Dyskusja
Ryzyko bycia atopowym wśród dzieci z astmą było odwrotnie związane z liczbą epizodów gorączki w pierwszych 12 miesiącach życia. Wyniki sugerują, że dzieci z astmą mogą być pogrupowane w dwie kategorie w zależności od liczby epizodów gorączki: 1) te, które zaczynają świszczący oddech w pierwszym roku życia rozwiną uczulenie na atop niezależnie od liczby epizodów gorączki w pierwszym roku życia; 2) te, które zaczynają świszczący oddech później (po pierwszym roku życia) będą miały ryzyko rozwoju atopii odwrotnie związane z liczbą epizodów gorączki w pierwszym roku życia. Co ciekawe, w całej grupie chorych na astmę tylko pierwsza kategoria charakteryzuje się większą liczbą epizodów gorączki w pierwszych latach życia niż grupa kontrolna. Trudno jednak powiedzieć, czy większa liczba epizodów gorączki, prawdopodobnie spowodowanych infekcjami, stanowi niezależny czynnik ryzyka astmy, czy też są one już pierwszymi objawami lub są spowodowane przez astmę.
Dzięki przekrojowemu projektowi badania, częstość epizodów gorączki była oceniana retrospektywnie na podstawie relacji rodziców, a zatem podlegała pewnemu poziomowi błędu pamięci. Warto jednak zauważyć, że średni wiek badanej populacji był o 6,07±2,78 roku niższy niż w innych podobnych badaniach w literaturze 17. W takim badaniu należy również wziąć pod uwagę kilka zmiennych zakłócających. W analizie danych uwzględniono wiek, płeć, liczbę rodzeństwa, palenie papierosów, zwierzęta domowe, uczęszczanie do przedszkola, historię choroby atopowej w rodzinie, karmienie piersią i odstawienie dziecka od piersi, które są zmiennymi zwykle uważanymi za najważniejsze. Jednak inne istotne czynniki mogą mieć wpływ.
Większą liczbę epizodów gorączki stwierdzono u dzieci, które zaczęły świszczący oddech w pierwszym roku życia, a młodszy wiek w grupie A nie wydawał się mieć na to wpływu. W rzeczywistości, błąd pamięci rodziców został wykluczony przez procedurę korelacji dwuwymiarowej, która nie wykazała związku między wiekiem a liczbą epizodów gorączki ani w całej populacji (Pearson: r2=0,00, p=0,6), ani w grupie A (Pearson: r2=0,00, p=0,3). Nie można natomiast wykluczyć błędu obserwacyjnego, ponieważ rodzice takich dzieci mogą mylić epizody świszczącego oddechu z epizodami gorączki. Jednakże dzieci z grupy A zgłaszały więcej epizodów gorączki również w drugim roku życia niż dzieci z grupy B (które zaczęły świszczący oddech w drugim roku życia). Jest mało prawdopodobne, że tylko rodzice z grupy A mylili epizody gorączki z epizodami świszczącego oddechu zarówno w pierwszym, jak i w drugim roku życia. Te obserwacje mogą wskazywać na rzeczywistą różnicę między grupami. Wreszcie, ponieważ astma w niemowlęctwie może być wywołana zarówno przez infekcje, jak i atopię, istnieje ryzyko, że badania przekrojowe mogą wykazać odwrotną zależność między epizodami gorączki a atopowym zapaleniem z powodu błędu heterogeniczności 19. Tak więc, pozorny efekt ochronny gorączki przed atopią może być po prostu spowodowany faktem, że grupa chorych na astmę może składać się z różnych fenotypów świszczącego oddechu. Jednakże badanie wykazało odwrotną zależność między epizodami gorączki w pierwszym roku życia tylko u dzieci, które zaczęły świszczeć po pierwszym roku życia, a więc epizody gorączki nie wydają się wywoływać astmy. Co więcej, nie ma istotnego związku między epizodami gorączki a atopowym zapaleniem u dzieci, które zaczęły świszczący oddech w pierwszym roku życia, gdzie głównie można by się spodziewać błędu heterogeniczności.
Badanie to, choć przeprowadzone w warunkach klinicznych, potwierdza dane uzyskane w warunkach epidemiologicznych w Niemczech 17. W badaniu von Mutius i wsp.17 stwierdzono, że epizody gorączki w pierwszych 12 miesiącach życia były odwrotnie związane z późniejszym uczuleniem na atop w grupie chorych na astmę, ale nie w grupie kontrolnej. Siła tego związku była również podobnej wielkości: (OR 0,30 dla co najmniej pięciu epizodów gorączki w obecnym badaniu w porównaniu z 0,25 w badaniu von Mutius i wsp. 17). Jednak w niniejszym badaniu odwrotny związek między epizodami gorączki a uczuleniem na atop stwierdzono tylko wśród dzieci chorych na astmę, u których świszczący oddech pojawił się po pierwszym roku życia. Co więcej, związek ten był w dużej mierze związany z liczbą epizodów gorączki występujących w pierwszych 12 miesiącach życia, ale nie z tymi występującymi w drugim roku życia.
Jak gorączka może chronić przed uczuleniem na atop? Gorączka jest wywoływana zarówno przez pirogeny egzogenne, takie jak lipopolisacharyd, jak i cytokiny pirogenne, zwłaszcza interleukinę (IL)-1, IL-6 i czynnik martwicy nowotworów, które indukują produkcję prostaglandyny E2 w obszarze preoptycznym: mediator ten stymuluje szlaki neuronalne, które podnoszą temperaturę ciała20. Wiadomo, że podwyższona temperatura ciała wzmaga zarówno odpowiedź zapalną, jak i funkcję immunologiczną. Podwyższenie temperatury wydaje się wpływać przede wszystkim na fazę rozpoznania i uwrażliwienia lub aktywacji leukocytów jednojądrzastych 21. Wykazano również, że ekspozycja komórek jednojądrzastych krwi obwodowej na hipertermię w zakresie gorączki indukuje proliferację komórek i zwiększa wydzielanie IFN-γ 16, 22, chociaż nie wpływa na wydzielanie IL-4 23. Wyniki te sugerują, że gorączka może indukować odpowiedź T-helper (Th)-1 i może działać jako fizjologiczny adiuwant 22. Co więcej, gorączka podlega endogennym procesom hamującym poprzez różne specyficzne mechanizmy hamujące, takie jak antagonista receptora IL-1 (IL-1 ra) 24. Ostatnio stwierdzono, że IL-1 ra blokuje proliferację klonów Th2, ale nie Th1 w warunkach in vitro oraz że u świnki morskiej zmniejsza zarówno nadreaktywność oskrzeli, jak i eozynofilię płucną indukowaną ekspozycją na alergeny 25.
Dlaczego gorączka miałaby chronić przed rozwojem atopii tylko dzieci, które zaczynają świszczący oddech po pierwszym roku życia? Niedawno wykazano, że u niektórych dzieci z nawracającym świszczącym oddechem w pierwszym roku życia może rozwinąć się silna odpowiedź immunologiczna skrzywiona w kierunku Th2 23: dlatego można postawić hipotezę, że epizody gorączki mogą być nieskuteczne w ochronie dzieci z już skrzywioną odpowiedzią immunologiczną Th2. Może to również wyjaśniać nieskuteczność epizodów gorączkowych w drugim roku życia w zmniejszaniu atopii. Dlatego też czas wystąpienia gorączki może być również krytyczny i można sobie wyobrazić, że może ona wystąpić wystarczająco wcześnie, aby przeciwstawić się rozwojowi zdarzeń immunologicznych prowadzących do uwrażliwienia na atopię.
Ostatnio dyskutowano, czy infekcje, które mogą chronić przed atopią, są głównie przenoszone drogą powietrzną 26, czy też orofekalną i pokarmową 27. Wydaje się mało prawdopodobne, aby infekcje dróg oddechowych, potencjalnie szkodliwe dla gospodarza, były konieczne dla postnatalnego dojrzewania zrównoważonego układu odpornościowego. Wręcz przeciwnie, gorączka służy gospodarzowi i poprawia przeżywalność 24. Jest to filogenetycznie starożytna odpowiedź gospodarza, występująca u ryb i zachowana, ze wszystkimi kosztami metabolicznymi, u wyższych ssaków, w tym człowieka. Nie uzyskano systematycznych danych na temat etiologii epizodów gorączki u pacjentów, ale można się spodziewać, że większość z nich była spowodowana infekcjami układu oddechowego. Można więc pokusić się o spekulację, że przynajmniej u osób genetycznie predysponowanych do astmy, gorączka wywołana infekcjami dróg oddechowych może zmniejszać ryzyko późniejszego uczulenia atopowego. Jakiekolwiek ochronne działanie infekcji układu oddechowego nie wyklucza podobnej roli dla gorączki wywołanej przez infekcje przewodu pokarmowego.
Wreszcie, sugerowano wcześniej, że zarówno zmniejszone stosowanie aspiryny 28 lub zwiększone stosowanie paracetamolu 29 może przyczynić się do wzrostu chorób atopowych. W przeciwieństwie do tego, antropozoficzny styl życia, charakteryzujący się również zmniejszonym stosowaniem leków przeciwgorączkowych, wydaje się chronić przed atopią 30. Nie można wykluczyć roli leków przeciwgorączkowych w skojarzeniach obserwowanych w tej populacji badanej.
W podsumowaniu, badanie to sugeruje, że epizody gorączki we wczesnym okresie życia mogą wpływać na historię naturalną niemowląt predysponowanych do astmy i podkreśla potrzebę monitorowania epizodów gorączki każdego rodzaju oraz stosowania leków przeciwgorączkowych w badaniach podłużnych mających na celu prospektywne zbadanie hipotezy higienicznej.