13.25.1 Wprowadzenie

Aldehydy są związkami z końcową cząsteczką karbonylową (HC¼O) i są albo nienasycone, to znaczy zawierające jedno lub więcej podwójnych wiązań węgiel-węgiel, albo nasycone. Ta różnica strukturalna ma ogromne znaczenie dla reaktywności chemicznej, ponieważ nienasycone aldehydy są dwa do trzech rzędów wielkości bardziej reaktywne niż nasycone aldehydy o podobnej długości węgla. Niemniej jednak, aldehydy, ogólnie rzecz biorąc, są wszechobecnymi składnikami środowiska, a ich zwiększona obfitość jest związana ze zwiększonym ryzykiem chorób układu krążenia u ludzi. Jednak obfitość aldehydów w środowisku nie zawsze oznacza nieszczęście, ponieważ wiele znanych produktów spożywczych zawiera różne nietoksyczne aldehydy, które oprócz nadawania smaku żywności (np. aldehyd anyżowy, benzaldehyd, aldehyd cynamonowy, aldehyd cytralny) i napojów (np. aldehyd anyżowy) są prawie pewne, że stymulują korzystne działania systemowe u ludzi, takie jak działanie przeciwzapalne aldehydu cynamonowego. Jednak te naturalnie pozyskiwane aldehydy są w pewnym stopniu „konkurencją” dla aldehydów generowanych w żywności podczas procesu gotowania/ogrzewania, a niektóre z nich, oprócz ich właściwości wzmacniających zapach/aromat (np. akroleina, formaldehyd), mogą być szkodliwe dla zdrowia konsumenta. Podobnie, powietrze jest pełne aldehydów powstających podczas spalania substancji organicznych – na przykład spalin samolotowych, samochodowych, dymu papierosowego, dymu z pożarów lasów, emisji z elektrowni i tak dalej – co powoduje ilościowe zwiększenie poziomu nasyconych i nienasyconych aldehydów w powietrzu, w tym akroleiny, a-etyloakroleiny, formaldehydu, krotondehydu i wielu innych. Niektóre z tych aldehydów są trudne do dokładnego zmierzenia i mogą zmieniać swoją strukturę chemiczną w czasie ze względu na interakcje chemiczne w powietrzu (np, ozon) oraz w wyniku złożonych procesów fotozależnych, a tym samym prowadzić do powstawania nowych potencjalnie niebezpiecznych związków.

Ale aldehydy środowiskowe są wdychane przez wszystkich członków populacji, krótsza lista aldehydów poprzez ich bezpośrednie wykorzystanie w procesach przemysłowych może prowadzić do potencjalnie niebezpiecznego narażenia zawodowego związanego z wytwarzaniem/wykorzystywaniem tych aldehydów w tych gałęziach przemysłu, np. w praktykach balsamowania i perfumiarstwa (np. formaldehyd). Aby zaostrzyć ten wszechobecny „ładunek aldehydów środowiskowych”, przemysłowe narażenia zawodowe występują w przypadku związków, które są następnie metabolizowane w organizmie do reaktywnych aldehydów, które są powiązane z toksycznością organów niższego rzędu związku macierzystego. Scenariusz ten doprowadził do powstania wielu ilustrujących przykładów potencjalnie szkodliwych skutków narażenia na aldehydy. Na przykład u pracowników fabryki tworzyw sztucznych narażonych na działanie chlorku winylu przez kilkadziesiąt lat rozwija się hemangiosarcoma wątroby, rzadki nowotwór komórek śródbłonka, z częstością znacznie wyższą niż u pracowników nienarażonych. Mimo, że dokładny mechanizm nie jest znany, wskazuje się na metabolit 2-chloroacetaldehyd. Podobnie, szkodliwe skutki narażenia na 1,3-butadien u ludzi (i w modelach eksperymentalnych) przypisuje się jego konwersji do krotondehydu, czterowęglowego nienasyconego aldehydu. Jeszcze lepiej udokumentowane są toksyczne skutki uboczne (np. kardiotoksyczność, toksyczne działanie na pęcherz moczowy) leku przeciwnowotworowego, cyklofosfamidu, które w dużej mierze przypisuje się wytwarzaniu trójwęglowego nienasyconego aldehydu, akroleiny, a skutki te są odtwarzane w warunkach doświadczalnych przy użyciu samej akroleiny lub prekursora akroleiny, allilaminy. Aby skomplikować sytuację, wiele aldehydów obecnych w środowisku lub wytwarzanych w wyniku narażenia środowiskowego jest również wytwarzanych jako produkty uboczne normalnego metabolizmu w organizmie człowieka. Na przykład, produkcja akroleiny jest zwiększona w warunkach stresu oksydacyjnego, cukrzycy i zapalenia, a zatem warunki te prawdopodobnie promują „indukowane aldehydami uwalnianie aldehydów”, co niezmiennie nasila patogenezę.

Niezależnie od źródła aldehydu lub jego struktury chemicznej, układ sercowo-naczyniowy (serce i naczynia krwionośne) jest niezwykle wrażliwy na skutki ekspozycji na aldehydy (np, wazodilatacja, wazopresor, ogłuszenie mięśnia sercowego), a także jest dobrze wyposażony do obrony przed toksycznością wywołaną aldehydami poprzez szereg enzymów metabolicznych i detoksykacyjnych. W rzeczywistości, indukcja enzymów metabolizujących aldehydy przy użyciu modelowych utleniaczy dietetycznych, takich jak ditiole-3-tion (D3T), chroni komórki układu sercowo-naczyniowego przed kolejnymi wyzwaniami utleniaczy i aldehydów, dostarczając dowodów na ochronną funkcję tych systemów. Polimorfizmy genów metabolizujących aldehydy, takich jak S-transferazy glutationowe (GST), reprezentują zmiany w zdolności metabolizowania aldehydów i/lub specyficzności substratów w sposób, który zmniejsza metabolizm aldehydów, a tym samym może prowadzić do dodatkowej toksyczności wywołanej aldehydami w tkankach układu sercowo-naczyniowego, jak również w innych narządach. Te naturalne eksperymenty z utratą funkcji są podkreślane w badaniach epidemiologicznych, gdzie, na przykład, genotyp GSTT1- null jest związany ze zwiększoną zachorowalnością i śmiertelnością z powodu chorób układu sercowo-naczyniowego u palaczy cukrzycy w porównaniu z dopasowaną populacją referencyjną z GSTT1. Podobne badania z wykorzystaniem genetycznie modyfikowanych modeli zwierzęcych dostarczyły dodatkowego wsparcia dla ochronnej roli tych systemów enzymatycznych w komórkach układu sercowo-naczyniowego w różnych formach stresu aldehydowego.

Pomimo bogactwa powiązanych dowodów na wywołane przez aldehydy skutki sercowo-naczyniowe i toksyczność, podstawowy mechanizm(y) działania aldehydów pozostaje nieuchwytny, chociaż ostatnie badania ujawniły ważne endogenne cele aldehydów. Na przykład, ostatnie prace zwróciły uwagę na interakcję aldehydów z klasą TRP (transient receptor potential) nieselektywnych receptorów kanałów wapniowych, w tym TRPA1, endogennym receptorem dla 4-hydroksy-trans-2-nonenalu (HNE) i akroleiny. TRPA1 pośredniczy zarówno w odczuwaniu bólu wywołanego przez HNE, jak i w wywołanym przez dym papierosowy i akroleinę obrzęku płuc i hiperkurczliwości dróg oddechowych, odpowiednio, poprzez obwodowe włókna czuciowe C zlokalizowane w całym organizmie. Ponadto, uogólnione mechanizmy, w których zwiększona komórkowa akumulacja adduktów białkowo-aldehydowych w retikulum endoplazmatycznym (ER) wyzwala stres ER i złożoną odpowiedź na rozpad białek (UPR), która została włączona do cukrzycy typu II i skutków sercowo-naczyniowych tego stanu. Co więcej, addukty białkowo-aldehydowe są zwiększone w różnych stanach chorobowych, a specyficzne addukty białkowo-akroleinowe i białkowo-HNE są obecne w blaszkach miażdżycowych oraz u pacjentów z chorobą Alzheimera, co stanowi potencjalną podstawę dla UPR indukowanej aldehydami również w tych stanach chorobowych. Wiele innych białkowych i niebiałkowych celów istnieje, a indukowane aldehydem addukty są zwiększone w różnych warunkach oksydacyjnych. Udział specyficznych adduktów białkowo-aldehydowych w ER, mitochondriach, DNA lub kanałach błonowych w tych warunkach nie jest jasny, ale będzie przedmiotem przyszłych badań, ponieważ wyjaśnienie podstawowej „przyczyny i skutku” związku między narażeniem na aldehyd, adduktów białkowo-aldehydowych i toksyczności sercowo-naczyniowej dostarczy nowych celów terapeutycznych, które mogłyby złagodzić niektóre z niepożądanych skutków narażenia na aldehyd.

.