Selected Drugs
Ivermectin has anti-parasitic effect along with anti-viral activity against a broad range of viruses in vitro. Iwermektyna została zidentyfikowana jako inhibitor interakcji pomiędzy białkiem integrazy (IN) ludzkiego wirusa niedoboru odporności-1 (HIV-1) a heterodimerem importyny (IMP) α/β1 odpowiedzialnym za import jądrowy IN. Od tego czasu potwierdzono, że iwermektyna hamuje replikację HIV-1. Co ważne, wykazano, że iwermektyna ogranicza zakażenia wirusami RNA, takimi jak wirus Zachodniego Nilu i grypy. Uważa się, że to szerokie spektrum działania wynika z zależności wielu różnych wirusów RNA od IMPα/β1 podczas infekcji. Wykazano również, że Iwermektyna jest skuteczna przeciwko wirusowi DNA pseudorabies (PRV) zarówno in vitro, jak i in vivo. Wreszcie, Iwermektyna była przedmiotem badania klinicznego III fazy w Tajlandii przeciwko zakażeniu DENV, w którym zaobserwowano, że pojedyncza doustna dawka dobowa jest bezpieczna i spowodowała znaczne zmniejszenie stężenia wirusowego białka NS1 w surowicy, ale nie zaobserwowano zmiany wiremii ani korzyści klinicznych.
Czynnik sprawczy obecnej pandemii COVID-19, SARS-CoV-2, jest jednoniciowym wirusem RNA pozytywnego sensu, który jest blisko spokrewniony z koronawirusem ciężkiego ostrego zespołu oddechowego (SARS-CoV). Badania nad białkami SARS-CoV ujawniły potencjalną rolę IMPα/β1 podczas infekcji w zależnym od sygnału zamknięciu nukleocytoplazmatycznym białka nukleokapsydu SARS-CoV, które może wpływać na podział komórek gospodarza. Ponadto wykazano, że białko pomocnicze SARS-CoV ORF6 antagonizuje antywirusową aktywność czynnika transkrypcyjnego STAT1 poprzez sekwestrację IMPα/β1 na szorstkiej błonie ER/Golgi.
Raporty te łącznie sugerują, że aktywność hamująca transport jądrowy Iwermektyny może być skuteczna przeciwko SARS-CoV-2. Co ciekawe, postuluje się, że zatwierdzony przez FDA lek Ivermectin hamuje replikację SARS-CoV-2 in vitro, podczas gdy pojedyncze leczenie było w stanie wywołać około 5000-krotną redukcję wiremii w ciągu 48 godzin. Iwermektyna ma ustalony profil bezpieczeństwa stosowania u ludzi. Ostatnie przeglądy i meta-analizy wskazują, że wysokie dawki iwermektyny mają porównywalne bezpieczeństwo jak standardowe leczenie niskimi dawkami, chociaż nie ma wystarczających dowodów, aby wyciągnąć wnioski na temat profilu bezpieczeństwa w ciąży. W warunkach klinicznych iwermektyna była przedmiotem badania klinicznego III fazy na pacjentach z zakażeniem wirusem dengi w Tajlandii, w którym pojedyncza dawka dobowa (200 – 400 µg/kg raz dziennie przez 2 dni w jednym ramieniu i 200-400 µg/kg raz dziennie przez 3 dni w drugim ramieniu) okazała się bezpieczna, ale nie przyniosła żadnych korzyści klinicznych. We wcześniejszych badaniach klinicznych w leczeniu nierozpowszechnionej strongyloidiazy stosowano jedną dawkę iwermektyny 200 µg/kg lub cztery dawki iwermektyny 200 µg/kg (podawane w dniach 1, 2, 15 i 16). Autor zaproponował, aby wielokrotne dawki Iwermektyny nie wykazywały większej skuteczności i były gorzej tolerowane niż dawka pojedyncza. Dlatego też pojedyncza dawka powinna być preferowana w leczeniu nierozpowszechnionej strongyloidiasis.
Nitazoksanid jest pierwotnie opracowany jako środek przeciwpierwotniakowy i ma szerokie spektrum działania przeciwwirusowego w trakcie opracowywania do leczenia grypy i innych wirusowych zakażeń układu oddechowego. Oprócz działania przeciwwirusowego, nitazoksanid hamuje wytwarzanie cytokin prozapalnych TNFα, IL-2, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8 i IL-10 w komórkach jednojądrzastych krwi obwodowej. Nitazoksanid mógłby poprawić wyniki leczenia u pacjentów zakażonych wirusem MERS-CoV poprzez hamowanie nadprodukcji cytokin prozapalnych, w tym IL-6. Nitazoksanid był badany w warunkach klinicznych w leczeniu ostrej niepowikłanej grypy, gdzie uczestnicy otrzymywali 600 lub 300 mg Nitazoksanidu lub placebo doustnie dwa razy na dobę przez pięć dni, a następnie byli obserwowani przez 28 dni. U pacjentów, którzy otrzymywali 600 mg nitazoksanidu dwa razy na dobę, czas do złagodzenia objawów był krótszy niż u pacjentów, którzy otrzymywali 300 mg nitazoksanidu dwa razy na dobę, co z kolei było krótsze niż w przypadku placebo.
Według Narodowej Komisji Zdrowia Chińskiej Republiki Ludowej brakuje skutecznej terapii przeciwwirusowej przeciwko COVID-19. Prawie wszyscy chorzy na zapalenie płuc wywołane przez COVID-19 zaakceptowali tlenoterapię, a WHO zaleciła stosowanie pozaustrojowego utleniania membranowego (extracorporeal membrane oxygenation – ECMO) u chorych z oporną hipoksemią. Leczenie ratunkowe z użyciem osocza rekonwalescencyjnego i immunoglobuliny G jest dostarczane do niektórych krytycznych przypadków w zależności od ich stanu.
Zasadność stosowania kombinacji Iwermektyny i Nitazoksanidu w leczeniu pacjentów zakażonych COVID-19 opiera się na aktywności przeciwwirusowej i przeciwzapalnej wybranych leków. Ponieważ oba leki wykazują różne sposoby działania, miałoby to wartość w powstrzymywaniu infekcji wirusowej poprzez ukierunkowanie na różne miejsca w patofizjologii choroby.
Kryteria diagnostyczne
Wirusowa instytucja badawcza w Chinach przeprowadziła wstępną identyfikację SARS-CoV-2 poprzez klasyczne postulaty Kocha i obserwację jego morfologii za pomocą mikroskopii elektronowej. Jak dotąd, złotą metodą diagnostyki klinicznej COVID-19 jest wykrywanie kwasu nukleinowego w próbkach wymazu z nosa i gardła lub innych próbkach z dróg oddechowych metodą real-time PCR i dalsze potwierdzenie za pomocą sekwencjonowania następnej generacji.
Wspólne działania niepożądane iwermektyny
- Śwędzenie i wysypka
- Obrzęk
- Ból głowy
- Ból stawów
- Różowe oko, zapalenie oczu lub dyskomfort
- Zawroty głowy i spadek ciśnienia krwi w pozycji stojącej
- Przyspieszone bicie serca
- Zmiany w wynikach badań czynności wątroby
- Poważne działania niepożądane iwermektyny (ogólnie w przypadku stosowania tabletek z iwermektyną)
- Poważne reakcje skórne
- Zaostrzenie astmy
- Pogorszenie
- Zmiany widzenia
- Nagły spadek ciśnienia krwi
- Zawroty głowy w pozycji stojącej
- Zaburzenia czynności wątroby
- Krwawienia
Interakcje leku Ivermectin
- Warfaryna i kumaryny Iwermektyna może zmniejszać aktywność przeciwzakrzepową warfaryny i 4-hydroksykumaryny
- Albendazol Metabolizm albendazolu może być zwiększony podczas jednoczesnego stosowania z iwermektyną
- Doksycylina
Dodatkowy efekt farmakodynamiczny
- Przeciwwskazania do stosowania Iwermektyna
- Nieprawidłowe wyniki testów czynnościowych wątroby
- Alergia na Iwermektynę
- Skutki uboczne stosowania Nitazoksanidu
- Najczęstsze działania niepożądane dotyczą przewodu pokarmowego w postaci nudności i sporadycznych skurczów żołądka z łagodną biegunką, zmniejszenie apetytu i wymioty. Działania niepożądane ze strony układu nerwowego, takie jak ból głowy, zawroty głowy, senność, bezsenność, drżenie i hipestezja były zgłaszane u mniej niż 1% pacjentów.
Przeciwwskazania do stosowania Nitazoksanidu
- Brak danych dotyczących wydalania Nitazoksanidu do mleka ludzkiego. Producent zaleca zachowanie ostrożności podczas podawania Nitazoksanidu kobietom karmiącym piersią.
Interakcje Nitazoksanidu
- Tizoksanid (aktywny metabolit Nitazoksanidu) jest w dużym stopniu związany z białkami osocza (> 99,9%). Dlatego konieczne jest monitorowanie działań niepożądanych podczas jednoczesnego podawania nitazoksanidu z innymi lekami silnie związanymi z białkami osocza o wąskim indeksie terapeutycznym, ponieważ może wystąpić konkurencja o miejsca wiązania (np, warfaryna).
Ostrzeżenie
- Nitazoksanid należy stosować z ostrożnością u pacjentów ze znacznymi zaburzeniami czynności nerek i wątroby.
Cele badań
Choroba pandemiczna COVID-19 ma szczególnie duże znaczenie w Egipcie, gdzie żyje duża liczba ludności. Istnieje pilna potrzeba zapewnienia kompleksowej, ciągłej i efektywnej kosztowo opieki zdrowotnej dla osób zakażonych. Wczesne wykrywanie i strategie zapobiegania progresji COVID-19 stanowiłyby istotną różnicę dla tych pacjentów, a także byłyby ekonomicznie korzystne dla kraju o ograniczonych zasobach.
Ta propozycja badawcza została zatrudniona jako praktyczna strategia w celu zapewnienia odpowiedniej kombinacji leków do ewentualnego leczenia pacjentów zakażonych COVID-19. Ta kombinacja leków może pomóc w zapobieganiu postępu powikłań oddechowych. Można to osiągnąć poprzez następujące cele:
- Screening różnych leków związanych z różnymi klasami farmakologicznymi w zależności od ich możliwej aktywności przeciwko wirusowi COVID-19.
- Zapewnienie efektywnej kosztowo i łatwej do wdrożenia strategii leczenia dla zakażonych pacjentów i/lub pacjentów z wysokim ryzykiem rozwoju niewydolności oddechowej.
- Wreszcie, ta strategia kliniczna pozostaje ważnym celem w poprawie stanu zdrowia Egipcjan, co może uratować ludziom życie i zaoszczędzić wiele pieniędzy.
Zakres pracy
Zakres pracy będzie prowadzony poprzez
- Użycie nowej kombinacji leków Iwermektyny i Nitazoksanidu w leczeniu osób zakażonych wirusem COVID-19. Ponieważ te dwa leki wykazują różne sposoby działania, byłoby to wartościowe w powstrzymywaniu infekcji wirusowej poprzez ukierunkowanie na różne miejsca w patofizjologii choroby.
- Ocena wpływu nowej kombinacji leków na leczenie objawowe pacjentów zakażonych wirusem COVID-19 zgodnie z tymczasowymi wytycznymi WHO (Clinical management of severe acute respiratory infection (SARI) when COVID-19 disease is suspected) opublikowanymi 13 marca 2020 r.
- Badanie wpływu nowej kombinacji leków na zapobieganie ciężkim kompilacjom, takim jak zespół ostrej niewydolności oddechowej (ARDS).
.