Nonsteroidowe leki przeciwzapalne

NSAIDs zapewniają doskonałą analgezję łagodnego do umiarkowanego bólu wynikającego z operacji, urazów i chorób. Ich główny mechanizm działania polega na hamowaniu enzymu syntetazy prostaglandyny H2 w miejscu COX, co powoduje zmniejszenie produkcji prostaglandyn w miejscu uszkodzenia tkanki i osłabienie kaskady zapalnej. Oprócz działania obwodowego wykazano, że NLPZ wywierają również bezpośrednie działanie rdzeniowe poprzez blokowanie odpowiedzi hiperalgetycznej wywołanej aktywacją rdzeniowych receptorów glutaminianu i substancji P.144 Jako dodatkowe mechanizmy działania zaproponowano zmniejszenie produkcji leukotrienów, aktywację szlaków serotoninowych i hamowanie aminokwasów pobudzających, hiperalgezję z udziałem NMDA oraz ośrodkowe hamowanie biosyntezy prostaglandyn.145,146 Enzym COX-1 jest obecny w mózgu, przewodzie pokarmowym, nerkach i płytkach krwi i ulega konstytutywnej ekspresji. Zachowuje on integralność i funkcję błony śluzowej żołądka, agregację płytek krwi i perfuzję nerek. Ekspresja COX-2 jest indukowana przez stan zapalny lub uszkodzenie tkanek. Selektywne inhibitory COX-2 zmniejszają stan zapalny, ale mają mniejszy wpływ na czynność błony śluzowej żołądka i mniejszy wpływ na agregację płytek krwi, co skutkuje mniejszą liczbą działań niepożądanych. Ich szkodliwy wpływ na perfuzję nerek nie różni się jednak od wpływu nieselektywnych leków z grupy COX, ponieważ COX-2 ulega konstytutywnej ekspresji w tkankach nerek i może brać udział w zależnych od prostaglandyn procesach homeostazy nerek.147 Ryzyko toksycznego działania na nerki zwiększa się w przypadku hipowolemii, niewydolności serca, istniejącej wcześniej dysfunkcji nerek lub przy jednoczesnym stosowaniu innych leków nefrotoksycznych. Doniesienia o zakrzepowych zdarzeniach sercowo-naczyniowych i w OUN zarówno po długotrwałym, jak i krótkotrwałym stosowaniu u dorosłych doprowadziły do wycofania z rynku dwóch inhibitorów COX-2, rofekoksybu i waldekoksybu148,149; ryzyko wystąpienia tych leków powodujących powikłania zakrzepowe u dzieci pozostaje nieznane. W większości badań pediatrycznych oceniano stosowanie nieselektywnych leków z grupy COX. W badaniach z udziałem dorosłych inhibitory COX-2 na ogół, choć nie zawsze, powodowały analgezję w przybliżeniu równą tej, jaką dają tradycyjne NLPZ.

Diklofenak zapewnia skuteczną analgezję po drobnych zabiegach chirurgicznych u dzieci. W Stanach Zjednoczonych jest dostępny tylko w postaci tabletek doustnych, ale w kilku krajach jest dostępny w postaci czopków i w postaci do wstrzykiwań. Dawka pediatryczna diklofenaku wynosi 1 mg/kg co 8 godzin doustnie, 0,5 mg/kg doodbytniczo i 0,3 mg/kg dożylnie.151 Dawki doustne i doodbytnicze odzwierciedlają współczynniki biodostępności wynoszące 0,36, 0,35 i 0,6 odpowiednio dla zawiesiny, tabletek ulegających rozproszeniu i postaci czopków. Gdy diklofenak podawano doodbytniczo, względna biodostępność była większa, a stężenie szczytowe osiągano wcześniej niż po podaniu doustnym tabletek powlekanych dojelitowych.152 U dzieci, którym podano diklofenak, wystąpiła analgezja porównywalna z tą, jaką odczuwały dzieci, którym podano doogonowo bupiwakainę lub dożylnie ketorolak podczas operacji przepukliny pachwinowej.153-155 U dzieci poddawanych tonsillektomii i/lub adenoidektomii diklofenak dawał lepszą analgezję przy mniejszym uzupełniającym dawkowaniu opioidów, mniejszych nudnościach i wymiotach oraz wcześniejszym wznowieniu przyjmowania pokarmu w porównaniu z acetaminofenem.156,157 Chociaż istnieją sporadyczne doniesienia o zwiększonym krwawieniu i niepokoju na sali pooperacyjnej u dzieci, które otrzymały diklofenak w porównaniu z tymi, które otrzymały papaveretum podczas tonsillektomii,158 w przeglądzie Cochrane ustalono, że NLPZ nie spowodowały zwiększenia krwawienia, które wymagałoby powrotu na salę operacyjną (OR) u dzieci. Jednak podczas badania ryzyka krwawienia w przypadku różnych rodzajów NLPZ, ketorolak (ale nie inne NLPZ) był związany z istotnym statystycznie zwiększeniem krwawienia po tonsillektomii.159,160 Ogólnie rzecz biorąc, nudności i wymioty były mniejsze w przypadku stosowania NLPZ w porównaniu z alternatywnymi lekami przeciwbólowymi, co sugeruje, że korzyści z ich stosowania przeważają nad negatywnymi aspektami. W prospektywnym, randomizowanym badaniu 91 dzieci z zaburzeniami oddychania w czasie snu przydzielono do analgezji po tonsillektomii acetaminofen z ibuprofenem lub morfinę. Stwierdzono prawie 4-krotny wzrost liczby zdarzeń desaturacji (w stosunku do poziomu sprzed operacji) w ciągu pierwszej nocy pooperacyjnej w grupie morfiny i zmniejszenie liczby zdarzeń desaturacji w tym samym okresie w grupie ibuprofenu. Ogólnie, punktacja bólu w grupie morfiny była mniejsza, ale nie było statystycznie istotnej różnicy. Badanie zostało zakończone przedwcześnie w wyniku wstępnych wyników i incydentu depresji oddechowej w domu, co spowodowało przyjęcie na pediatryczny oddział intensywnej terapii (OIOM) w grupie morfinowej.161

Ketorolak, indometacyna i ibuprofen są jedynymi dostępnymi w Stanach Zjednoczonych lekami z grupy NLPZ w postaci iniekcji. Indometacyna jest najczęściej stosowanym lekiem z grupy NLPZ używanym do zamykania drożnego przewodu tętniczego u wcześniaków. Preparat ibuprofenu w postaci dożylnej jest przeznaczony dla dzieci i dorosłych w Stanach Zjednoczonych. Ketoprofen, parecoxib i diklofenak to inne dożylne leki z grupy NLPZ, które są dostępne poza Stanami Zjednoczonymi. W dużym wieloośrodkowym badaniu porównano ryzyko poważnych zdarzeń niepożądanych związanych z dożylnym podawaniem ketorolaku, ketoprofenu i diklofenaku u ponad 11 000 dorosłych poddawanych dużym zabiegom chirurgicznym.162 Wyniki wskazały, że u 1,4% dorosłych wystąpiły poważne działania niepożądane, w tym krwawienie z miejsca operacji (1%), zgon (0,17%), ciężkie reakcje alergiczne (0,12%), niewydolność nerek (0,09%) i krwawienie z przewodu pokarmowego (0,04%), przy czym nie stwierdzono różnic w wynikach między grupami. Nie są dostępne podobne badania na dużą skalę dotyczące dzieci, ale w jednym badaniu kontrolowanym placebo z udziałem 161 dzieci poddanych tonsillektomii, którym podawano dożylnie ibuprofen (10 mg/kg mc.) (n = 82), wykazano działanie oszczędzające opioidy bez nasilenia krwawienia,163 co jest zgodne z wynikami większych przeglądów.160

Wykazano, że ketorolak zapewnia analgezję pooperacyjną podobną do opioidów u dzieci w każdym wieku.164-167 Do jego zalet należy brak działań niepożądanych opioidów (depresja oddechowa, sedacja, nudności i świąd), co czyni go atrakcyjnym wyborem w leczeniu bólu pooperacyjnego. Jednak, podobnie jak wszystkie NLPZ, niesie ze sobą ryzyko zaburzeń czynności płytek krwi, krwawienia z przewodu pokarmowego i zaburzeń czynności nerek. Podanie ketorolaku (1 mg/kg) 18 wcześniakom i noworodkom urodzonym o czasie, poddawanym bolesnym zabiegom w sali operacyjnej lub na oddziale intensywnej terapii noworodka165 spowodowało zmniejszenie nasilenia bólu (Neonatal Infant Pain Scale), bez ogólnoustrojowego i miejscowego krwawienia oraz bez powikłań hematologicznych, wątrobowych i nerkowych (należy pamiętać, że dawka ta jest dwukrotnie większa niż zwykle zalecana dawka 0,5 mg/kg). Podobnie, u 37 niemowląt i małych dzieci w wieku od 6 do 18 miesięcy nie stwierdzono niekorzystnego wpływu na wynik drenażu chirurgicznego, wyniki badań czynności nerek i wątroby oraz wysycenie krwi tlenem po dużych zabiegach chirurgicznych.168 Dzieci w tym badaniu otrzymywały pooperacyjnie ciągły wlew morfiny, co utrudniało ocenę skuteczności przeciwbólowej ketorolaku. W badaniach z zastosowaniem pojedynczej dawki, farmakokinetyka (PK) ketorolaku u niemowląt i małych dzieci (2-18 miesięcy życia) wydaje się być jednorodna i wykazuje stosunkowo szybką eliminację przeciwbólowego enancjomeru S, przy wolniejszym klirensie enancjomeru R.168,169 Wreszcie, ketorolak był stosowany jako uzupełnienie analgezji opioidowej, bez zwiększenia powikłań nerkowych lub krwotocznych u niemowląt i dzieci po operacji na otwartym sercu.170-172 Niemniej jednak, ponieważ ketorolak może zmniejszać nerkowy przepływ krwi, wiele osób zaleca ograniczenie czasu jego podawania do 48 do 72 godzin oraz kontrolę czynności nerek, jeżeli wymagane jest podawanie leku przez okres dłuższy niż 72 godziny.168,169

Inna kontrowersyjna kwestia dotycząca leków z grupy NLPZ dotyczy ich wpływu na gojenie się kości oraz ich stosowania u dzieci poddawanych zabiegowi zespolenia kręgosłupa. Prostaglandyny odgrywają integralną rolę w metabolizmie kostnym i znacząco wpływają na resorpcję i tworzenie kości, jednak ich wpływ na tworzenie kości jest dominujący. NLPZ hamują powstawanie prostaglandyn, co budzi obawy, że mogą one sprzyjać powstawaniu nonunion po zespoleniu kręgosłupa. Badania na królikach i niektóre badania u dorosłych wykazały większą częstość występowania nonunion lub pseudartrozy, zwłaszcza przy stosowaniu dużych dawek ketorolaku.173,174 Nie stwierdzono jednak różnic w progresji krzywizny, uszkodzeniu sprzętu, pseudartrozy lub konieczności reoperacji u dzieci i młodzieży, które otrzymywały ketorolak w bezpośrednim okresie pooperacyjnym, w porównaniu z tymi, które nie otrzymywały tego leku.175-177 Należy zauważyć, że większość danych pediatrycznych pochodzi od zdrowych dzieci ze skoliozą idiopatyczną, co sprawia, że ekstrapolacja tych danych na dzieci z chorobami współistniejącymi lub ze skoliozą nerwowo-mięśniową jest problematyczna. Nie ma wyjątkowych korzyści wynikających z podawania NLPZ drogą dożylną. Nie ma również dowodów na to, że ketorolak podawany dożylnie jest silniejszym lekiem przeciwbólowym niż porównywalne (tj. ekwiwalentne) dawki wielu innych NLPZ podawanych drogą doustną lub doodbytniczą.178

W metaanalizie dotyczącej stosowania NLPZ w bólu pooperacyjnym, obejmującej 27 badań, porównano 567 dzieci, które otrzymywały NLPZ z 418 dziećmi, które ich nie otrzymywały.179 Jednoczesne stosowanie NLPZ i opioidów w okresie okołooperacyjnym zmniejszyło zapotrzebowanie na opioidy na oddziale poanestezjologicznym (PACU) i w ciągu pierwszych 24 godzin po operacji, zmniejszyło natężenie bólu na oddziale pooperacyjnym oraz zmniejszyło liczbę pooperacyjnych nudności i wymiotów (PONV) w ciągu pierwszych 24 godzin po operacji. Chociaż NLPZ wydają się być bardziej skuteczne niż acetaminofen w leczeniu ostrego bólu,180 badania modelowe wykazują, że terapia skojarzona wydłuża czas trwania analgezji obu leków.181 W wielu badaniach wykazano również korzyści z planowej terapii skojarzonej u dzieci, często przynoszącej lepsze efekty niż stosowanie któregokolwiek z leków osobno.182,183 Dlatego te dwa leki są częścią globalnych wytycznych Światowej Organizacji Zdrowia dotyczących leczenia bólu u dzieci184 i powinny służyć jako podstawa bezpiecznego, skutecznego i oszczędzającego opioidy schematu analgezji.

.