem się. Jednak skany PET zidentyfikowały biologicznie aktywne brązowe adipocyty w różnych miejscach pod skórą w okolicy nadobojczykowej oraz wokół naczyń krwionośnych i narządów stałych u dorosłych (Sacks i Symonds, 2013). Brązowe adipocyty są mniejsze niż białe, zawierają wiele mitochondriów i kilka małych kropelek lipidowych. Naukowcy badają, jak rozwijają się beżowe/brązowe adipocyty i jak współdziałają z innymi komórkami tłuszczowymi. W fazie spoczynku przypominają one białe adipocyty, ale po stymulacji zimnem nabywają fenotyp podobny do brązowych adipocytów wraz ze zdolnościami termogenicznymi takich komórek (Sidossis i Kajimura, 2015).

Nawet jeśli mają specyficzne cechy, różne rodzaje tkanki tłuszczowej uzupełniają się w swoich funkcjach. Pracują razem w precyzyjnie dostrojonej współpracy, aby utrzymać równowagę metaboliczną. Ale co się dzieje, gdy ta równowaga staje się niestabilna? Ostatnie badania wykazały, że gdy funkcja ochronna brązowej tkanki tłuszczowej przed chorobami metabolicznymi jest zaburzona, mogą wystąpić takie choroby jak cukrzyca typu 2 i adipositas. Również nadmiar białej tkanki tłuszczowej zwiększa czynnik ryzyka chorób serca i niewydolności serca.

Próba identyfikacji związku między adipositas a insulinoopornością

„Tkanka tłuszczowa zawiera wiele cząsteczek, które biorą udział w procesach niezbędnych do utrzymania równowagi metabolicznej. Dlatego też odgrywa ona kluczową rolę w powstawaniu chorób metabolicznych” – wyjaśnia Melissa Olekson, specjalista ds. wsparcia naukowego w PromoCell. Obecnie otyłość stanowi globalną epidemię zdrowotną. Jest ona związana z chorobami o wysokiej śmiertelności, takimi jak cukrzyca typu 2 i choroby układu sercowo-naczyniowego. Każdego roku otyłość staje się coraz bardziej powszechna. Ostatnie badania sugerują, że do 2025 roku 18% mężczyzn i 21% kobiet na całym świecie zostanie sklasyfikowanych jako osoby otyłe, a ponad 300 milionów ludzi będzie cierpiało na związaną z otyłością cukrzycę typu 2 (Noncommunicable Disease Risk Factor Collaboration, 2016). W oparciu o te alarmujące prognozy naukowcy dążą do lepszego scharakteryzowania mechanizmów molekularnych, które łączą tkankę tłuszczową z zaburzeniami metabolicznymi. Otyłość powstaje, gdy spożycie energii przewyższa wydatek energetyczny, a także zależy od interakcji wielu czynników, w tym genetyki, epigenetyki, środowiska i stylu życia (Schwartz et al., 2017). To wyjaśnia, dlaczego, w przeciwieństwie do większości chorób endokrynologicznych, naukowcy wciąż zmagają się ze zrozumieniem mechanizmów leżących u podstaw choroby. Pomimo dziesięcioleci badań i znacznych inwestycji, wciąż brakuje skutecznych terapii.

W przypadku „zdrowego” przyrostu masy ciała, biała tkanka tłuszczowa rozrasta się poprzez zmianę wielkości dojrzałych adipocytów oraz poprzez rekrutację i różnicowanie pluripotencjalnych mezenchymalnych komórek macierzystych. W „niezdrowej” otyłości biała tkanka tłuszczowa jest dysfunkcyjna i nie może się prawidłowo rozrastać, aby magazynować nadmiar energii. Tłuszcz odkłada się wtedy w tkankach wątroby, mięśni, serca i innych narządów trzewnych, co prowadzi do miejscowego stanu zapalnego. Ta tak zwana „lipotoksyczność” może następnie indukować insulinooporność i zwiększać ryzyko cukrzycy typu 2 oraz chorób sercowo-naczyniowych (Longo i in., 2019).

Gdy tkanka tłuszczowa gwałtownie się rozrasta, może powodować śmierć komórek, niedotlenienie i stres mechaniczny. Sygnały te promują infiltrację makrofagów, które prowadzą do odpowiedzi zapalnej. W rzeczywistości, podczas analizy tkanki tłuszczowej u otyłych pacjentów, badacze odkryli, że do 40% komórek to makrofagi (Weisberg i in., 2003). Przewlekły stan zapalny o niskim stopniu nasilenia upośledza funkcje tkanki tłuszczowej, hamując adipogenezę i zmniejszając wrażliwość na insulinę. Aktywacja układu immunologicznego w narządach zaangażowanych w homeostazę energetyczną tworzy związek między otyłością a insulinoopornością.

Coraz więcej dowodów sugeruje, że mitochondria wpływają na powstawanie i progresję otyłości i związanych z nią patologii. Uszkodzenia mitochondrialnego łańcucha oddechowego upośledzają różnicowanie adipocytów (Cedikova i in., 2016). W oparciu o tę wiedzę naukowcy kontynuują poszukiwania głębszego zrozumienia mechanizmów molekularnych odpowiedzialnych za dysfunkcję tkanki tłuszczowej. Umożliwi im to opracowanie ukierunkowanych metod leczenia, dzięki którym pacjenci nie będą już dłużej cierpieć z powodu negatywnych konsekwencji metabolicznych otyłości.

Brązowe i beżowe adipocyty: potencjalne cele terapii

Wraz z interwencjami ukierunkowanymi na poprawę zdrowia tkanki tłuszczowej, brązowa tkanka tłuszczowa i beżowe adipocyty wykazują obietnicę jako cele terapeutyczne dla adipozytów. W rzeczywistości, brązowa tkanka tłuszczowa jest centralny do homeostazy energii i homeostazy glukozy. Beżowe adipocyty rezydują wśród białych adipocytów i mogą być aktywowane w odpowiedzi na bodźce zewnętrzne, takie jak niskie temperatury, ćwiczenia i odżywianie. Podczas tego procesu „brązowienia”, beżowe adipocyty nabierają cech brązowej tkanki tłuszczowej, zużywając energię poprzez produkcję ciepła. Alternatywnie, bodźce te mogą również indukować transdyferencjację białych adipocytów w dojrzałe, brązowe adipocyty. Hormony takie jak prostaglandyny, peptyd natriuretyczny, BMP czy VEGF regulują pracę adipocytów brązowych i beżowych. Czynniki te mogą zwiększać wydatek energetyczny oraz poprawiać homeostazę glukozy i wrażliwość na insulinę. Pojawiające się dane przemawiają za stworzeniem „metabolicznego pochłaniacza” glukozy i trójglicerydów, który mógłby leczyć otyłość poprzez promowanie rozwoju beżowych adipocytów (Sidossis i Kajimura, 2015). Alternatywne podejście terapeutyczne mogłoby opierać się na blokowaniu regulatorów takich jak TGF-β, które utrudniają funkcjonowanie brązowych i beżowych adipocytów u otyłych pacjentów. W niektórych badaniach przeciwciała neutralizujące TGF-β chronią zwierzęta przed otyłością i insulinoopornością (Yadav i wsp., 2011).

Preadipocyty: zaglądanie w rozwój chorób metabolicznych

Aby scharakteryzować szlaki molekularne chorób metabolicznych i zidentyfikować nowe sposoby leczenia, potrzebne są odpowiednie modele in vitro. „Preadipocyty oferują bardzo użyteczny model komórkowy. Nie tylko zapewniają wgląd w kluczowe dla człowieka szlaki sygnałowe, ale także stanowią platformę do testowania możliwych metod leczenia in vitro” – wyjaśnia Olekson. Naukowcy mogą wykorzystać preadipocyty do badania fizjologicznych i patologicznych mechanizmów kontrolujących funkcję i różnicowanie tkanki tłuszczowej. „Techniki stosowane w tych badaniach obejmują modyfikację ekspresji genów i analizę markerów komórkowych” – mówi Olekson. „Preadipocyty mogą być również wykorzystywane jako model komórkowy do badań nad cukrzycą lub do obserwacji adipogennego różnicowania mezenchymalnych komórek macierzystych”. Na przykład, badacze mogą porównać preadipocyty od pacjentów z cukrzycą z preadipocytami od zdrowych dawców, aby wykryć różnice w procesach wewnątrzkomórkowych, ekspresji genów i uwalnianiu cytokin.

Badając interakcje pomiędzy zdrowymi i immunologicznymi komórkami, naukowcy uzyskują wgląd w przewlekłe procesy zapalne leżące u podstaw cukrzycy typu 2 związanej z adipozycją. W ostatnim badaniu, Kongsuphol i współpracownicy współkulturowali tkankę tłuszczową z komórkami układu odpornościowego w modelu in vitro opartym na mikroprzepływach. Ponieważ pozwala to na pomiar cytokin i dostarcza danych na temat reakcji zapalnych i wrażliwości na insulinę, model ten mógłby zostać wykorzystany do badań przesiewowych leków przeciwcukrzycowych.

Podobnie jak ci badacze, naukowcy na całym świecie starają się zrozumieć złożoność naszych „baterii wielokrotnego ładowania”. W poszukiwaniu nowych metod walki z otyłością szukają wglądu w ekstremalną plastyczność tkanki tłuszczowej.

.