Co każdy lekarz powinien wiedzieć:

„Eozynofilia” odnosi się do zwiększonej bezwzględnej liczby eozynofilów we krwi obwodowej. Zarówno eozynofilia obwodowa, jak i eozynofilia tkankowa (naciekanie tkanek ciała przez nieprawidłowo dużą liczbę eozynofilów) mogą występować jako wtórne objawy szerokiego zakresu schorzeń alergicznych, zakaźnych i złośliwych lub jako pierwotny objaw zespołu hipereozynofilowego.

Ścisłe definicje eozynofilii różnią się nieznacznie w poszczególnych laboratoriach, ale najczęściej akceptowanym punktem odcięcia jest bezwzględna liczba eozynofilów większa niż 500 eozynofilów/mikrolitr krwi. Wielu ekspertów dalej stratyfikuje stopień eozynofilii w następujący sposób:

• Łagodna eozynofilia: 500 do 1500 eozynofilów/μl

• Umiarkowana eozynofilia: 1500 do 5000 eozynofilów/μl

• Szeroko nasilona eozynofilia: większa niż 5000 eozynofilów/μl

Dodatkowy termin, „hipereozynofilia”, był używany w odniesieniu do bezwzględnej liczby eozynofilów większej niż 1500/mikrol, obejmując w ten sposób umiarkowaną i ciężką eozynofilię. W przeciwieństwie do tego, termin „zespół hipereozynofilowy” jest zwykle zarezerwowany dla hipereozynofilii (zwykle ciężkiej) występującej przy braku oczywistego procesu leżącego u podstaw choroby.

Jakie cechy prezentacji wskażą mi możliwe przyczyny i kolejne kroki leczenia:

Czułość prezentacji

Choć nie jest to specyficzne, szybko rozwijająca się eozynofilia jest często obserwowana w obecności reakcji alergicznej, agresywnego zakażenia lub nowotworu złośliwego. Z drugiej strony, długotrwała eozynofilia może być obserwowana w przewlekłych zakażeniach, chorobach autoimmunologicznych i łagodnych nowotworach złośliwych.

Szerokość eozynofilii

Niektóre choroby (przede wszystkim astma i niedoczynność kory nadnerczy) rzadko przebiegają z więcej niż łagodną eozynofilią, a obecność ciężkiej eozynofilii czyni to mniej prawdopodobnym. W innych przypadkach jednak, ciężkość eozynofilii rzadko jest pomocna w rozróżnieniu jej możliwych przyczyn.

Objawy towarzyszące

Zapalenie cewki moczowej jest częstym objawem u wielu pacjentów z eozynofilią i może wskazywać na obecność procesu alergicznego, zakażenia pasożytniczego lub nowotworu hematologicznego. Niektóre wyniki badań dermatologicznych, zwłaszcza pokrzywka (bąble), są również częste u pacjentów z eozynofilią i zapaleniem skóry.

Objawy konstytucjonalne, takie jak zmęczenie, gorączka, nocne poty lub utrata masy ciała, chociaż niespecyficzne, mogą towarzyszyć eozynofilii z powodu przewlekłych zakażeń (zwłaszcza HIV i pasożytów jelitowych), niewydolności nadnerczy, chorób autoimmunologicznych lub nowotworów złośliwych.

Dyspania lub świszczący oddech mogą wskazywać na obecność astmy, alergicznej aspergilozy oskrzelowo-płucnej (ABPA) lub zespołu Churga-Straussa. Duszność bez wyraźnego świszczącego oddechu może występować w przypadku teroembolicznych zatorów płucnych.

Biegunka lub ból brzucha mogą wystąpić w kilku zespołach związanych z eozynofilią, zwłaszcza w zakażeniach pasożytniczych.

Arthralgias, myalgias, zapalenie stawów, objaw Raynauda, zespół Sicca lub wysypka skórna typu malar mogą wskazywać na obecność choroby autoimmunologicznej.

Badanie fizykalne

Objawy, które mogą pomóc w prowadzeniu badań i postępowaniu obejmują:

• Ortostatyczne zmiany parametrów życiowych (niedoczynność kory nadnerczy)

• Zawroty głowy (astma, ABPA, zespół Churga-Strauss)

• Tkliwość brzucha (zakażenia helmintami)

• Hepatosplenomegalia, limfadenopatia (nowotwory układu krwiotwórczego, przewlekłe infekcje)

• Zmniejszone tętno obwodowe (zakrzepowe zapalenie naczyń krwionośnych, ateroemboliczna choroba nerek)

• Zapalenie stawów (choroba reumatologiczna)

• Dermatografia (reakcja alergiczna, mastocytoza pierwotna)

• Opadanie stóp, lub inne dowody na mononeuritis multiplex (zespół Churga-Strauss)

Jakie badania laboratoryjne należy zlecić, aby ułatwić postawienie rozpoznania i jak interpretować wyniki?

Wymagane badania laboratoryjne:

• Pełny panel chemiczny

– Hiponatremia może wskazywać na niewydolność nadnerczy lub skurcz objętościowy spowodowany biegunką. Hiperkaliemia może wskazywać na niewydolność nadnerczy.- Kwasica metaboliczna bez luki anionowej może wskazywać na niewydolność nadnerczy. Upośledzona czynność nerek jest niespecyficzna, ale może występować w ostrym śródmiąższowym zapaleniu nerek.

• Badania czynności wątroby

• Kompletna morfologia krwi z rozmazem ręcznym/różnicowaniem

– Podwyższenie poziomu innych typów białych krwinek może wskazywać na zakażenie lub chorobę nowotworową.- Niedokrwistość, choć niespecyficzna, może wskazywać na niewydolność nadnerczy. Niedokrwistość, choć niespecyficzna, może wskazywać na chorobę przewlekłą, niedobór żelaza spowodowany nowotworem złośliwym lub naciekiem pasożyta, hemolizę lub naciek szpiku kostnego lub niewydolność związaną z nowotworem złośliwym.-Trombocytopenia może towarzyszyć chorobom autoimmunologicznym, infekcjom lub nowotworom złośliwym. Trombocytoza może być reakcją na zakażenie lub chorobę autoimmunologiczną, może też wystąpić w przebiegu nowotworu złośliwego lub zaburzeń mieloproliferacyjnych.

• Urinaliza na obecność eozynofilów, co może wskazywać na ostre śródmiąższowe zapalenie nerek

Dodatkowe badania laboratoryjne powinny zależeć od okoliczności klinicznych i mogą obejmować:

• Allergiczne:

– Podklasy immunoglobulin (zwłaszcza immunoglobuliny E ).- Tryptaza.

• Zakaźne:

– Serologia HIV +/- wiremia.-. Serologia ludzkiego wirusa limfotropowego T (HTLV) typu I i II.- Badanie kału na obecność komórek jajowych i pasożytów.- Serologia w kierunku strongyloides, Toxocara canis, Trichinella, Schistosoma, Echinococcus.- Serologia w kierunku kokcydiomikozy, Histoplasma lub Aspergillus.- Testy skórne w kierunku reaktywności na antygeny Aspergillus.- Testy skórne w kierunku reaktywności na antygeny Aspergillus. Uwaga: galaktomannan, który jest dość czuły w diagnostyce inwazyjnych zakażeń aspergilus, nie jest pomocny w diagnostyce ABPA.

• Złośliwe:

– Obwodowa cytometria przepływowa w kierunku markerów białaczki lub chłoniaka.- Badanie serologiczne w kierunku białaczki lub chłoniaka.- Badanie serologiczne w kierunku dehydrogenazy mleczanowej. Dehydrogenaza mleczanowa (LDH) (niespecyficzna, ale może wskazywać na zwiększony obrót komórkowy).- Badanie szpiku kostnego w celu wykonania cytometrii przepływowej i cytogenetyki.

• Autoimmunologiczne:

– Przeciwciała przeciwjądrowe.-

– Przeciwciała przeciwjądrowe. Jak jednak szczegółowo opisano poniżej, choroba reumatologiczna jest rzadką przyczyną eozynofilii, dlatego badanie w kierunku bardziej powszechnych chorób, takich jak reumatoidalne zapalenie stawów lub twardzina układowa, nie jest zwykle wskazane, a jeśli jest dodatnie, to prawdopodobnie przypadkowo.

Jakie stany mogą leżeć u podłoża eozynofilii:

Zaburzenia alergiczne

• Atopowe zapalenie skóry

• Zespoły nieżytu nosa (najczęściej objawiające się jako eozynofilia nosowa):

– Polipowatość nosa +/- astma lub wrażliwość na aspirynę.-. Niealergiczny nieżyt nosa z zespołem eozynofilii (NARES).

• Eozynofilia związana z lekami

Choroby zakaźne

• Retrowirusy:

– HIV.-. HTLV-I i -II.

• Pasożyty:

– Helminty: (tęgoryjec, Strongyloides, cysticerkoza, Echinococcus, gnathostomiasis).- Filariozy (Loa loa, onchocerciasis, mansonelliasis).- Muchówki (schistosomiasis, Clonorchis, paragonimiasis).- Pierwotniaki: Dientamoeba fragilis, Isospora belli (uwaga, większość innych pierwotniaków nie powoduje eozynofilii)

• Grzyby:

– ABPA- Coccidiomycosis (pierwotna lub rozsiana)

Zaburzenia neoplastyczne

• Pierwotne:

– Zespoły hipereozynofilowe.- Mastocytoza.- Ostra białaczka eozynofilowa (FAB M4Eo).

• Drugorzędowe:

– Prekursorowa ostra białaczka limfoblastyczna z komórek B (zwykle z t).- Prekursorowa ostra białaczka limfoblastyczna z komórek T (zwykle z t).- Chłoniak Hodgkina.- Chłoniak nieziarniczy. Chłoniak nieziarniczy.- Zespół Sezary’ego.- Zespół Sezary’ego. Nowotwory lite (rzadko spotykane).

Choroba autoimmunologiczna/reumatyczna

• Zespół eozynofilia-myalgia (związany ze skażonym L-tryptofanem)

• Zespół oleju toksycznego (związany ze spożyciem skażonego oleju rzepakowego)

• Idiopatyczne eozynofilowe zapalenie błony maziowej

• Inne choroby (rzadko występujące): reumatoidalne zapalenie stawów, zapalenie skórno-mięśniowe, twardzina układowa, zespół Sjogrena

Zapalenie naczyń

• Zespół Churga-IgE zespół (zespół Hioba)

• Połączony niedobór odporności z hipereozynofilią (zespół Omenna).

Niewydolność nadnerczy

Choroba zatorowo-zakrzepowa

Kiedy należy wykonać bardziej agresywne badania:

Gwałtownie wzrastająca liczba eozynofilów lub jawne objawy konstytucjonalne mogą wskazywać na obecność agresywnego procesu nowotworowego, natomiast niestabilność hemodynamiczna lub objawy anafilaksji mogą wskazywać na rozwijającą się poważną reakcję alergiczną. Z drugiej strony, długo utrzymująca się eozynofilia, zwłaszcza jeśli towarzyszą jej niektóre z opisanych powyżej objawów, może nadal wymagać bardziej inwazyjnych lub agresywnych badań, jeśli przyczyna eozynofilii jest niejasna po wykonaniu podstawowych badań.

Niektóre z tych badań mogą obejmować:

• Biopsję szpiku kostnego lub biopsję węzła chłonnego

– Poszukiwanie oznak eozynofilii tkankowej lub inwazji komórek tucznych, co można zaobserwować w zespołach hipereozynofilowych lub mastocytozie.

Biopsja mięśnia, skóry lub innego organu

– W celu poszukiwania oznak eozynofilii tkankowej lub inwazji komórek tucznych, co może być widoczne w zespołach hipereozynofilowych lub mastocytozie.

Bronchoskopia z płukaniem +/- biopsja przezoskrzelowa

– W celu poszukiwania eozynofilów, aspergillus lub ziarniniaków, które mogą wskazywać na zespół Churga-Straussa lub ziarniniakowatość z zapaleniem wielomięśniowym.

Jakie badania obrazowe (jeśli jakiekolwiek) będą pomocne?

Nie ma badań obrazowych, które mają uniwersalne zastosowanie we wszystkich przypadkach eozynofilii. Lokalizujące się oznaki i objawy mogą sugerować wykonanie odpowiednich badań obrazowych w celu scharakteryzowania źródła zakażenia lub nowotworu złośliwego.

Jakie terapie należy rozpocząć natychmiast i w jakich okolicznościach – nawet jeśli pierwotna przyczyna jest niezidentyfikowana?

Właściwa terapia prawie zawsze zależy od identyfikacji pierwotnej przyczyny eozynofilii.

Pacjenci, u których występuje obrzęk warg lub języka, obrzęk krtani lub ostry skurcz oskrzeli, lub objawy zapaści hemodynamicznej sugerujące ostrą reakcję anafilaktyczną, powinni być leczeni steroidami i/lub epinefryną, zależnie od potrzeb.

Pacjenci z zakażeniami lub nowotworami złośliwymi powinni być kierowani do odpowiednich podspecjalistów w celu przeprowadzenia dodatkowych badań diagnostycznych oraz leczenia po ustaleniu rozpoznania. Pacjenci z niewydolnością nadnerczy zazwyczaj wymagają leczenia zastępczego kortykosteroidami.

Jakie inne metody leczenia są pomocne w zmniejszaniu powikłań?

Pacjenci z ciężkim świądem powinni być leczeni objawowo za pomocą miejscowo działających kremów nawilżających lub balsamów oraz leków przeciwhistaminowych, zarówno pierwszej generacji (difenhydramina lub hydroksyzyna), jak i drugiej generacji (loratadyna, feksofenadyna lub cetyryzyna).

Co należy powiedzieć pacjentowi i jego rodzinie na temat rokowania?

Podobnie jak w przypadku leczenia, rokowanie zależy od przyczyny leżącej u podstaw eozynofilii.

Scenariusze „co by było gdyby”.

Ponieważ eozynofilia ma szeroki zakres diagnostyki różnicowej, istnieje wiele potencjalnych punktów decyzyjnych w jej badaniu i leczeniu. Najważniejszym z nich jest identyfikacja stanów bezpośrednio zagrażających życiu (zwłaszcza anafilaksji) oraz takich, które, choć nie są nagłe, wymagają szybkiej i zdecydowanej analizy.

Do tej drugiej grupy należą piorunująca niewydolność nadnerczy, agresywne nowotwory układu krwiotwórczego oraz choroby naczyń (choroba Churga-Straussa i ziarniniakowatość z zapaleniem wielomięśniowym), które mogą mieć agresywny przebieg, jeśli nie są szybko leczone. Kompleksowe badania wstępne, takie jak opisane powyżej, pomogą ustalić, którzy lekarze podspecjaliści będą najbardziej pomocni w identyfikacji i leczeniu tych schorzeń.

Patofizjologia

Eozynofile są terminalnie zróżnicowanymi członkami linii granulocytów. Wywodzą się z tego samego wspólnego mieloidalnego progenitora, który daje początek innym komórkom krwiotwórczym, które dojrzewają w szpiku kostnym, w tym erytrocytom, płytkom krwi, neutrofilom i monocytom. Mają one bardziej zróżnicowany wspólny progenitor z bazofilami. Czynnik stymulujący kolonie granulocytów-makrofagów (GM-CSF), interleukina (IL)-3 i IL-5 są ważne w rozwoju eozynofilów, przy czym IL-5 odgrywa szczególnie ważną rolę w różnicowaniu i aktywacji. Po zróżnicowaniu eozynofile migrują ze szpiku kostnego do tkanek obwodowych, głównie do jelit, gdzie przebywają do czasu starości lub aktywacji; dlatego obecność eozynofilów we krwi obwodowej jest rzadka w przypadku braku czynników stymulujących.

W przeważającej części eozynofile są nieaktywne syntetycznie i działają głównie poprzez degranulację i uwalnianie wstępnie zdefiniowanych mediatorów. Niektóre z nich, takie jak główne białko podstawowe (MBP), eozynofilowe białko kationowe i neurotoksyna pochodząca z eozynofilów, są bezpośrednio cytotoksyczne dla pasożytów, podczas gdy inne (leukotrieny i prostaglandyny) indukują lokalne zmiany, takie jak rozszerzenie naczyń krwionośnych i zwiększona przepuszczalność naczyń krwionośnych, które pomagają w rozwoju silniejszej odpowiedzi immunologicznej.

Najczęstszy i najlepiej poznany mechanizm fizjologicznej aktywacji eozynofilów zachodzi za pośrednictwem szlaku pośredniczącego T helper (Th) 2, który jest ważny zarówno w reakcjach alergicznych i atopowych, jak i w odpowiedzi na zakażenia helmintami. W szlaku tym antygenowa stymulacja komórek Th2 prowadzi do produkcji swoistych cyokin i chemokin, zwłaszcza IL-5. Produkty te prowadzą do rekrutacji istniejących eozynofilów do miejsca aktywacji Th2 i pobudzają je do uwalniania zawartości komórkowej, a także stymulują produkcję nowych eozynofilów w szpiku kostnym; właściwy proces degranulacji jest następnie zwykle stymulowany przez sieciowanie receptorów powierzchniowych przez immunoglobuliny. Równocześnie odpowiedź Th2 prowadzi do rekrutacji komórek tucznych i produkcji IgE.

Odwrotnie, niektóre przyczyny eozynofilii zarówno obwodowej, jak i tkankowej (przede wszystkim zapalenie przełyku i niektóre formy eozynofilii płucnej) występują bez wybitnej produkcji IgE lub aktywacji komórek tucznych, dostarczając dowodów na istnienie równoległych mechanizmów aktywacji eozynofilów niezależnych od szlaku Th2.

Patogeneza zespołów hipereozynofilowych (HES) i innych chorób klonalnych eozynofilów jest odmienna od tych mechanizmów fizjologicznych. Najlepiej poznany szlak rozwija się w kontekście najczęstszej nieprawidłowości genetycznej leżącej u podłoża zespołów hipereozynofilowych, w których śródmiąższowa delecja chromosomu 4q12 prowadzi do powstania produktu fuzyjnego genu FIP1L1-PDGFRα, konstytutywnie aktywowanej kinazy tyrozynowej, która napędza produkcję terminalnie zróżnicowanych eozynofilów.

Jakie inne objawy kliniczne mogą pomóc w rozpoznaniu eozynofilii?

To omówiono powyżej.

Jakie inne dodatkowe badania laboratoryjne można zlecić?

To jest omówione powyżej.

Jakie są dowody?

Cools, J, DeAngelo, DJ, Gotlib, J. „A tyrosine kinase created by fusion of the PDGFRA and FIP1L1 genes as a therapeutic target of imatinib in idiopathic hypereosinophilic syndrome”. N Engl J Med. vol. 348. 2003. pp. 1201

Golkar, L, Bernhard, JD. „Mastocytosis”. Lancet. vol. 349. 1997. pp. 1379

Gotlib, J, Cools, J, Malone, JM. „The FIP1L1-PDGFRalpha fusion tyrosine kinase in hypereosinophilic syndrome and chronic eosinophilic leukemia: implications for diagnosis, classification, and management”. Blood. vol. 103. 2004. pp. 2879

Kargili, A, Bavbek, N, Kaya, A. „Eosinophilia in rheumatologic diseases; a prospective study of 1000 cases”. Rheumatol Int. vol. 24. 2004. pp. 321

Kaufman, LD, Krupp, LB. „Eosinophilia-myalgia syndrome, toxic-oil syndrome, and diffuse fasciitis with eosinophilia”. Curr Opin Rheumatol. vol. 7. 1995. pp. 560

Löffler, H, Gassmann, W, Haferlach, T. „AML M1 i M2 z eozynofilią oraz AML M4Eo: aspekty diagnostyczne i kliniczne”. Leuk Lymphoma. vol. 18 Suppl 1. 1995. pp. 61

Paganelli, R, Scala, E, Mazzone, AM. „Th2-type cytokines, hypereosinophilia, and interleukin-5 in HIV disease”. Allergy. vol. 52. 1997. pp. 110

Simon, HU, Rothenberg, ME, Bochner, BS. „Refining the definition of hypereosinophilic syndrome”. J Allergy Clin Immunol. vol. 126. 2010. pp. 45

Weller, PF. „The immunobiology of eosinophils”. N Engl J Med.

Weller, PF, Bubley, FJ. „The idiopathic hypereosinophilic syndrome”. Blood. vol. 83. 1994. pp. 2759

.