Allergic bronchopulmonary mycoses are an endotype of allergic lung disease, similar to but more severe than uncomplicated asthma, caused by a Th2-dominated immune response and a bronchocentric granulocytic inflammation provoked by endobronchial growth of filamentous fungi in individuals with innate host defence defects (primarily people with severe allergic asthma or cystic fibrosis); untreated, it leads to progressive structural damage . Zakres tego problemu został jednak dostrzeżony dopiero niedawno .
W >90% przypadków Aspergillus fumigatus jest czynnikiem sprawczym grzybów; alergiczna aspergiloza oskrzelowo-płucna (ABPA) została uznana za odrębną jednostkę kliniczną od lat 50-tych XX wieku . Przez ponad 35 lat, wielomiesięczne kursy doustnych glikokortykosteroidów (OGCS) były podstawą leczenia ABPA, w oparciu o wczesne niekontrolowane badania wykazujące niemal powszechną odpowiedź kliniczną, radiograficzną i immunologiczną. Jednakże nigdy nie przeprowadzono kontrolowanych badań nad tą podstawową metodą leczenia, dlatego też dawka i czas trwania kursów OGCS zostały pozostawione klinicznym próbom i błędom oraz zgromadzonemu doświadczeniu.
Z powodów, które pozostają niejasne, ABPA wydaje się być bardziej powszechne w Azji Południowej niż w wielu innych regionach świata; ostatnio badacze kierowani przez Ritesh Agarwal z Postgraduate Institute of Medicine Education and Research w Chandigarh, Indie, którzy opiekują się wyjątkowo dużą kohortą osób z ABPA, zatrudnili reżim OGCS z wyższymi dawkami i dłuższymi ekspozycjami niż powszechnie stosowane, mając nadzieję na wydłużenie czasu trwania fazy remisji ABPA. Obecnie Agarwal i wsp. zakończyli randomizowane, kontrolowane, otwarte badanie dwóch schematów OGCS w ABPA, o czym donoszą w tym wydaniu European Respiratory Journal.
Poza pochwałą za przeprowadzenie jednego z niewielu opublikowanych kontrolowanych badań dotyczących leczenia ABPA, kilka ostrożnych aspektów tego badania zasługuje na komentarz. Po pierwsze, badane były tylko nowe przypadki, niewrażliwe na leczenie, prezentujące ostrą postać ABPA, więc możliwość zastosowania tego badania w przypadku nawrotowej lub przewlekłej (steroidozależnej) postaci ABPA jest niejasna. Po drugie, wykluczono jednoczesną terapię innymi lekami potencjalnie aktywnymi w ABPA (więcej na ten temat wkrótce). Po trzecie, uwzględniono gromadzenie danych dotyczących działań niepożądanych OGCS, ale ich zakres nie był wyczerpujący. Po czwarte, badano tylko ABPA u astmatyków, więc wyniki niekoniecznie można odnosić do mukowiscydozy. Wreszcie, kryteria selekcji ograniczają ogólną ogólność badania, podobnie jak zbyt mała liczebność próby, spowodowana zarówno brakiem uczestników badania, jak i przeszacowaniem projektowej różnicy w efekcie leczenia między dwoma schematami OGCS, która wynikała z dwóch wcześniejszych badań nad częstością występowania steroidozależnego ABPA, opublikowanych w odstępie 20 lat w ośrodkach na różnych kontynentach. Niemniej jednak główny wniosek, że skuteczność schematu z niższą dawką była podobna do skuteczności schematu z wyższą dawką, podczas gdy działania niepożądane steroidów były mniejsze, jest ważny, ponieważ szkody wynikające z nadmiernego leczenia ABPA mogą być zmniejszone na podstawie wyników tego badania. Niższe dawki stosowane przez Agarwal i wsp. są bardzo podobne do tych szeroko stosowanych w Europie, Ameryce Północnej i innych krajach.
Badanie to nasuwa ważne pytanie, w jaki sposób ma nastąpić dalszy postęp w leczeniu ABPA, biorąc pod uwagę dużą liczbę opisów przypadków i serii, ale niedostatek badań kontrolowanych. Po pierwsze, potrzebna jest lepsza identyfikacja przypadków, szczególnie u pacjentów z astmą, którzy są często zarządzani bez odpowiedniego wskaźnika podejrzenia ryzyka ABPA. Ponieważ diagnostyka pozostaje złożonym procesem, prostsze podejście diagnostyczne pozostaje niezaspokojoną potrzebą. Ostatnio stwierdzono, że specyficzny dla A. fumigatus test aktywacji bazofilów jest solidnym testem diagnostycznym w ABPA związanym z mukowiscydozą, ale wymaga on specjalistycznej wiedzy z zakresu cytometrii przepływowej i szybkiego przetwarzania, jak również dalszych badań nad użytecznością w astmatycznym ABPA . Nawet z ulepszonymi metodami diagnostycznymi, łączenie pacjentów poprzez wieloośrodkowe badania wydaje się być potrzebnym elementem do poprawy wykonalności, jak również uogólnienia kontrolowanych badań.
Inne podejścia do leczenia ABPA w celu uzupełnienia lub zastąpienia OGCS były przedmiotem rosnącego zainteresowania i kontroli, ale więcej kontrolowanych badań jest wyraźnie potrzebnych. Czy miesięczne „pulsacyjne” dożylne GKS w dużych dawkach mogą jeszcze bardziej zmniejszyć toksyczność steroidów, utrzymując lub nawet poprawiając skuteczność w porównaniu z konwencjonalnymi OGCS?
Co z leczeniem przeciwgrzybiczym? Stosowanie doustnych przeciwgrzybiczych leków azolowych o wysokiej aktywności wobec A. fumigatus zyskało szerokie zastosowanie w ABPA i jest zalecane jako leczenie drugiego rzutu zarówno w astmie, jak i mukowiscydozie. Jednakże w przeglądach podkreślono słabość dowodów na bezpieczeństwo i skuteczność azoli, z tylko dwoma małymi, krótkoterminowymi, randomizowanymi, podwójnie zaślepionymi, kontrolowanymi placebo badaniami w astmatycznym ABPA i żadnym w ABPA z mukowiscydozą . Czy monoterapia azolowa może być uważana za realną alternatywę dla OGCS? Jak długo należy stosować azole? W jakim stadium(ach) ABPA? Czy konieczne jest terapeutyczne monitorowanie leków? Jak niebezpieczne są interakcje leków z cytochromem P450 3A4, szczególnie z niektórymi glikokortykosteroidami systemowymi i wziewnymi? Jak złowieszczy jest pojawiający się problem oporności Aspergillus na azole? Na szczęście niektóre z tych kwestii są obecnie rozwiązywane w trwających kontrolowanych badaniach nad leczeniem azolowym ABPA prowadzonych przez grupę z Chandigarh. Jedno randomizowane, otwarte badanie porównuje OGCS z monoterapią doustnym itrakonazolem (www.clinicaltrials.gov numer identyfikacyjny NCT01321827), inne OGCS z doustnym worykonazolem (NCT 01621321), a trzecie monoterapię OGCS z terapią kombinowaną OGCS-itrakonazol (NCT0244009). Badania te powinny w znacznym stopniu przyczynić się do zrozumienia właściwej roli azoli w ABPA.
Czy istnieją potencjalne alternatywne podejścia do leczenia przeciwgrzybiczego, które pozwalają uniknąć działań ogólnoustrojowych, oporności na azole i interakcji lek-lek? Wziewna amfoterycyna B była badana jako leczenie ABPA z różnym skutkiem w niekontrolowanych badaniach. Brak kontrolowanych badań jest również przedmiotem badania w Chandigarh, porównującego nebulizowany deoksycholan amfoterycyny B w połączeniu z wziewnymi GKS z monoterapią wziewnymi GKS w utrzymaniu remisji ABPA (NCT01857479); we Francji trwa również randomizowane, kontrolowane badanie z pojedynczo ślepą próbą nebulizowanej liposomalnej amfoterycyny B w utrzymaniu remisji (NCT02273661).
Na koniec, sukces omalizumabu (przeciwciało monoklonalne anty-IgE) w poprawie kontroli umiarkowanie-ciężkiej astmy alergicznej doprowadził do wielkiego zainteresowania i szybko rosnącego wykorzystania w ABPA, zwykle podejmowanego jako środek oszczędzający steroidy, z praktycznie jednogłośnym raportowaniem zmniejszonego zapotrzebowania na steroidy i zaostrzeń w opublikowanych niekontrolowanych badaniach. Jednak w ostatnim przeglądzie Cochrane słusznie stwierdzono, że stosowanie omalizumabu nie może być komfortowo zalecane z powodu braku ważnych danych z badań kontrolowanych. Niestety, sponsorowana przez przemysł, wieloośrodkowa próba przeprowadzenia randomizowanego badania z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanego placebo, w mukowiscydozie APBA (NCT00787917) została zakończona przedwcześnie z powodu problemów z rekrutacją i utrzymaniem, prawie na pewno związanych z niedorzecznie nierealistycznym schematem dawkowania (600 mg wstrzykiwane codziennie przez 6 miesięcy). W rzeczywistości, dawkowanie omalizumabu w ABPA w realnym świecie może być rozwiązane poprzez zastosowanie kalkulacji dawki, która prowadzi do niemal konwencjonalnego schematu leczenia. W związku z tym niedawno opublikowano wyniki randomizowanego, podwójnie ślepego, kontrolowanego placebo badania z zastosowaniem omalizumabu u dorosłych astmatyków z ABPA, w którym zastosowano schemat krzyżowy i dawkę 750 mg miesięcznie, potwierdzając tym samym niekontrolowane dane z literatury: omalizumab działa. Validation of similar efficacy in a cystic fibrosis ABPA controlled trial is warranted.
Due to its complexity of diagnosis and treatment, ABPA remains a difficult disease to control and entails troubling steroid toxicity. Jak to często bywa w medycynie, przygody w alternatywnych metodach od dawna są obecne na scenie, z oczekiwaną tendencyjnością publikacji w kierunku korzystnych wyników i słabych standardów dowodowych, a zatem solidność dobrze zaprojektowanych badań kontrolowanych jest nadal tam, gdzie, jak Willie Sutton powiedział o bankach, musisz iść, aby dostać pieniądze.