Grupa farmakoterapeutyczna:

Agenty działające na układ renina-angiotensyna, Antagoniści angiotensyny II, zwykłe, kod ATC: C09CA06.

Mechanizm działania

Angiotensyna II jest podstawowym hormonem wazoaktywnym układu renina-angiotensyna-aldosteron i odgrywa rolę w patofizjologii nadciśnienia tętniczego, niewydolności serca i innych zaburzeń sercowo-naczyniowych. Ma również udział w patogenezie przerostu i uszkodzenia narządów końcowych. Główne efekty fizjologiczne angiotensyny II, takie jak zwężenie naczyń, stymulacja aldosteronu, regulacja homeostazy soli i wody oraz stymulacja wzrostu komórek, są pośredniczone przez receptor typu 1 (AT1).

Candesartan cilexetil jest prolekiem odpowiednim do stosowania doustnego. Jest on szybko przekształcany do substancji czynnej, kandesartanu, poprzez hydrolizę estrów podczas wchłaniania z przewodu pokarmowego. Kandesartan jest AIIRA, selektywnym dla receptorów AT1, o ścisłym wiązaniu z receptorem i powolnej dysocjacji z receptora. Nie wykazuje aktywności agonistycznej.

Działanie farmakodynamiczne

Kandesartan nie hamuje ACE, która przekształca angiotensynę I do angiotensyny II i degraduje bradykininę. Nie stwierdzono wpływu na ACE i nie stwierdzono nasilenia działania bradykininy lub substancji P. W kontrolowanych badaniach klinicznych porównujących kandesartan cilexetil z inhibitorami ACE, częstość występowania kaszlu była mniejsza u pacjentów otrzymujących kandesartan cilexetil. Kandesartan nie wiąże się z innymi receptorami hormonalnymi lub kanałami jonowymi, o których wiadomo, że są ważne w regulacji układu sercowo-naczyniowego, ani ich nie blokuje. Antagonizm receptorów angiotensyny II (AT1) powoduje zależne od dawki zwiększenie stężenia reniny w osoczu, stężenia angiotensyny I i angiotensyny II oraz zmniejszenie stężenia aldosteronu w osoczu.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Nadciśnienie tętnicze

W nadciśnieniu tętniczym kandesartan powoduje zależne od dawki, długotrwałe zmniejszenie ciśnienia tętniczego krwi. Działanie przeciwnadciśnieniowe wynika ze zmniejszenia systemowego oporu obwodowego, bez odruchowego zwiększenia częstości akcji serca. Nic nie wskazuje na to, aby po zaprzestaniu leczenia występowało ciężkie lub przesadne niedociśnienie po podaniu pierwszej dawki lub efekt z odbicia.

Po podaniu pojedynczej dawki kandesartanu cilexetilu początek działania przeciwnadciśnieniowego występuje na ogół w ciągu 2 godzin. W przypadku leczenia ciągłego, większość zmniejszenia ciśnienia krwi po podaniu dowolnej dawki jest zazwyczaj osiągana w ciągu czterech tygodni i utrzymuje się podczas długotrwałego leczenia. Zgodnie z metaanalizą, średni dodatkowy efekt zwiększenia dawki z 16 mg do 32 mg raz na dobę był niewielki. Biorąc pod uwagę zmienność międzyosobniczą, u niektórych pacjentów można oczekiwać efektu większego niż średni. Kandesartan cyleksetylu podawany raz na dobę zapewnia skuteczne i łagodne obniżenie ciśnienia tętniczego krwi w ciągu 24 godzin, z niewielką różnicą między maksymalnym i minimalnym działaniem podczas przerwy w dawkowaniu. Działanie przeciwnadciśnieniowe i tolerancję kandesartanu i losartanu porównywano w dwóch randomizowanych badaniach z podwójnie ślepą próbą, w których uczestniczyło łącznie 1268 pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym nadciśnieniem tętniczym. Zmniejszenie ciśnienia tętniczego (skurczowe/rozkurczowe) wynosiło 13,1/10,5 mmHg w przypadku kandesartanu cilexetilu w dawce 32 mg raz na dobę i 10,0/8,7 mmHg w przypadku losartanu potasu w dawce 100 mg raz na dobę (różnica w zmniejszeniu ciśnienia tętniczego 3,1/1,8 mmHg, p<0,0001/p<0,0001).

Gdy kandesartan cilexetil jest stosowany razem z hydrochlorotiazydem, zmniejszenie ciśnienia krwi jest addytywne. Zwiększone działanie przeciwnadciśnieniowe obserwuje się również, gdy kandesartan cilexetil jest stosowany w skojarzeniu z amlodypiną lub felodypiną.

Produkty lecznicze blokujące układ renina-angiotensyna-aldosteron mają mniej wyraźne działanie przeciwnadciśnieniowe u pacjentów rasy czarnej (zwykle populacja o niskiej zawartości reniny) niż u pacjentów rasy innej niż czarna. Tak jest również w przypadku kandesartanu. W otwartym badaniu z udziałem 5 156 pacjentów z nadciśnieniem rozkurczowym, zmniejszenie ciśnienia tętniczego podczas leczenia kandesartanem było istotnie mniejsze u pacjentów rasy czarnej niż u pacjentów rasy innej niż czarna (14,4/10,3 mmHg vs 19,0/12,7 mmHg, p<0,0001/p<0,0001).

Kandesartan zwiększa nerkowy przepływ krwi i albo nie ma wpływu na szybkość filtracji kłębuszkowej, albo ją zwiększa, podczas gdy nerkowy opór naczyniowy i frakcja filtracyjna są zmniejszone. W 3-miesięcznym badaniu klinicznym u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, cukrzycą typu 2 i mikroalbuminurią, leczenie przeciwnadciśnieniowe kandesartanem cilexetil zmniejszało wydalanie albumin z moczem (stosunek albumina/kreatynina, średnio 30%, 95% CI 15-42%). Obecnie nie ma danych dotyczących wpływu kandesartanu na progresję do nefropatii cukrzycowej.

Wpływ kandesartanu cilexetilu w dawce 8-16 mg (średnia dawka 12 mg) raz na dobę na zachorowalność i śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych oceniano w randomizowanym badaniu klinicznym z udziałem 4 937 pacjentów w podeszłym wieku (w wieku 70-89 lat; 21% w wieku 80 lat lub starszych) z łagodnym lub umiarkowanym nadciśnieniem tętniczym, obserwowanych przez średnio 3,7 roku (Study on Cognition and Prognosis in the Elderly). Pacjenci otrzymywali kandesartan cilexetil lub placebo oraz inne leczenie przeciwnadciśnieniowe w zależności od potrzeb. Ciśnienie krwi zostało obniżone z 166/90 do 145/80 mmHg w grupie kandesartanu cilexetilu i z 167/90 do 149/82 mmHg w grupie kontrolnej. Nie stwierdzono istotnej statystycznie różnicy w zakresie pierwszorzędowego punktu końcowego, głównych zdarzeń sercowo-naczyniowych (śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych, udar mózgu bez ofiar śmiertelnych i zawał mięśnia sercowego bez ofiar śmiertelnych). W grupie kandesartanu wystąpiło 26,7 zdarzeń na 1000 pacjento-lat w porównaniu z 30,0 zdarzeniami na 1000 pacjento-lat w grupie kontrolnej (ryzyko względne 0,89, 95% CI 0,75 do 1,06, p=0,19).

Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS)

Dwa duże randomizowane, kontrolowane badania (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) badały stosowanie połączenia inhibitora ACE z blokerem receptora angiotensyny II.

ONTARGET było badaniem przeprowadzonym u pacjentów z chorobą sercowo-naczyniową lub mózgowo-naczyniową w wywiadzie lub cukrzycą typu 2, której towarzyszyły dowody uszkodzenia narządów końcowych. VA NEPHRON-D było badaniem przeprowadzonym u pacjentów z cukrzycą typu 2 i nefropatią cukrzycową.

Badania te nie wykazały istotnego korzystnego wpływu na wyniki leczenia nerek i (lub) układu sercowo-naczyniowego oraz śmiertelność, natomiast obserwowano zwiększone ryzyko hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i (lub) niedociśnienia w porównaniu z monoterapią. Biorąc pod uwagę ich podobne właściwości farmakodynamiczne, wyniki te odnoszą się również do innych inhibitorów ACE i blokerów receptora angiotensyny II.

Inhibitory ACE i blokery receptora angiotensyny II nie powinny być zatem stosowane jednocześnie u pacjentów z nefropatią cukrzycową.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) było badaniem mającym na celu sprawdzenie korzyści wynikających z dodania aliskirenu do standardowej terapii inhibitorem ACE lub blokerem receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek, chorobą sercowo-naczyniową lub obiema tymi chorobami. Badanie zakończono przedwcześnie z powodu zwiększonego ryzyka wystąpienia niekorzystnych wyników. Zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych i udar mózgu występowały liczbowo częściej w grupie otrzymującej aliskiren niż w grupie placebo, a zdarzenia niepożądane i poważne zdarzenia niepożądane o istotnym znaczeniu (hiperkaliemia, niedociśnienie tętnicze i zaburzenia czynności nerek) zgłaszano częściej w grupie otrzymującej aliskiren niż w grupie placebo.

Populacja pediatryczna

Przeciwnadciśnieniowe działanie kandesartanu oceniano u dzieci z nadciśnieniem tętniczym w wieku od 1 do <6 lat i od 6 do <17 lat w dwóch randomizowanych, podwójnie ślepych, wieloośrodkowych, 4-tygodniowych badaniach ze zmianą dawki.

U dzieci w wieku od 1 do <6 lat, 93 pacjentów, z których 74% miało chorobę nerek, randomizowano do otrzymywania doustnej dawki kandesartanu cilexetilu w postaci zawiesiny 0,05, 0,20 lub 0,40 mg/kg raz na dobę.

Pierwotną metodą analizy było nachylenie zmiany skurczowego ciśnienia krwi (SBP) w funkcji dawki. SBP i rozkurczowe ciśnienie tętnicze (DBP) zmniejszyły się o 6,0/5,2 do 12,0/11,1 mmHg w stosunku do wartości wyjściowej we wszystkich trzech dawkach kandesartanu cilexetilu. Jednakże, ponieważ nie było grupy placebo, prawdziwa wielkość wpływu na ciśnienie krwi pozostaje niepewna, co utrudnia rozstrzygającą ocenę stosunku korzyści do ryzyka w tej grupie wiekowej.

Wśród dzieci w wieku od 6 do <17 lat, 240 pacjentów randomizowano do otrzymywania placebo lub małych, średnich lub dużych dawek kandesartanu cilexetilu w stosunku 1: 2: 2: 2. U dzieci, które ważyły < 50 kg, dawki kandesartanu cilexetilu wynosiły 2, 8 lub 16 mg raz na dobę. U dzieci, które ważyły > 50 kg, dawki kandesartanu cilexetilu wynosiły 4, 16 lub 32 mg raz na dobę. Kandesartan w połączonych dawkach zmniejszał SiSBP o 10,2 mmHg (P< 0,0001) i SiDBP (P=0,0029) o 6,6 mmHg, od linii podstawowej. W grupie placebo nastąpiło również zmniejszenie SiSBP o 3,7 mmHg (p=0,0074) i SiDBP o 1,80 mmHg (p=0,0992) w stosunku do linii podstawowej. Pomimo dużego efektu placebo, wszystkie pojedyncze dawki kandesartanu (i wszystkie dawki łącznie) były istotnie lepsze od placebo. Maksymalna odpowiedź w zmniejszeniu ciśnienia krwi u dzieci o masie ciała poniżej i powyżej 50 kg została osiągnięta odpowiednio przy dawkach 8 mg i 16 mg, a po tym punkcie efekt uległ plateau.

Wśród osób włączonych do badania 47% stanowili pacjenci rasy czarnej, a 29% kobiety; średni wiek +/- SD wynosił 12,9 +/- 2,6 lat. U dzieci w wieku od 6 do < 17 lat stwierdzono tendencję do mniejszego wpływu na ciśnienie krwi u pacjentów rasy czarnej w porównaniu z pacjentami rasy innej niż czarna.

Niewydolność serca

Traktowanie kandesartanem cilexetilu zmniejsza śmiertelność, zmniejsza liczbę hospitalizacji z powodu niewydolności serca i poprawia objawy u pacjentów z zaburzeniami czynności skurczowej lewej komory, jak wykazano w programie Candesartan in Heart failure – Assessment of Reduction in Mortality and morbidity (CHARM).

Ten kontrolowany placebo, prowadzony metodą podwójnie ślepej próby program badawczy u pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca (CHF) w klasie czynnościowej II-IV wg NYHA składał się z trzech oddzielnych badań: CHARM-Alternative (n=2 028) u pacjentów z LVEF ≤ 40% nieleczonych inhibitorem ACE z powodu nietolerancji (głównie z powodu kaszlu, 72%), CHARM-Added (n=2 548) u pacjentów z LVEF ≤ 40% i leczonych inhibitorem ACE oraz CHARM-Preserved (n=3 023) u pacjentów z LVEF>40%. Pacjentów, u których na początku stosowano optymalną terapię CHF, randomizowano do placebo lub kandesartanu cilexetilu (miareczkowanego od 4 mg lub 8 mg raz na dobę do 32 mg raz na dobę lub najwyższej tolerowanej dawki, średnia dawka 24 mg) i obserwowano przez medianę 37,7 miesiąca. Po 6 miesiącach leczenia 63% pacjentów nadal przyjmujących kandesartan cilexetil (89%) stosowało dawkę docelową 32 mg.

W badaniu CHARM-Alternative złożony punkt końcowy śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych lub pierwszej hospitalizacji z powodu niewydolności serca był istotnie zmniejszony w przypadku stosowania kandesartanu w porównaniu z placebo, hazard ratio (HR) 0,77 (95%CI: 0,67-0,89, p<0,001). Odpowiada to względnemu zmniejszeniu ryzyka o 23%. Ten punkt końcowy wystąpił u 33,0% (95%CI: 30,1 do 36,0) pacjentów leczonych kandesartanem i u 40,0% (95%CI: 37,0 do 43,1) pacjentów leczonych placebo, różnica bezwzględna 7,0% (95%CI: 11,2 do 2,8). Czternastu pacjentów musiało być leczonych przez cały czas trwania badania, aby jeden pacjent nie zmarł z powodu zdarzenia sercowo-naczyniowego lub nie był hospitalizowany w celu leczenia niewydolności serca. Złożony punkt końcowy śmiertelności z wszystkich przyczyn lub pierwszej hospitalizacji z powodu niewydolności serca był również istotnie zmniejszony dzięki kandesartanowi HR 0,80 (95%CI: 0,70-0,92, p=0,001). Wśród pacjentów leczonych kandesartanem 36,6% (95%CI: 33,7 do 39,7) i 42,7% (95%CI: 39,6 do 45,8) pacjentów otrzymujących placebo doświadczyło tego punktu końcowego, różnica bezwzględna 6,0% (95%CI: 10,3 do 1,8).

Do korzystnego działania kandesartanu przyczyniły się zarówno składowe śmiertelności, jak i zachorowalności (hospitalizacja z powodu niewydolności serca) tych złożonych punktów końcowych. Leczenie kandesartanem cilexetilu powodowało poprawę klasy czynnościowej NYHA (p=0,008).

W badaniu CHARM-Added złożony punkt końcowy, jakim jest śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych lub pierwsza hospitalizacja z powodu niewydolności serca, był istotnie mniejszy w przypadku stosowania kandesartanu w porównaniu z placebo, HR 0,85 (95%CI: 0,75-0,96, p=0,011). Odpowiada to względnemu zmniejszeniu ryzyka o 15%. Ten punkt końcowy wystąpił u 37,9% pacjentów leczonych kandesartanem (95%CI: 35,2 do 40,6) i u 42,3% pacjentów leczonych placebo (95%CI: 39,6 do 45,1), różnica bezwzględna 4,4% (95%CI: 8,2 do 0,6). Aby jeden pacjent nie zmarł z powodu zdarzenia sercowo-naczyniowego lub nie był hospitalizowany z powodu niewydolności serca, konieczne było leczenie 23 pacjentów przez cały czas trwania badania. Złożony punkt końcowy, jakim jest śmiertelność z wszystkich przyczyn lub pierwsza hospitalizacja z powodu niewydolności serca, był również istotnie zmniejszony dzięki kandesartanowi, HR 0,87 (95%-CI: 0,78-0,98, p=0,021). Ten punkt końcowy wystąpił u 42,2% pacjentów leczonych kandesartanem (95%CI: 39,5 do 45,0) i 46,1% pacjentów otrzymujących placebo (95%CI: 43,4 do 48,9), różnica bezwzględna 3,9% (95%CI: 7,8 do 0,1). Zarówno składowa śmiertelności, jak i chorobowości w tych złożonych punktach końcowych przyczyniły się do korzystnego działania kandesartanu. Leczenie kandesartanem cilexetilu powodowało poprawę klasy czynnościowej NYHA (p=0,020).

W badaniu CHARM-Preserved nie uzyskano istotnej statystycznie redukcji złożonego punktu końcowego śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych lub pierwszej hospitalizacji z powodu CHF, HR 0,89 (95%CI: 0,77 do 1,03, p=0,118).

Śmiertelność z powodu wszystkich przyczyn nie była istotna statystycznie, gdy analizowano ją oddzielnie w każdym z trzech badań CHARM. Jednak śmiertelność z powodu wszystkich przyczyn była również oceniana w populacjach zbiorczych, CHARM-Alternative i CHARM-Added, HR 0,88 (95%CI 0,79-0,98, p=0,018) i we wszystkich trzech badaniach, HR 0,91 (95%CI 0,83 do 1,00, p=0,055).

Korzystne działanie kandesartanu było stałe, niezależnie od wieku, płci i jednocześnie stosowanego produktu leczniczego. Kandesartan był skuteczny również u pacjentów przyjmujących jednocześnie beta-blokery i inhibitory ACE, a korzyść uzyskiwano niezależnie od tego, czy pacjenci przyjmowali inhibitory ACE w dawce docelowej zalecanej przez wytyczne dotyczące leczenia.

W przypadku pacjentów z CHF i obniżoną czynnością skurczową lewej komory (frakcja wyrzutowa lewej komory, LVEF ≤ 40%), kandesartan zmniejsza systemowy opór naczyniowy i ciśnienie zaklinowania w kapilarach płucnych, zwiększa aktywność reninową osocza i stężenie angiotensyny II oraz zmniejsza stężenie aldosteronu.

.