Według wybitnego historyka Williama J. Fowlera, zakup Luizjany przez Stany Zjednoczone w 1803 roku „był najlepszą transakcją na rynku nieruchomości od czasów rajskiego ogrodu.” Łatwo zrozumieć, dlaczego Fowler tak się zachwycał. Za 15 milionów dolarów Stany Zjednoczone nabyły 828 000 mil kwadratowych pomiędzy rzeką Missisipi a Górami Skalistymi za cenę około trzech centów za akr. Było to największe osiągnięcie administracji prezydenta Thomasa Jeffersona i jedno z najbardziej zdecydowanych działań wykonawczych w historii amerykańskiej prezydentury.
Gdy Traktat Paryski zakończył Rewolucję Amerykańską w 1783 roku, najbardziej wysuniętą na zachód granicą Stanów Zjednoczonych była rzeka Missisipi. Amerykanie żyjący w głębi kraju i na pograniczu polegali w dużej mierze na rzece Missisipi w celach handlowych. U ujścia rzeki Missisipi znajdował się Nowy Orlean, port, którego Amerykanie korzystający z rzeki Missisipi tak bardzo potrzebowali do prowadzenia handlu, zwłaszcza jako punktu eksportowego. Przez cały XVIII wiek Nowy Orlean dryfował pomiędzy francuską a hiszpańską kontrolą. Kiedy Francja kontrolowała Nowy Orlean, zezwoliła Amerykanom na „prawo depozytu”, aby mogli tam przechowywać towary przeznaczone na eksport. Kiedy jednak Francja przekazała kontrolę nad Nowym Orleanem Hiszpanii, Hiszpanie odmówili przyznania Amerykanom „prawa depozytu”. Rozgniewało to wielu Amerykanów, których utrzymanie zależało od handlu na Missisipi, i głęboko zaniepokoiło trzeciego amerykańskiego prezydenta, Thomasa Jeffersona, który patrzył na amerykański interior jak na imperium wolności, gdzie mogłaby rozkwitnąć jego wizja społeczeństwa dżentelmenów-rolników spokojnie uprawiających ziemię.
Do 1803 roku Francja z powrotem kontrolowała Nowy Orlean, ale francuski cesarz Napoleon Bonaparte był pozbawiony gotówki. Część jego armii została niedawno zniszczona na Haiti przez połączenie malarii i powstania haitańskich rewolucjonistów, którym przewodził Toussaint L’Oveture. Przez pewien czas Napoleon rozważał utworzenie francuskiego imperium północnoamerykańskiego, ale po serii wydarzeń na Haiti zmienił zdanie. Początkowo Jefferson był zainteresowany jedynie zakupem Nowego Orleanu, ale kiedy Napoleon zaoferował amerykańskiemu ministrowi negocjacji Jamesowi Monroe całe terytorium Luizjany, Jefferson z radością przystał na tę ofertę. Warto zauważyć, że zgodnie z konstytucją tylko Kongres może podpisać traktat z obcym mocarstwem. Jefferson, w posunięciu, które sprawiłoby, że Alexander Hamilton byłby dumny, ominął Konstytucję i nakazał swojemu ministrowi zawrzeć umowę.
Zakup Luizjany skutecznie podwoił rozmiar Stanów Zjednoczonych. To, co miało stać się Arkansas, Iowa, Missouri, Kansas, Oklahoma i Nebraska oraz części obecnego Nowego Meksyku, Południowej Dakoty, Teksasu, Wyoming, Montany i Kolorado miały ostatecznie wyłonić się z nowego terytorium.
Z powodu swojej żywej intelektualnej ciekawości i głębokiego zainteresowania historią naturalną, Jefferson chciał zobaczyć na własne oczy dokładnie to, co nabył. Jedna z największych eksploracji w historii Ameryki nastąpiła po zakupie Luizjany, kiedy Jefferson wysłał Meriwethera Lewisa i Williama Clarka, aby poprowadzili grupę żołnierzy, górali, tubylców i niewolnika na wycieczkę po nowym terytorium. Znana jako Korpus Odkrywców, Ekspedycja Lewisa i Clarka wyruszyła z Saint Louis w 1804 roku i powróciła w 1806 roku.
Jefferson polecił Lewisowi i Clarkowi przede wszystkim odnalezienie nieuchwytnego Przejścia Północno-Zachodniego, akwenu, który według wierzeń miał łączyć rzekę Missisipi z Oceanem Spokojnym. Jefferson poinstruował również odkrywców, aby zapisywali wszystkie napotkane rośliny i zwierzęta, sporządzili mapy terytorium i nawiązali przyjazne stosunki z rdzennymi mieszkańcami regionu.
W przeważającej części, odkrywcy mieli przyjazne spotkania z różnymi grupami Indian. Było to częściowo zasługą innej z najważniejszych osób uczestniczących w wyprawie: kobiety z plemienia Shoshone o imieniu Sacajawea, która służyła jako mediator między Lewisem i Clarkiem a napotkanymi ludami indiańskimi.
Sacajawea okazała się zdolnym sprzymierzeńcem i w jednym przypadku wynegocjowała z Indianami umowę, dzięki której Lewis i Clark otrzymali bardzo potrzebne im konie. Towarzyszył jej mąż, Pierre Charbonneau, i niemowlęcy syn, przywiązany do jej pleców w papużce.
Partia podróżowała na zachód rzeką Missouri, używając płaskich łodzi, małych bateausów i pirog. Kiedy dotarli do źródeł Missouri w dzisiejszej Montanie, zdali sobie sprawę, że nie ma czegoś takiego jak Przejście Północno-Zachodnie. Dotarli do Podziału Kontynentalnego, gdzie wody na wschodzie spływają do Oceanu Atlantyckiego lub Zatoki Meksykańskiej, a wody na zachodzie do Oceanu Spokojnego. Pozostawiając swoje większe jednostki pływające za sobą, przeprawiali się przez 17 mil przez Podział Kontynentalny, niosąc ze sobą swoje małe łodzie, ciężki sprzęt, zapasy i zebrane okazy. Był to wyczyn o heroicznej wytrzymałości.
Wyprawa dostarczyła informacji przekraczających najśmielsze marzenia kogokolwiek na Wschodzie. Lewis i Clark zostali okrzyknięci bohaterami narodowymi po powrocie w 1806 roku. Podczas eksploracji Lewis prowadził dziennik, a obaj mężczyźni zebrali próbki flory i fauny, które odesłali do Jeffersona, albo do Waszyngtonu, albo do Monticello, jego domu w Charlottesville w Wirginii. Salon wejściowy w Monticello jest udekorowany wieloma przedmiotami zdobytymi podczas ekspedycji Lewisa i Clarka. Zwierzęciem, które wywarło największe wrażenie na członkach Korpusu Odkrywców były miliony bizonów, które napotkali. Sto lat po tym, jak Lewis i Clark napotkali kilka milionów bizonów, zwierzę to prawie wyginęło w wyniku osadnictwa na zachodzie. Dziś bizon odżył po interwencji ochrony federalnej na rzecz tego gatunku. Ich wyprawa doprowadziła bezpośrednio do otwarcia zachodniego interioru Stanów Zjednoczonych dla osadników.
To tragiczna ironia losu, że największymi przegranymi w wyniku Zakupu Luizjany byli rdzenni Amerykanie, biorąc pod uwagę, że Sacajawea, Indianin, odegrał tak istotną rolę w ekspedycji. Niezależnie od tego, Zakup Luizjany i późniejsza Wyprawa Lewisa i Clarka utorowały drogę nowoczesnym Stanom Zjednoczonym, otwierając dla wielu bursztynowe fale zboża i purpurowy majestat Gór Skalistych i nie tylko.