Wielokrotna regresja liniowa została wykorzystana do określenia czynników wpływających na AH SDS i całkowity przyrost wysokości. Do modelu włączono następujące zmienne: długość i masę urodzeniową SDS, płeć, docelową wysokość SDS, wysokość i masę SDS na starcie, średnią dawkę całkowitą (μg/kg/dobę), całkowity czas trwania terapii GH, przyrost wysokości SDS w pierwszym roku terapii GH oraz czynnik grupowy PrePUB lub PUB. Znamiennie mniejszą odpowiedź wzrostową i wynik wysokości ciała w wieku dorosłym obserwowano u kobiet w porównaniu z mężczyznami, u pacjentów lżejszych w momencie rozpoczęcia leczenia GH oraz u pacjentów w okresie pokwitania. AH SDS był dodatnio skorelowany z SDS wysokości na początku GH.

4. Dyskusja

Nasze retrospektywne badanie wykazało, że krótkie SGA nastolatków rozpoczynających leczenie GH tuż przed (mniej niż jeden rok) początek pokwitania lub na wczesnym etapie pokwitania (około średniego wieku 12,3 lat) mają skromne i zmienne przyrost wysokości (0,8 ± 0,7 SDS), gdy traktowane przez 4 lata w średniej dawce 42 μg/kg/dzień. Tylko jedna trzecia z nich uzyskała prawidłową AH, która była pozytywnie związana z wysokością na starcie. Z drugiej strony, młodzież SGA leczona GH osiągnęła AH mieszczącą się w docelowym zakresie wzrostu rodziców w podobnym odsetku jak dzieci SGA, które były leczone co najmniej 1 rok przed rozpoczęciem dojrzewania podobną dawką, ale dłużej (1,7 roku dłużej). Ponadto ich przyrost wysokości ciała w okresie pokwitania był większy niż u dzieci przedpokwitaniowych rozpoczynających leczenie GH 2,3 roku wcześniej. Nasze dane sugerują, że gdy krótka młodzież SGA prosi o terapię GH i odpowiada na kryteria refundacji, nie powinna być wykluczona z leczenia GH ze względu na starszy wiek i zbliżający się rozwój pokwitania, ale zawsze powinna być podana realistyczna prognoza wzrostu.

Obserwowany pubertalny przyrost wysokości ciała u osób SGA rozpoczynających leczenie GH w okresie pokwitania w naszym badaniu był porównywalny z tym obserwowanym u zdrowych dzieci brytyjskich, który wynosi 29,5 cm u chłopców (objętość jąder > 3 ml) i 19,2 cm u dziewcząt (stadium Tannera B2) . W badaniu hiszpańskim 31 nieleczonych dzieci z krótką SGA miało mniejszy przyrost wysokości ciała w okresie pokwitania niż odnotowano w krajowej populacji referencyjnej. W badaniu izraelskim zaobserwowano podobny całkowity wzrost pokwitaniowy i szczytową prędkość wzrostu u krótkich dzieci SGA () w porównaniu z krótkimi dziećmi urodzonymi w odpowiednim wieku ciążowym (). Jednak wcześniejsze rozpoczęcie dojrzewania płciowego u dzieci SGA nie zostało uwzględnione w tym badaniu.

W naszym badaniu wiek rozpoczęcia dojrzewania płciowego był stosunkowo późny, zarówno u chłopców, jak i u dziewcząt. Podejrzewamy, że oprócz wykluczenia pacjentów z dodatkowym leczeniem GnRH, stronniczość rekrutacji może być zaangażowana, ponieważ głównie krótkie nastolatki z późniejszym początkiem dojrzewania, doświadczające wyraźniejszego przedpokwitaniowego spowolnienia wzrostu, mogły zażądać leczenia GH. Bez leczenia GH należało się spodziewać raczej niskiego przyrostu pokwitaniowego. Leczenie GH pozwoliło krótkim pacjentom SGA prezentować się z normalnym wzrostem pokwitaniowym, jak u normalnie rosnących nastolatków nie-SGA. W grupie przedpokwitaniowej obserwowany przyrost wysokości pokwitaniowej był porównywalny z przyrostami odnotowanymi przez Ranke i Lindberga w grupie 59 (24 kobiety) dzieci z krótką SGA leczonych co najmniej dwa lata przed rozpoczęciem pokwitania

Badania oceniające wysokość dorosłego wzrostu dzieci z krótką SGA, u których rozpoczęto podawanie GH w okresie pokwitania, są nieliczne. Carel i wsp. leczyli GH kohortę 91 wczesnych dzieci SGA w średnim wieku 12,6 lat przez stosunkowo krótki czas trwania 2,7 ± 0,6 roku, przy stosunkowo wysokiej dawce 67 μg/kg/dobę. Wielu uczestników przerwało leczenie przedwcześnie, zanim ich prędkość wzrostu wyniosła <2 cm/rok. Całkowity przyrost wzrostu wyniósł 1,1 ± 0,9 SDS, co umożliwiło 47% leczonych nastolatków z SGA osiągnięcie dorosłego wzrostu w zakresie normy dla populacji ogólnej (>-2 SDS). Lem i wsp. potwierdzili, że u pacjentów z SGA rozpoczynających leczenie GH w okresie dojrzewania w medianie wieku 11,2 lat (kiedy 46% było już w okresie pokwitania) w dawce 33 lub 66 μg/kg/dobę nadal możliwe jest uzyskanie znacznego wzrostu nadrabiającego zaległości. U 84 pacjentów, którzy osiągnęli AH, wysokość poprawiła się z -2,9 SDS na początku leczenia do -1,7 SDS w AH (przyrost wysokości około 1,2 SDS), co pozwoliło 62% nastolatków na osiągnięcie dorosłej wysokości powyżej -2 SDS.

W naszym badaniu prawie podobny wynik wzrostu dzieci SGA leczonych około pokwitania z tymi, które rozpoczęły leczenie kilka lat przed pokwitaniem może być częściowo wyjaśniony przez stosunkowo krótki czas trwania leczenia GH w grupie prepubertalnej, która rozpoczęła terapię GH w stosunkowo zaawansowanym wieku 10,0 lat. W badaniach dotyczących przyrostu wysokości ciała i wzrostu całkowitego u dzieci z krótką SGA w okresie prepubertalnym po ciągłej terapii GH, ale rozpoczynających leczenie GH w znacznie młodszym średnim wieku niż nasza kohorta, stwierdzono lepsze wyniki wzrostu. Średni przyrost wzrostu wynosił 1.4 SDS (; GH start około 7.8 yr) w badaniu Ranke i Lindberg i 1.7 SDS (; GH start at 7.7 yr) w badaniu Bannink et al. Spodziewamy się, że w ciągu następnych 5 lat więcej pacjentów SGA, którzy rozpoczęli GH w młodszym wieku, osiągnie dorosły wzrost i będzie dostępnych w naszym rejestrze do analizy porównawczej dorosłego wzrostu. Dodatkowo, badanie jakości życia i statusu zatrudnienia w odniesieniu do wieku przy rozpoczęciu leczenia może być interesujące w tej kohorcie pacjentów SGA.

Given the wide variation in GH-induced growth response in both prepubertal and pubertal subjects, predictors of the growth response and AH were evaluated. Like in other studies , AH was found to be positively related to the height SDS at start. Zgodnie z wynikami Dahlgren i Wikland obejmującymi przedpokwitaniowe krótkie dzieci SGA, lżejsze nastolatki SGA doświadczały lepszego przyrostu wysokości w naszym badaniu. Postawiliśmy hipotezę, że mniejsza otyłość na początku terapii GH u dzieci SGA, a zwłaszcza u nastolatków, może wywołać mniejszy stopień hiperandrogenizmu nadnerczy i/lub kompensacyjną hiperinsulinemię powodującą mniejsze przyspieszenie wieku kostnego. Ponadto, odpowiedź wzrostu i ostateczny wynik wysokości do GH w naszym badaniu stwierdzono, że jest zależna od płci. Niższa odpowiedź wzrostowa u dziewcząt w porównaniu do chłopców w grupie PUB nie została wyjaśniona różnicą w czasie trwania leczenia, ale może być związana z silniejszym wpływem estrogenów niż androgenów na dojrzewanie kości. Zarówno obniżone, jak i podwyższone stężenie estradiolu w surowicy stwierdzono u dzieci SGA po zakończeniu okresu dojrzewania. Ponadto, kobiety SGA, w porównaniu z mężczyznami, mogą być narażone na bardziej wyraźną adrenarche i/lub insulinooporność, które są związane z szybszym dojrzewaniem kości. W naszym badaniu nie stwierdzono wpływu dawki GH na wynik AH, ale podawana dawka wahała się tylko między 32 a 53 μg/kg/dzień dla 90% populacji. Podczas gdy w latach prepubertal wzrost zależny od dawki został znaleziony w większości badań, może to mieć mniejsze znaczenie na dłuższą metę i w pubertal SGA dzieci .

Nasze badanie ma kilka ograniczeń. Było to badanie retrospektywne, bez grupy kontrolnej, na stosunkowo małej liczbie pacjentów. W badaniach retrospektywnych i badaniach, w których duża część została utracona w obserwacji (dla jednej czwartej pacjentów nie zgłoszono wzrostu dorosłych w naszym rejestrze), może wystąpić pewne przeszacowanie efektu. Jednak w badaniach spoza rejestru odnotowano podobne lub nawet lepsze efekty wzrostu u nastolatków SGA . Z drugiej strony, nasze podejście polegające na obliczaniu AH SDS przy użyciu referencji dla dorosłych (SDS dla wieku 21 lat) może niedoszacować AH SDS, ponieważ niektórzy pacjenci mogli urosnąć o kilka centymetrów po ostatniej wizycie dostępnej w rejestrze. Rejestr nie obejmuje nieleczonych dzieci z SGA, co uniemożliwia bezpośrednie porównanie z pacjentami nieleczonymi. U nieleczonych, krótkich nastolatków SGA, wzrost o 0,5 SDS od początku okresu dojrzewania został już wcześniej opisany przez Carela i wsp. i powinien być brany pod uwagę. Retrieval of historical controls for comparison was judged difficult from the participating centres, since longitudinal data up to adult height are needed and the secular trend might favour a higher AH in the current GH-treated group.

To increase the efficacy of GH treatment in short SGA adolescents, several options have been tried or are still under investigation. Wyższe dawki GH były badane w ostatnim badaniu przeprowadzonym przez Lema i wsp. Autorzy ci wykazali, że pacjenci SGA rozpoczynający leczenie około okresu dojrzewania i leczeni dawką GH wynoszącą 66 μg/kg/dobę uzyskali o 0,5-0,6 SDS wyższą AH w porównaniu z leczonymi dawką 33 μg/kg/dobę, po skorygowaniu zmiennych wpływających (płeć, wiek w momencie rozpoczęcia leczenia, SDS wzrostu w momencie rozpoczęcia leczenia, lata leczenia przed okresem dojrzewania i SDS wzrostu docelowego). Jednakże decyzja o leczeniu pacjentów SGA wyższymi dawkami GH musi być rozważona w odniesieniu do potencjalnych długoterminowych kwestii bezpieczeństwa, biorąc pod uwagę ryzyko podwyższonego poziomu IGF-1 w surowicy nawet u jednej trzeciej pacjentów, gdy dawki GH wynoszą 66 μg/kg/dobę. Ponadto, zwiększenie dawki GH jest ograniczone przez etykietę leku dla SGA.

Dodanie agonistów GnRH zostało przetestowane w krótkich SGA młodzieży w celu przedłużenia czasu trwania leczenia GH i poprawy wyników wzrostu dorosłych . Nie ma jednak przekonujących dowodów na to, że AH u krótkich dzieci SGA leczonych GH może być poprawiona przez opóźnienie początku pokwitania za pomocą agonisty GnRH. W randomizowanym badaniu krótkich nastolatków (stadium Tannera 2 i 3), urodzonych z odpowiednią masą urodzeniową () lub SGA () z przewidywanym wzrostem poniżej -2 SDS i otrzymujących GH w połączeniu z agonistą GnRH przez 3 lata, nie zaobserwowano różnicy w wysokości ciała w porównaniu z dopasowaną wiekowo i wzrostowo nieleczoną grupą kontrolną () . Lem i wsp. wykazali, że dodanie agonisty GnRH przez 2 lata u dzieci z krótką SGA leczonych GH, o wzroście na początku okresu dojrzewania <140 cm (uważanych za mające złe rokowania co do AH), spowodowało podobne AH jak u pacjentów otrzymujących tylko GH. Przedłużenie fazy wzrostu pokwitaniowego na znacznie dłuższy okres za pomocą agonisty GnRH i/lub dodanie środków blokujących estrogeny powinno być przedmiotem dalszych badań, ponieważ stwierdzono, że podawanie agonisty GnRH przez 3,5 roku zwiększyło wysokość dorosłego człowieka o 0,6 SDS w grupie 26 nastolatków z bardzo niską posturą różnego pochodzenia. Psychospołeczne skutki takiego leczenia skojarzonego (wyniki w szkole, akceptacja społeczna i ogólna samoocena) powinny być również dokładniej zbadane.

W podsumowaniu, nasze badanie pokazuje, że krótkie nastolatki SGA rozpoczynające terapię GH na wczesnym etapie dojrzewania mają skromny i zmienny przyrost wysokości. Najlepszego wyniku wzrostu u dorosłych można się spodziewać u osób z najmniejszym niedoborem wzrostu na początku leczenia GH. Stwierdzenie, że kobiety i osoby z większą masą ciała są bardziej narażone na gorsze wyniki wzrostu u dorosłych wymaga potwierdzenia w większych badaniach.

Konflikt interesów

Autorzy deklarują brak konfliktu interesów w związku z publikacją niniejszej pracy.

Podziękowania

Autorzy dziękują C. Derycke i F. Verlinde za pomoc w zbieraniu danych. Autorzy chcieliby również podziękować innym członkom BESPEED, którzy przyczynili się do powstania rejestru BELGROW (belgijski rejestr pacjentów leczonych hormonem wzrostu): V. Beauloye, C. Brunelle, K. Casteels, M. Cools, M. Craen, K. De Waele, F. de Zegher, M. Den Brinker, A. France, I. Francois, I. Gies, J. Harvengt, C. Heinrichs, K. Logghe, M. Maes, T. Mouraux, A-S. Parent, S. Tenoutasse, S. Van Aken, J. Vanbesien, and R. Zeevaert.