Czy jesteś pewien rozpoznania?

Na co powinieneś zwrócić uwagę w wywiadzie

Pacjenci zazwyczaj prezentują zaburzenia neurologiczne, tj. ataksję, od pierwszych miesięcy życia. Ataksja pniowa (oscylacje tułowia) może być widoczna w 5-6 miesiącu życia, podczas gdy ataksja chodu pojawia się, gdy dziecko zaczyna chodzić, z częstymi upadkami. Apraksja okulomotoryczna (powolne lub nieobecne ruchy gałek ocznych) jest widoczna od drugiego roku życia. Neurodegeneracja postępuje, prowadząc pacjentów do wózka inwalidzkiego w drugiej dekadzie życia (Rycina 1).

Rycina 1.

Wielu pacjentów (około 70%) cierpi na nawracające infekcje zatokowo-płucne, prowadzące większość z nich do zgonu w wieku kilkunastu lat. Drugą przyczyną zgonów jest wystąpienie białaczki lub chłoniaka T-komórkowego, a rzadziej guzów litych. Dramatyczna nadwrażliwość na promieniowanie związana z tą chorobą utrudnia leczenie przeciwnowotworowe, tak że zazwyczaj stosuje się protokoły atenuowane.

Charakterystyczne wyniki badania przedmiotowego

Drugim charakterystycznym objawem choroby jest obecność teleangiektazji skórnych (ryc. 2), obecnych u ponad 90% pacjentów. W obrębie skóry często obserwuje się plamy café-au-lait, ziarniniaki, obszary hipo- i hiperpigmentacji oraz wczesne siwienie włosów. Aspekt progeroidalny jest charakterystyczny dla wielu pacjentów.

Oczekiwane wyniki badań diagnostycznych

Zdiagnozowanie jest poparte wysokim poziomem alfafetoproteiny w surowicy i zwiększoną częstością pęknięć chromosomalnych, zarówno spontanicznych, jak i indukowanych przez promieniowanie gamma i leki radiomimetyczne, oraz brakiem białka ATM (jak wykazano w analizie Western Blot). Magnetyczny rezonans jądrowy (NMR) wykazuje niespecyficzny zanik móżdżku, obejmujący półkulę i / lub półkule oraz powiększenie czwartej komory.

Potwierdzenie rozpoznania

Potwierdzenie rozpoznania jest czasami trudne u pacjentów z łagodniejszym fenotypem; diagnostyka różnicowa w porównaniu z AT-LD (ataxia Telangiectasia-like disorder), AOA1 i AOA2 (ataxias with oculomotor apraxia type 1 and 2 (AOA1, AOA2) jest przede wszystkim wykonywana w laboratorium na podstawie wielokrotnego Western blot z użyciem specyficznych przeciwciał. Analiza molekularna genu ATM, wykonana metodą wysokosprawnej chromatografii cieczowej denaturującej (DHPLC), bezpośredniego sekwencjonowania i/lub multipleksowego oznaczania sond zależnych od ligacji (MLPA), daje ostateczne potwierdzenie rozpoznania.

Kto jest narażony na rozwój tej choroby?

Telangiektazja ataksja dziedziczona jest w sposób autosomalny recesywny, co oznacza, że dwoje zdrowych rodziców, oboje będący nosicielami jednej mutacji ATM, mają przy każdej ciąży 25% ryzyko urodzenia dziecka dotkniętego tą chorobą. Podobnie jak w przypadku innych chorób dziedziczonych autosomalnie recesywnie, czynnikiem ryzyka jest pokrewieństwo. Ataksja Telangiektazja jest obecna na całym świecie.

Jaka jest przyczyna choroby?

Etiologia

Telangiektazja ataksja jest spowodowana mutacjami biallelicznymi w genie ATM

Patofizjologia

Gen ATM jest kontrolerem cyklu komórkowego i odpowiedzi komórkowej na stres oksydacyjny oraz na pęknięcia podwójnej nici DNA, najbardziej toksyczne zmiany DNA. Brak białka ATM prowadzi do dysregulacji cyklu komórkowego, braku naprawy uszkodzeń DNA i zwiększonej częstości uszkodzeń chromosomalnych.

Wskazania systemowe i powikłania

Ataxia Telangiectasia jest chorobą wielosystemową z cechami neurologicznymi, immunologicznymi i endokrynologicznymi. Najbardziej charakterystycznym powikłaniem są nawracające infekcje zatokowo-płucne, wynikające z niedoboru odporności i/lub trudności w odksztuszaniu, powodujące aspirację (ab ingestis pneumoni). Okresowe wlewy immunoglobulin i stałe wsparcie fizjoterapeutyczne mogą opóźnić następstwa tych wad.

Możliwości leczenia

Zapobieganie pierwotnym manifestacjom choroby jest jak dotąd nieskuteczne. W ostatnich latach podejmowano próby leczenia objawowego z minimalnym lub zerowym efektem. Ostatnio wykazano, że niewielu pacjentów reaguje na leczenie kortykosteroidami. Obecnie trwają badania terapeutyczne z użyciem beta- i deksa-metazonu w celu zwiększenia liczby leczonych pacjentów i znalezienia optymalnej dawki, która mogłaby zmniejszyć skutki uboczne długotrwałego podawania kortykosteroidów.

Optymalne podejście terapeutyczne w tej chorobie

Pacjenci muszą być stale poddawani fizjoterapii, szczególnie w celu złagodzenia problemów z oddychaniem. Hipoterapia jest również owocna, szczególnie w celu poprawy postawy ataksyjnej. Wózki inwalidzkie są niezbędne w wieku 10-12 lat u pacjentów z klasyczną, ciężką postacią choroby.

Postępowanie z pacjentem

Kontynuacja leczenia pacjentów jest obowiązkowa zarówno w przypadku problemów neurologicznych, jak i immunologicznych. Niemniej jednak, z powodu braku skutecznej terapii, postępujące wyniszczenie jest nie do zatrzymania. W przypadku obecności nowotworu złośliwego należy stosować złagodzone protokoły terapeutyczne.

Nietypowe scenariusze kliniczne do rozważenia w postępowaniu z pacjentem

W ostatnich latach, dzięki udoskonaleniu instrumentów diagnostycznych, wzrosła liczba pacjentów diagnozowanych w wieku dorosłym. Pacjenci ci mają późny początek (co najmniej po okresie dojrzewania) cech neurologicznych, rozpoczynający się na ogół od zajęcia mięśni okołoporodowych (hipotonia, drżenia, pląsawica).

Ataksja staje się widoczna wiele lat po wystąpieniu i może pozostać łagodna przez wiele lat, umożliwiając całkiem normalne życie, a także rozmnażanie. Biorąc pod uwagę łagodny fenotyp, oznaczanie stężenia alfafetoproteiny w surowicy jest naszym zdaniem obowiązkowe u wszystkich dorosłych pacjentów z ataksją idiopatyczną i negatywnymi wynikami molekularnymi w odniesieniu do innych form ataksji dorosłych.

U klasycznych pacjentów poprawa jakości życia w ostatnich dwóch dekadach wydłużyła długość życia; w konsekwencji wzrasta liczba pacjentów z AT cierpiących na nowotwory i często opisywane są guzy lite (oponiaki, raki piersi i żołądka, itp.). Onkolodzy muszą być uważni w leczeniu tych pacjentów, stosując protokoły atenuowane, jak również zmniejszając ilość analiz radiologicznych.

Jakie są dowody?

Broccoletti, T, Del Giudice, E, Cirillo, E, Giardino, G, Ginocchio, VM, Bruscoli, S. „Efficacy of very-low-dose betamethasone on neurological symptoms in ataxia-telangiectasia”. Eur J Neurol. 2010 sep 14. (Celem pracy była ocena minimalnej skutecznej terapeutycznie dawki betametazonu na objawy neurologiczne AT u sześciu chorych z AT. Autorzy stwierdzili, że betametazon jest skuteczny w A-T w minimalnej dawce i przedstawili dowody klasy IIIA, że betametazon w bardzo małej dawce jest skuteczny w poprawie objawów neurologicznych u pacjentów dotkniętych ataksją telangiektazji.)

Buoni, S, Zannolli, R, Sorrentino, L, Fois, A. „Betamethasone and improvement of neurological signs in ataxia-telangiectasia patients”. Arch Neurol. vol. 63. 2006. pp. 1479-82. (Jest to pierwsze doniesienie na temat kontroli objawów ze strony ośrodkowego układu nerwowego u pacjentów z ataksją-telangiektazją. Opisuje skuteczność terapii kortykosteroidami na objawy ze strony ośrodkowego układu nerwowego u dziecka z ataksją-telangiektazją, u którego objawy neurologiczne uległy poprawie, gdy od czasu do czasu podawano mu betametazon w celu leczenia ataków astmatycznego zapalenia oskrzeli.)

Chun, HH, Gatti, RA. „Ataxia-telangiectasia, an evolving phenotype”. DNA Repair. vol. 3. 2004. pp. 1187-96. (Ten artykuł przeglądowy opisuje elementy ataksji-telangiektazji, podsumowuje wyniki badań laboratoryjnych i określa cechy charakterystyczne wyróżnione spośród innych autosomalnych recesywnych ataksji móżdżkowych (ARCAs), takich jak ataksja Friedreicha, niedobór Mre11 (choroba podobna do AT) oraz apraksje okulomotoryczne 1 (niedobór aprataksyny) i 2 (niedobór senrataksyny) na podstawie badań molekularnych.)

Drolet, BA, Drolet, B, Zvulunov, A, Jacobsen, R, Troy, J, Esterly, NB. „Cutaneous granulomas as a presenting sign in ataxia-telangiectasia”. Dermatology. vol. 194. 1997. pp. 273-5. (Telangiektazja jest klasycznym objawem skórnym w ataksji-telangiektazji (AT) i często jest objawem fizykalnym sugerującym rozpoznanie. Autorzy opisują przypadek pacjenta, u którego nieinfekcyjne ziarniniaki skórne były skórną cechą AT i omawiają zespoły niedoboru odporności, które są związane z podobnymi ziarniniakami skórnymi.)

Lavin, MF, Shiloh, Y. „The genetic defect in ataxia-telangiectasia”. Ann Rev Immunol. vol. 15. 1997. pp. 177-202. Artykuł ten jest szczegółowym przeglądem defektu genetycznego w ataksji telangiektazji i jego roli w niestabilności chromosomalnej i promieniowrażliwości tak charakterystycznej dla tej choroby, z podkreśleniem wglądu w naturę defektu dostarczonego przez niedawną identyfikację, poprzez klonowanie pozycyjne, odpowiedzialnego genu, ATM.)

Leuzzi, V, Elli, R, Antonelli, A, Chessa, L, Cardona, F, Marcucci, L, Petrinelli, P. „Neurological and cytogenetic studies in early-onset ataxia-telangiectasia patients”. Eur J Pediatr. vol. 152. 1993. pp. 609-12. (Rozpoznanie kliniczne AT jest trudne przed ukończeniem 4 roku życia. Autorzy przedstawiają dane kliniczne i cytogenetyczne dotyczące trzech pacjentów z AT o wczesnym początku i wcześnie zdiagnozowanych w wieku odpowiednio 12, 18 i 22 miesięcy.)

Lewis, RF, Lederman, HM, Crawford, TO. „Ocular motor abnormalities in Ataxia Telangiectasia”. Ann Neurol. vol. 46. 1999. pp. 287-95. (Chociaż nieprawidłowe ruchy gałek ocznych są istotną cechą ataksji telangiektazji, charakterystyka dysfunkcji okulomotorycznej została opisana tylko w małych grupach pacjentów. Autorzy zbadali ruchy oczu u 56 pacjentów z ataksją telangiektazji, uzyskując zapisy elektrookulograficzne ruchów oczu u 33 osób.)

Louis-Bar, D. „Sur un syndrome progressif comprenant des télangiectasies capillaires cutanées et conjonctivales symmetriques naevoides et de troubles crerebellaux”. Confin Neurol (Basel). vol. 4. 1941. pp. 432-42. (Pierwszy opis pacjentów z AT został opublikowany przez Syllaba i Hennera w 1926 roku. Opisali oni trójkę młodocianego czeskiego rodzeństwa z postępującą choreoatetozą i uderzającą teleangiektazją oczną jako wariant rodzinnej podwójnej atetozy Ramsaya Hunta. W 1941 roku ukazał się drugi opis kliniczny autorstwa Louis-Bar, dotyczący 9-letniego belgijskiego chłopca z postępującą ataksją móżdżkową i rozległymi skórnymi teleangiektazjami rozmieszczonymi w neoidalnych plamach; nie podano ani wywiadu rodzinnego, ani badań patologicznych. Autor zidentyfikował ten zespół jako wcześniej nieopisaną jednostkę należącą do fakomatoz, albo jako wariant zespołu Sturge-Webera, albo jako oddzielną nową jednostkę.)

Savitsky, K, Bar-Shira, A, Gilad, S, Rotman, G, Ziv, Y, Vanagaite, L. „A single Ataxia Telangiectasia gene with a product similar to PI-3 kinase”. Science. vol. 268. 1995. pp. 1749-53. (Gen ATM, który jest zmutowany w autosomalnym recesywnym zaburzeniu ataksja telangiektazja , został zidentyfikowany przez pozycyjne klonowanie na chromosomie 11q22-23. Odkrycie ATM zwiększyło zrozumienie AT i powiązanych zespołów i może pozwolić na identyfikację heterozygot AT, które są w grupie zwiększonego ryzyka zachorowania na raka.)

.