Wprowadzenie

Na nasilenie bólu ma wpływ kilka czynników, w tym wielkość uszkodzenia oraz czynniki emocjonalne i środowiskowe, a leczenie farmakologiczne, techniki interwencyjne i terapie behawioralne są dostępne w celu zwalczania bólu.1 Doustne środki farmakologiczne były podstawową opcją, a stosowanie leków gwałtownie wzrosło. Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) są na ogół skuteczne w leczeniu bólu mięśniowo-szkieletowego.2,3 W przypadku kontroli bólu wcześniejsze wchłanianie ibuprofenu może prowadzić do wczesnej ulgi w bólu przy podobnym profilu działań niepożądanych, jaki występuje przy późniejszym wchłanianiu.4,5

Ibuprofen jest jednym z najczęściej stosowanych NLPZ i silnym inhibitorem syntezy prostaglandyn (PG), który może kontrolować różne rodzaje bólu i ma działanie przeciwzapalne.6,7 Enancjomer S+ ma większość aktywności farmakologicznej ibuprofenu i podobnie hamuje aktywność COX1 i COX2.6 Po podaniu doustnym bezwzględna dostępność biologiczna ibuprofenu jest prawie całkowita; następnie ibuprofen ulega inwersji enancjomerycznej i metabolizmowi oksydacyjnemu w wątrobie za pośrednictwem CYP 2C9. Ostatecznie jest wydalany z moczem w postaci metabolitu sprzężonego z glukuronidem.6,8 Właściwości farmakokinetyczne ibuprofenu, takie jak szybkość wchłaniania, różnią się w zależności od postaci leku, podczas gdy pozorna biodostępność jest taka sama w przypadku poszczególnych postaci leku.9,10 Szybsze, wyższe maksymalne stężenia w osoczu obserwowano w przypadku preparatów szybko działających niż w przypadku preparatów standardowych.4 Jednak skuteczność leczenia polegającego na hamowaniu COX2 w zależności od postaci ibuprofenu oraz farmakokinetyka różnych postaci nie zostały wcześniej ustalone.

W tym badaniu klinicznym oceniano profile farmakokinetyczne i farmakodynamiczne trzech postaci ibuprofenu w dawce 200 mg, zwykle przepisywanej dawce zapewniającej efekt przeciwbólowy, a efekty farmakodynamiczne porównywano w oparciu o zależności czasowe hamowania COX.11

Materiały i metody

Populacja badana i projekt

To badanie kliniczne było randomizowanym, otwartym badaniem krzyżowym z zastosowaniem pojedynczej dawki, trzech schematów leczenia, sześciu sekwencji, przeprowadzonym na 36 zdrowych ochotnikach płci męskiej z Korei Południowej (wiek 19-50 lat). Uczestnicy zostali włączeni do badania zgodnie z następującymi kryteriami włączenia: wskaźnik masy ciała 18,5-27 kg/m2, waga ≥50 kg, brak klinicznie istotnego wywiadu, wyników badania fizykalnego, odczytów 12-odprowadzeniowego elektrokardiogramu lub wyników klinicznych badań laboratoryjnych, w tym hematologii, chemii surowicy, serologii zakaźnej i badania moczu. Cel i treść badania zostały w pełni wyjaśnione, a następnie uzyskano pisemną świadomą zgodę. Instytucjonalna komisja rewizyjna szpitala uniwersyteckiego Dong-A zatwierdziła to badanie, które przeprowadzono zgodnie z Deklaracją Helsińską i Koreańską Dobrą Praktyką Kliniczną.

36 uczestników zostało losowo przydzielonych do jednej z sześciu sekwencji trzech metod leczenia. Uczestnicy otrzymali pojedynczą dawkę doustną 200 mg ibuprofenu w każdym okresie leczenia tabletki Carol-F (ibuprofen arginina), Advil Liqui-Gels® (rozpuszczalna kapsułka ibuprofenu) lub tabletki Brufen (ibuprofen). Uczestnicy otrzymywali badane leki z 150 mL wody po 10-godzinnym nocnym poście i byli wypisywani po 24 godzinach od rozpoczęcia leczenia. Wymagany był odstęp 7 dni od ostatniej dawki w poprzednim okresie leczenia.

Ocena farmakokinetyczna i farmakodynamiczna

Próbki krwi do oceny farmakokinetycznej uzyskano przed podaniem dawki (godzina 0) i 0.17, 0,25, 0,33, 0,42, 0,5, 0,58, 0,67, 0,75, 0,83, 1, 1,25, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12 i 16 godzin po podaniu badanego leku w każdym okresie. W punktach czasowych oceny farmakokinetycznej do probówki z heparyną sodową pobierano 6 mL krwi i odwirowywano przy 3000 obr/min przez 10 minut w temperaturze 4°C. Oddzielone próbki osocza zamrażano w temperaturze 4°C. Oddzielone próbki osocza zamrażano i przechowywano w temperaturze -70°C do czasu analizy. Próbki farmakokinetyczne analizowano przy użyciu chromatografii cieczowej tandemowej spektrometrii mas z dodatnimi jonami (LC-MS/MS) (Biosuntek Laboratory Co Ltd, Seongnam, Korea Południowa).

Do farmakodynamicznej oceny PGE2 próbki krwi pobierano w godzinach 0, 0,17, 0,33, 0,5, 0,67, 0,83, 1, 1,25, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12 i 16. Krew (10 mL) umieszczono w probówkach z kwasem K2-etylenodiaminotetraoctowym i przechowywano w inkubatorze w temperaturze 36°C po poddaniu działaniu 10 ng/mL lipopolisacharydu (LPS) przez 24 godziny. Osocze zostało oddzielone przez wirowanie przy 3000 rpm przez 10 minut w 4°C. Oddzielone osocze zamrażano w temperaturze -70°C do czasu oceny stężenia PGE2. Poziom PGE2 w osoczu oznaczono przy użyciu testu immunoenzymatycznego (EIA; Department of Pharmacology, Dong-A University College of Medicine).

Metody bioanalityczne

Stężenie ibuprofenu w osoczu oceniano przy użyciu LC z jonami dodatnimi (Agilent 1200 series; Agilent Technologies, Santa Clara, CA, USA) i LC-MS/MS (Agilent 6410 triple-quadrupole LC/MS system). Próbki osocza mieszano z metanolem w obecności wzorca wewnętrznego (ibuprofen-d3). Chromatografię przeprowadzono w temperaturze 45°C na kolumnie Unison UK-C8 (75×2 mm, 3 μm) z fazą ruchomą A (0,1% kwas octowy w 1 mM octanie amonu) i fazą ruchomą B (metanol). Szybkość przepływu wynosiła 0,3 mL/min. Krzywe kalibracyjne były liniowe w zakresie 0,1-60 μg/mL. Współczynniki zmienności wewnątrz- i międzylaboratoryjnej dokładności i precyzji były mniejsze niż 10%.

PGE2 jest syntetyzowany i uwalniany do przestrzeni zewnątrzkomórkowej, gdy komórki są aktywowane lub dostarczany jest egzogenny wolny arachidonian. PGE2 jest szybko przekształcana do nieaktywnego metabolitu (13,14-dihydro-15-keto PGE2) przez szlak dehydrogenazy PG15. Aktywność COX2 (poziom PGE2) w osoczu oznaczano przy użyciu komercyjnie dostępnych zestawów EIA (Cayman Chemical, Ann Arbor, MI, USA). Zarówno próbki, jak i standardy oznaczano równolegle. Granica wykrywalności oznaczania PGE2 wynosiła 15 pg/mL. Roztwór reakcyjny składał się z 50 μL próbki ludzkiego osocza na dołek z 50 μL EIA, znacznika PGE2 AChE i przeciwciała monoklonalnego PGE2. Badanie to rozwija się zwykle w ciągu 1,5 godziny i jest mierzone w spektrofotometrze na płytce 96-dołkowej przy długości fali 405 nm (SpectraMax 340; Molecular Devices LLC, Sunnyvale, CA, USA).

Analiza farmakokinetyczna i farmakodynamiczna

Parametry farmakokinetyczne dla ibuprofenu obliczono przy użyciu analizy niekompartmentowej programu WinNonlin® 6.4 (Certara, Princeton, NJ, USA). Czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia obserwowanego w osoczu (Tmax) i maksymalne obserwowane stężenie w osoczu (Cmax) uzyskano bezpośrednio z profilów czasowych stężenia w osoczu. Pole powierzchni pod krzywą zależności stężenia w osoczu od czasu (AUC0-t) po podaniu badanego leku obliczano metodą trapezową linear-up i log-down. Końcowy okres półtrwania eliminacji (t½) oszacowano jako ln (2)/λz, a stałą szybkości eliminacji (λz) stanowiło nachylenie końcowej fazy log-liniowej.

Do oceny farmakodynamicznej, za hamowanie COX2 uznano procentową zmianę w stosunku do wartości wyjściowej (przed podaniem dawki) w PGE2 indukowanej LPS w każdym punkcie czasowym. Średnie ważone w czasie hamowanie (WAI) dla PGE2 obliczano na podstawie AUC (AUC0-8) metodą trapezoidalną liniową do 8 godzin po indywidualnym podaniu ibuprofenu. Obserwowany Tmax oceniano na podstawie przebiegu czasowego hamowania PGE2.

Analiza statystyczna

Do analiz statystycznych wykorzystano programSPSS 22.0 (IBM, Armonk, NY, USA). Stosując model efektów mieszanych, przeprowadzono analizę wariancji w celu porównania 90% przedziałów ufności (CI) dla średnich geometrycznych stosunków wartości farmakokinetycznych AUC0-t i Cmax. Ponadto, w celu oceny efektu leczenia, różnice w WAI dla PGE2 oceniano na podstawie 90% CI pomiędzy poszczególnymi metodami leczenia. W modelu z efektem mieszanym sekwencja, okres i leczenie zostały uznane za efekty stałe, a uczestnik zagnieżdżony w sekwencji został użyty jako efekt losowy. Wartości Tmax dla stężenia ibuprofenu w osoczu i hamowania syntezy PGE2 porównywano za pomocą testu U Manna-Whitneya, po którym zastosowano korektę Bonferroniego. Jeśli wartość P była mniejsza niż 0,025, Tmax uznano za istotnie różniącą się między dwoma sposobami leczenia.

Wyniki

Charakterystyka demograficzna

Wśród 37 zdrowych uczestników płci męskiej, którzy zostali włączeni do badania, łącznie 33 uczestników ukończyło badanie i zostało włączonych do oceny farmakokinetycznej i farmakodynamicznej. Z wyjątkiem jednego uczestnika, u którego wystąpiło zdarzenie niepożądane przed leczeniem, sześciu uczestników rozpoczęło każde leczenie. Jednakże jeden uczestnik w sekwencji A i dwóch w sekwencji D wycofało się z badania. Średnie ± odchylenie standardowe (SD) wartości wieku, wagi, wzrostu i wskaźnika masy ciała wynosiły odpowiednio 25±3 lata, 70,3±7,9 kg, 175,1±6,1 cm i 22,9±2,2 kg/m2. Nie stwierdzono istotnych różnic w charakterystyce demograficznej między sekwencjami.

Farmakokinetyka

Profile farmakokinetyczne (Tmax, Cmax i AUC0-t) opisano w Tabeli 1 i na Rycinie 1. Mediana Tmax ibuprofenu argininowego, solubilizowanej kapsułki ibuprofenu i ibuprofenu wynosiła odpowiednio 0,42, 0,5 i 1,25 godziny, przy czym istniała istotna różnica pomiędzy ibuprofenem argininowym a ibuprofenem (P<0,001) oraz pomiędzy solubilizowaną kapsułką ibuprofenu a ibuprofenem (P<0,001). Po doustnym przyjęciu 200 mg ibuprofenu, podczas oceny ekspozycji ogólnoustrojowej solubilizowanego ibuprofenu w kapsułkach i ibuprofenu w porównaniu z ibuprofenem argininowym, Cmax było mniejsze w przypadku ibuprofenu, a AUC0-t było równoważne. W procesie eliminacji, t½ i pozorny klirens nie różniły się istotnie pomiędzy trzema sposobami leczenia (odpowiednio P=0,813 i P=0,906).

Tabela 1 Porównania farmakokinetyczne ibuprofenu po jednorazowym doustnym podaniu produktu leczniczego Carol-F (ibuprofen argininowy), Advil Liqui-Gels® (rozpuszczony ibuprofen w kapsułkach) lub Brufen (ibuprofen) w dawkach 200 mg Notatki: aWartości przedstawione jako średnia arytmetyczna ± SD (CV, %); bmediana (minimum – maksimum); csolubilizowana kapsułka ibuprofenu i ibuprofen do argininy ibuprofenu. Skróty: Tmax, czas do Cmax; Cmax, stężenie maksymalne; AUC, pole pod krzywą; Vd, objętość dystrybucji; Cl, klirens; t½, okres półtrwania; GMR, średni geometryczny współczynnik; CI, przedział ufności; SD, odchylenie standardowe; CV, współczynnik zmienności.

Rycina 1 Średnie profile czasu trwania stężenia ibuprofenu w osoczu (w skali logarytmicznej) po pojedynczym podaniu produktu leczniczego Carol-F (ibuprofen argininowy), Advil Liqui-Gels® (rozpuszczona kapsułka z ibuprofenem) i Brufen (ibuprofen). Uwaga: Słupki przedstawiają odchylenia standardowe.

Farmakodynamika

Zahamowanie aktywności COX2, oparte na zmianach poziomu PGE2 wywołanego przez LPS w stosunku do wartości wyjściowej przed leczeniem, osiągnęło maksymalny poziom przy medianie Tmax wynoszącej 0,83, 2 i 0,67 godziny, odpowiednio w przypadku ibuprofenu argininowego, rozpuszczalnej kapsułki ibuprofenu i ibuprofenu (rysunek 2). Ibuprofen argininowy i ibuprofen miały szybsze działanie hamujące COX2 niż rozpuszczalne kapsułki ibuprofenu (oba P=0,001). Maksymalną inhibicję (Imax) i WAI PGE2 po zastosowaniu trzech preparatów ibuprofenu w dawkach 200 mg przedstawiono w tabeli 2. Poszczególne preparaty powodowały podobne Imax dla PGE2 po jednorazowym doustnym podaniu ibuprofenu (200 mg). Odwrotnie, preparaty wpływały na WAI w ciągu 8 godzin po leczeniu i zmniejszyły WAI w przypadku ibuprofenu w porównaniu z pozostałymi dwoma preparatami (oba P=0,002) (ryc. 3). Średnie różnice (90% CI) między preparatami w porównaniu z ibuprofenem argininy były następujące: 0 (-3,1% do 3,1%) dla solubilizowanej kapsułki ibuprofenu i -6% (-9,1% do -2,8%) dla ibuprofenu.

Tabela 2 Profile farmakodynamiczne hamowania COX2 w ciągu 8 godzin po jednorazowym doustnym podaniu produktu Carol-F (ibuprofen argininowy), Advil Liqui-Gels (rozpuszczalna kapsułka z ibuprofenem) lub Brufen (ibuprofen) u zdrowych mężczyzn Notatki: aWartości przedstawione jako średnia arytmetyczna ± SE; bmediana (minimum-maksimum); cmean różnica pomiędzy solubilizowaną kapsułką ibuprofenu a ibuprofenem argininowym oraz pomiędzy ibuprofenem a ibuprofenem argininowym. Skróty: Tmax, czas do maksymalnego stężenia; Imax, maksymalne hamowanie; WAI, średnie hamowanie ważone czasem; CI, przedział ufności; SE, błąd standardowy.

Rycina 2 Procentowe zahamowanie wytwarzania PGE2 w stosunku do poziomu sprzed podania (wartości wyjściowej) po jednorazowym doustnym podaniu 200 mg ibuprofenu według różnych formulacji w 8 godzinie po leczeniu (średnia ± błąd standardowy). Skróty: PGE2, prostaglandyna E2.

Rycina 3 Średnie ważone czasem hamowanie PGE2 przez grupę preparatu. Notatki: Słupki przedstawiają błąd standardowy. *P<0.05. Abbreviations: PG, prostaglandyna; NS, nieistotne.

Bezpieczeństwo i tolerancja

Nie wystąpiły żadne zdarzenia niepożądane związane z badanymi lekami. Nie odnotowano klinicznie istotnych wyników badania fizykalnego, nieprawidłowości laboratoryjnych, parametrów życiowych i wyników elektrokardiogramu. Żaden z uczestników nie przerwał udziału w tym badaniu z powodu zdarzeń niepożądanych.

Dyskusja

W tym sześciosekwencyjnym, trzylekowym, krzyżowym badaniu zdrowych uczestników przeprowadzono bezpośrednie porównanie hamowania syntezy PGE2. Profile farmakodynamiczne zostały wykazane jako pośrednik pomiędzy charakterystyką farmakokinetyczną a skutecznością kliniczną po podaniu pojedynczej dawki trzech preparatów ibuprofenu. Dwa preparaty to szybko działające kapsułki z ibuprofenem argininowym i ibuprofenem solubilizowanym oraz standardowa tabletka z ibuprofenem. Dawka 200 mg została dobrana w oparciu o powszechne kliniczne dawkowanie początkowe w leczeniu bólu. Jako wskaźnik aktywności enzymu COX2 wybrano zwalidowaną metodę wykorzystującą zmiany w produkcji PGE2 w stosunku do poziomu sprzed podania w krwi pełnej stymulowanej LPS.12,13

Szybkość i zakres wchłaniania zależą od wielu czynników, w tym drogi podania, stanu fizjologicznego, miejsca wchłaniania i właściwości fizykochemicznych związków.14 Ponieważ ibuprofen jest stosunkowo słabym kwasem o pKa równym 4,4, a rozpuszczalność w wodzie w warunkach kwaśnych jest niewielka, kluczowymi czynnikami wpływającymi na wchłanianie leku mogą być rozpuszczanie i rozpuszczalność w wodzie.5,15 Aby poprawić rozpuszczalność w wodzie i szybkość rozpuszczania, tworzenie soli jest powszechnie stosowaną metodą, która nie zmienia struktury chemicznej ani właściwości biologicznych.16 W poprzednim doniesieniu szybko rozpuszczająca się formulacja ibuprofenu charakteryzowała się szybszym wchłanianiem, co skutkowało większym Cmax i krótszym Tmax.15 W oparciu o wyniki naszego badania klinicznego, wartości Cmax dla ibuprofenu argininowego i rozpuszczonego ibuprofenu w kapsułkach wynosiły odpowiednio 125,1% i 119,1% w porównaniu ze standardowym ibuprofenem po doustnym podaniu pojedynczej dawki 200 mg. Również mediana Tmax dla ibuprofenu była znacznie opóźniona w porównaniu z medianą Tmax dla pozostałych preparatów. I odwrotnie, poszczególne postacie produktu miały niewielki wpływ na AUC0-t, a 90% CI średnich geometrycznych współczynników między postaciami mieściły się w zakresie 0,8-1,25. W odniesieniu do dystrybucji i eliminacji, objętość dystrybucji i pozorny klirens były porównywalne pomiędzy postaciami ibuprofenu. W związku z tym zmiana postaci produktu na ibuprofen argininowy lub rozpuszczoną kapsułkę ibuprofenu prowadziła do szybkiego procesu wchłaniania, w tym wyższego Cmax i wcześniejszego Tmax, zachowując inne procesy farmakokinetyczne, takie jak dystrybucja lub eliminacja.

Hamowanie syntezy PGE2 przez NLPZ polegało na blokowaniu pośredniczonej przez COX przemiany kwasu arachidonowego do tromboksanu i PG, co powodowało działanie przeciwzapalne, przeciwbólowe i przeciwgorączkowe.8 Wykazano, że efekt przeciwbólowy wykazuje dodatnią zależność od stężenia NLPZ w osoczu, a mechanizm hamowania COX2 jest zależny od czasu i nieodwracalny, w przeciwieństwie do natychmiastowego i kompetycyjnie odwracalnego hamowania COX1.17,18 W tym badaniu klinicznym bezpośrednie porównanie parametrów farmakodynamicznych przeprowadzono przy użyciu testu ex vivo hamowania COX2. Wytwarzanie PGE2 pod wpływem stymulacji LPS było skuteczniej hamowane przez ibuprofen argininowy i rozpuszczoną kapsułkę ibuprofenu niż przez standardowy ibuprofen. Średnie zahamowanie COX2 było podobne pomiędzy ibuprofenem argininowym a rozpuszczonymi kapsułkami ibuprofenu. Ogólnie rzecz biorąc, lepsze lub szybsze uśmierzenie bólu w leczeniu ostrego bólu było możliwe w przypadku preparatów rozpuszczalnych lub szybko wchłanianych, a opóźnienia we wchłanianiu lub zmniejszenie stężenia leku mogą być przyczyną niepowodzenia leczenia.4,18 Jednak znaczna różnica w aktywności hamowania COX2 różnych NLPZ nie oznaczała większej skuteczności klinicznej w długotrwałym leczeniu bólu i zapalenia w reumatoidalnym zapaleniu stawów, gdy porównywano diklofenak z celekoksybem i diklofenak z etorykoksybem.19-21

Z tego badania farmakokinetyczno-farmakodynamicznego wynika, że szybko działający ibuprofen argininowy zapewniał krótsze Tmax i znaczne zahamowanie tworzenia PGE2. Również rozpuszczona kapsułka ibuprofenu hamowała powstawanie PGE2 lepiej niż standardowy ibuprofen. Wyniki te były zgodne z wcześniejszym doniesieniem, że preparaty ibuprofenu o wczesnym profilu farmakokinetycznym osiągały korzyści farmakodynamiczne.4 Biorąc pod uwagę, że wpływ ibuprofenu na COX2 zależy od czasu i istnieją korzyści terapeutyczne z NLPZ o wczesnej charakterystyce farmakokinetycznej, Tmax i Imax w przebiegu czasowym hamowania COX2 nie miały większego wpływu na skuteczność kliniczną lub terapeutyczny punkt końcowy. Ponadto, aby uzyskać klinicznie skuteczne działanie przeciwbólowe, nie jest wymagane pełne zahamowanie PGE2. Jeśli stężenie ibuprofenu w osoczu osiągnie minimalny poziom wymagany do zahamowania COX2 w celu uzyskania efektu klinicznego, złagodzenie bólu jest możliwe we wczesnej fazie po podaniu leku, niezależnie od Tmax lub Imax.22,23

Chociaż wyniki te wyraźnie opisują zależność farmakokinetyczno-farmakodynamiczną ibuprofenu w zależności od różnych postaci leku, w tym badaniu klinicznym istniały pewne ograniczenia. Ponieważ było to badanie pojedyncze ze stosunkowo małą dawką, biorąc pod uwagę sigmoidalne krzywe stężenie-efekt, całkowite lub pełnozakresowe hamowanie COX2 nie było rutynowo obserwowane.24 Ponieważ badanie przeprowadzono na niewielkiej liczbie zdrowych, młodych ochotników płci męskiej, wynik nie mógł w pełni odzwierciedlać klinicznej patofizjologii bólu lub choroby zapalnej. Bezpośrednie porównanie pomiędzy hamowaniem COX2 a skutecznością kliniczną, w tym zmniejszeniem bólu lub biomarkerami przeciwzapalnymi, będzie pomocne w zrozumieniu mechanistycznego procesu kontroli bólu i osiągnięciu celów terapeutycznych.

Wnioski

Dane te wskazują, że szybko działające preparaty ibuprofenu działają na etapie wchłaniania i hamują PGE2 u zdrowych osób. W oparciu o szybkie wchłanianie, preparaty szybko działające były w stanie wywołać silniejsze, bardziej trwałe zahamowanie syntezy PGE2. Łącznie, farmakokinetyczne i farmakodynamiczne zalety szybko działających preparatów można uznać za korzystne dla wczesnego, silnego i bardziej trwałego sukcesu terapeutycznego.

Podziękowania

Badanie to było sponsorowane przez Ildong Pharmaceutical Co Ltd, Korea Południowa.

Ujawnienie

Autorzy nie zgłaszają konfliktu interesów w tej pracy.

		Turk DC, Wilson HD, Cahana A. Treatment of chronic non-cancer pain. Lancet. 2011;377(9784):2226-2235.
		Martin BI, Deyo RA, Mirza SK, et al. Expenditures and health status among adults with back and neck problems. JAMA. 2008;299(6):656-664.
	Roelofs PD, Deyo RA, Koes BW, Scholten RJ, van Tulder MW. Non-steroidal anti-inflammatory drugs for low back pain. Cochrane Database Syst Rev. 2008;(1):CD000396.
		Moore RA, Derry S, Straube S, Ireson-Paine J, Wiffen PJ. Szybciej, wyżej, mocniej? Evidence for formulation and efficacy for ibuprofen in acute pain. Pain. 2014;155(1):14-21.
	Cattaneo D, Clementi E. Clinical pharmacokinetics of ibuprofen arginine. Curr Clin Pharmacol. 2010;5(4):239-245.
		Davies NM. Clinical pharmacokinetics of ibuprofen: the first 30 years. Clin Pharmacokinet. 1998;34(2):101-154.
		McGettigan P, Henry D. Use of non-steroidal anti-inflammatory drugs that elevate cardiovascular risk: an examination of sales and essential medicines lists in low-, middle-, and high-income countries. PLoS Med. 2013;10(2):e1001388.
		Evans AM. Comparative pharmacology of S(+)-ibuprofen and (RS)-ibuprofen. Clin Rheumatol. 2001;20 (Suppl 1):S9-S14.
	Gillespie WR, DiSanto AR, Monovich RE, Albert KS. Relative bioavailability of commercially available ibuprofen oral dosage forms in humans. J Pharm Sci. 1982;71(9):1034-1038.
	Mendes GD, Mendes FD, Domingues CC, et al. Comparative bioavailability of three ibuprofen formulations in healthy human volunteers. Int J Clin Pharmacol Ther. 2008;46(6):309-318.
	Awa K, Satoh H, Hori S, Sawada Y. Prediction of time-dependent interaction of aspirin with ibuprofen using a pharmacokinetic/pharmacodynamic model. J Clin Pharm Ther. 2012;37(4):469-474.
		Van Hecken A, Schwartz JI, Depre M, et al. Comparative inhibitory activity of rofecoxib, meloxicam, diclofenac, ibuprofen, and naproxen on COX-2 versus COX-1 in healthy volunteers. J Clin Pharmacol. 2000;40(10):1109-1120.
		Brideau C, Kargman S, Liu S, et al. A human whole blood assay for clinical evaluation of biochemical efficacy of cyclooxygenase inhibitors. Inflamm Res. 1996;45(2):68-74.
		Martinez MN, Amidon GL. A mechanistic approach to understanding the factors affecting drug absorption: a review of fundamentals. J Clin Pharmacol. 2002;42(6):620-643.
		Schettler T, Paris S, Pellett M, Kidner S, Wilkinson D. Comparative pharmacokinetics of two fast-dissolving oral ibuprofen formulations and a regular-release ibuprofen tabletka in healthy volunteers. Clin Drug Invest. 2001;21(1):73-78.
		Lee T, Wang YW. Initial salt screening procedures for manufacturing ibuprofen. Drug Dev Ind Pharm. 2009;35(5):555-567.
		Jamali F, Aghazadeh-Habashi A. Rapidly dissolving formulations for quick absorption during pain episodes: ibuprofen. Int J Clin Pharmacol Ther. 2008;46(2):55-63.
	Hawkey CJ. COX-2 inhibitors. Lancet. 1999;353(9149):307-314.
		Schwartz JI, Dallob AL, Larson PJ, et al. Comparative inhibitory activity of etoricoxib, celecoxib, and diclofenac on COX-2 versus COX-1 in healthy subjects. J Clin Pharmacol. 2008;48(6):745-754.
		Cannon CP, Curtis SP, FitzGerald GA, et al. Cardiovascular outcomes with etoricoxib and diclofenac in patients with osteoarthritis and rheumatoid arthritis in the Multinational Etoricoxib and Diclofenac Arthritis Long-term (MEDAL) programme: a randomised comparison. Lancet. 2006;368(9549):1771-1781.
		Emery P, Zeidler H, Kvien TK, et al. Celecoxib versus diclofenac in long-term management of rheumatoid arthritis: randomised double-blind comparison. Lancet. 1999;354(9196):2106-2111.
		Fenner H. Differentiating among nonsteroidal antiinflammatory drugs by pharmacokinetic and pharmacodynamic profiles. Semin Arthritis Rheum. 1997;26 (6 Suppl 1):28-33.
	Ehrich EW, Dallob A, De Lepeleire I, et al. Characterization of rofecoxib as a cyclooxygenase-2 isoform inhibitor and demonstration of analgesia in the dental pain model. Clin Pharmacol Ther. 1999;65(3):336-347.
		Giagoudakis G, Markantonis SL. Relationships between the concentrations of prostaglandins and the nonsteroidal antiinflammatory drugs indomethacin, diclofenac, and ibuprofen. Pharmacotherapy. 2005;25(1):18-25.