ABstract

Background: Wrzodziejące zapalenie odbytnicy, jeden z typów chorobowych wrzodziejącego zapalenia jelita grubego, jest uważane za jedną z początkowych manifestacji wrzodziejącego zapalenia jelita grubego. Zapobieganie zaostrzeniu wrzodziejącego zapalenia odbytnicy jest ważne dla poprawy rokowania we wrzodziejącym zapaleniu jelita grubego. W niniejszej pracy dokonano przeglądu epidemiologii, diagnostyki i postępowania w wrzodziejącym zapaleniu odbytnicy. Podsumowanie: Liczba pacjentów z wrzodziejącym zapaleniem odbytnicy wzrasta. Rozszerzenie choroby występuje u wielu pacjentów z wrzodziejącym zapaleniem odbytnicy. Diagnostyka różnicowa z innymi przewlekłymi zapaleniami odbytu jest ważna i powinna być przeprowadzona na podstawie wywiadu klinicznego oraz cech endoskopowych i histologicznych. Czopki z mesalazyną są lekami pierwszego rzutu u pacjentów z wrzodziejącym zapaleniem odbytu ze względu na wysoką skuteczność i bezpieczeństwo. Leczenie miejscowe wrzodziejącego zapalenia odbytnicy, szczególnie przy użyciu czopków z mesalazyną, nie jest w pełni wykorzystywane w praktyce klinicznej. Kluczowe informacje: Czopki z mesalazyną są skuteczniejsze niż intensyfikacja dawki doustnej mesalazyny u pacjentów z nawrotem choroby, u których stosowano dawkę podtrzymującą doustnej mesalazyny. Jednak niska adherencja doodbytniczego stosowania mesalazyny utrudniała uzyskanie remisji u pacjentów z wrzodziejącym zapaleniem odbytnicy.

© 2018 S. Karger AG, Basel

Wprowadzenie

Wrzodziejące zapalenie jelita grubego jest idiopatyczną chorobą zapalną ograniczoną do jelita grubego. Jego częstość występowania wzrasta szybciej w Azji niż w Europie. Jednak całkowite uzdrowienie i metody leczenia wrzodziejącego zapalenia jelita grubego nie zostały ustalone do tej pory . Stan choroby u wielu pacjentów pogarsza się w przewlekłym naturalnym przebiegu. Wrzodziejące zapalenie odbytnicy jest jednym z typów choroby wrzodziejącego zapalenia jelita grubego i jest uważane za początkową manifestację wrzodziejącego zapalenia jelita grubego. Zapobieganie zaostrzeniu wrzodziejącego zapalenia odbytnicy jest ważne dla poprawy rokowania we wrzodziejącym zapaleniu jelita grubego. Z tego punktu widzenia, zrozumienie charakterystyki wrzodziejącego zapalenia odbytnicy jest ważne. Tutaj dokonaliśmy przeglądu epidemiologii, diagnostyki i leczenia miejscowego wrzodziejącego zapalenia odbytnicy, szczególnie z zastosowaniem czopków mesalazyny.

Epidemiologia

Liczba pacjentów z wrzodziejącym zapaleniem odbytnicy wzrasta. Ostatnie holenderskie dane dotyczące IBD przedstawiające zmiany chronologiczne wskazują, że liczba łagodnych przypadków wrzodziejącego zapalenia jelita grubego i wrzodziejącego zapalenia odbytnicy wzrosła. U pacjentów pediatrycznych, 25% pacjentów miało wrzodziejące zapalenie odbytnicy. Rozszerzenie choroby jest jednym z ważnych zagadnień u pacjentów z wrzodziejącym zapaleniem odbytnicy. Tabela 1 pokazuje wskaźniki progresji wrzodziejącego zapalenia odbytnicy. U dorosłych pacjentów z wrzodziejącym zapaleniem odbytnicy odnotowano rozszerzenie choroby w jamie ustnej o 17-21% w ciągu 5 lat, 30-54% w ciągu 10 lat i 50-52% w ciągu 20 lat (Tabela 1). U pacjentów z rozpoznaniem dziecięcym, progresja w jamie ustnej wynosi 10% w ciągu 1 roku, 45% w ciągu 5 lat i 52% w ciągu 10 lat. Wskaźniki progresji wydają się wyższe w dziecięcym wrzodziejącym zapaleniu odbytnicy. Anzai i wsp. wykazali, że wystąpienie choroby przed 25 rokiem życia było czynnikiem ryzyka progresji w jamie ustnej na podstawie analizy wieloczynnikowej. Inne czynniki ryzyka progresji choroby to przewlekła aktywacja choroby, nawrót choroby i hospitalizacja. Doustne leczenie 5-ASA jest również ważne w hamowaniu rozszerzania się wrzodziejącego zapalenia odbytnicy. Long-term cases of ulcerative colitis even in proctitis type may be in risks of cancer .

Diagnosis

Clinical manifestations of ulcerative proctitis are increased frequency of bowel movement and hematochezia. Jednak prawie wszyscy pacjenci mieli prawidłowe miana hemoglobiny i niski współczynnik operacyjności. Wrzodziejące zapalenie odbytnicy definiuje się jako regionalny stan zapalny w obrębie odbytniczej strony okrężnicy odbytniczo-sigmoidalnej. Ostatnio wrzodziejące zapalenie odbytnicy jest często diagnozowane podczas wtórnego badania immunologicznego kału w badaniach przesiewowych w kierunku raka jelita grubego. Ważna jest również diagnostyka różnicowa. Przewlekłe popromienne zapalenie odbytnicy i/lub proktopatia oraz proktopatia dywersyjna są najczęstszymi postaciami przewlekłego zapalenia odbytnicy. Powinny być one diagnozowane na podstawie wywiadu klinicznego oraz cech endoskopowych i histologicznych. Różnicowanie tych chorób jest jednak często trudne z uwagi na nakładanie się ich etiologii i procesu chorobowego. W innym aspekcie należy różnicować patologiczne podłoże, takie jak infekcja, choroba naczyniowa oraz wynik urazu lub zwyrodnienia. Niesklasyfikowana choroba zapalna jelit (IBDU) musi być również brana pod uwagę jako rozpoznanie różnicowe. Ponad 80% przypadków IBDU po kolektomii miało fenotyp podobny do wrzodziejącego zapalenia jelita grubego, jednak w 1-15% przypadków ostatecznie rozpoznano chorobę Leśniowskiego-Crohna. Zwężenie odbytu lub niewydolność torebki może obniżać jakość życia pacjenta. Endoskopia przewodu pokarmowego i kapsułkowa są alternatywnymi metodami diagnozowania IBDU.

Leczenie

Wytyczne i konsensusy

Wytyczne i konsensusy są ważne dla wskazania preferowanego podejścia do problemów medycznych zgodnie z dowodami i zaleceniami ekspertów. Poniżej przedstawiamy wytyczne i konsensus dotyczące IBD w zakresie dystalnego zapalenia jelita grubego i wrzodziejącego zapalenia odbytnicy. Praktyczne wytyczne dotyczące wrzodziejącego zapalenia jelita grubego u dorosłych” zostały opublikowane przez American College of Gastroenterology, Practice Parameters Committee w 2010 roku (Tabela 2). Wytyczne te zawierają cztery stopniowane zalecenia oparte na poziomie dowodów. Zalecenia stopnia A oznaczają, że istnieją spójne dowody poziomu 1 (randomizowane badania kontrolowane), zalecenia stopnia B wskazują, że poziom dowodów wynosi 2 lub 3 (badania kohortowe lub kontrolowane przypadki), zalecenia stopnia C opierają się na badaniach poziomu 4 (serie przypadków lub niskiej jakości badania kohortowe), a zalecenia stopnia D opierają się na dowodach poziomu 5 (opinia eksperta). W niniejszych wytycznych zaproponowano zalecenia dotyczące dystalnego zapalenia jelita grubego. W 2017 roku opublikowano „’Trzeci europejski konsensus oparty na dowodach dotyczących diagnostyki i postępowania we wrzodziejącym zapaleniu jelita grubego Część 2: aktualne postępowanie” (Tabela 2) . Ten konsensus został zrewidowany i zaktualizowany pod kątem najnowszych metod leczenia. Ten konsensus był oddzielnie zalecany dla typu choroby, takiego jak zapalenie odbytnicy, lewostronne zapalenie jelita grubego i rozległe zapalenie jelita grubego. Grupy robocze przeprowadziły systematyczny przegląd literatury. Poziom dowodów w badaniach terapeutycznych oceniono od 1 (wysoki) do 5 (niski), a każde zalecenie oceniono zgodnie z Oxford Center for Evidence Based Medicine. Zgodnie z tymi wytycznymi i oświadczeniami konsensusu, miejscowe środki z grupy mesalazyn są zalecane w leczeniu wrzodziejącego zapalenia odbytnicy jako terapia początkowa. Ponadto, miejscowe środki z mesalazyną są lepsze niż miejscowe steroidy lub doustna mesalazyna, ponieważ czopki mogą skutecznie dostarczać lek do odbytnicy. Połączenie doustnych i miejscowych aminosalicylanów jest bardziej skuteczne niż stosowanie jednego z nich osobno.

Merits of Topical Mesalazine Suppository

Wrzodziejące zapalenie odbytnicy jest najlepiej leczone w pierwszej linii czopkami z 5-ASA, które celują w błonę śluzową odbytnicy lepiej niż pianki i lewatywy . W 4-tygodniowym randomizowanym, pojedynczo zaślepionym badaniu porównującym zależną od pH doustną mesalazynę 2,4 g/dobę (tabletka 800 mg przyjmowana trzy razy dziennie) z czopkiem doodbytniczym mesalazyny 2,4 g/dobę (czopek 400 mg podawany 3 razy dziennie), kliniczne, endoskopowe i histologiczne wskaźniki remisji były znacząco wyższe w przypadku czopka mesalazyny niż w przypadku mesalazyny doustnej. Mesalazyna w czopku 1 g na noc i 500 mg dwa razy na dobę były równie skuteczne u pacjentów z wrzodziejącym zapaleniem odbytnicy. Podawanie raz dziennie jest ważne dla utrzymania dobrego przestrzegania zasad terapii czopkami mesalazyny. Ostatnie japońskie wieloośrodkowe, randomizowane, podwójnie zaślepione, kontrolowane placebo, równoległe badanie fazy 3 nad czopkiem mesalazyny (1 g) podawanym raz na dobę również wykazało wyższość czopka mesalazyny nad placebo u pacjentów z zapaleniem odbytnicy pod względem wskaźników remisji (83,8 vs. 36,1%). Stwierdzono również istotne wczesne ustąpienie krwawienia z odbytnicy w 3. dobie stosowania czopków mesalazyny. Czopek z mesalazyną był również istotnie skuteczniejszy niż steroid doodbytniczy u pacjentów z wrzodziejącym zapaleniem odbytnicy. Mesalazyna w postaci czopków jest również użytecznym narzędziem w leczeniu dziecięcego wrzodziejącego zapalenia odbytnicy. Dzienna dawka 500 mg czopka mesalazyny na noc jest dobrze tolerowana i skuteczna u pacjentów pediatrycznych z wrzodziejącym zapaleniem odbytnicy. Jednakże, wszystkie miejscowe preparaty 5-ASA są równie skuteczne w leczeniu wrzodziejącego zapalenia odbytu. W przypadku oporności na mesalazynę w postaci czopków, należy najpierw połączyć środki miejscowe (miejscowe steroidy i 5-ASA) przed zmianą na leczenie skojarzone z lekami doustnymi.

Comparison of Clinical Effectiveness between Oral Mesalazine and Mesalazine Suppositories in the Patients with Ulcerative Proctitis

W sytuacji klinicznej, doustna mesalazyna była często stosowana u pacjentów z wrzodziejącym zapaleniem odbytu. W praktyce klinicznej nie jest jasne, czy w leczeniu zaostrzenia wrzodziejącego zapalenia odbytu w pierwszej kolejności należy stosować czopki z mesalazyną, czy też intensyfikację dawki doustnej mesalazyny. Tutaj przedstawiliśmy przerywane dane z naszego randomizowanego prospektywnego badania porównującego dodatkowe czopki mesalazyny z intensyfikacją dawki doustnej mesalazyny u pacjentów z wrzodziejącym zapaleniem odbytu leczonych dawką podtrzymującą doustnej mesalazyny, przedstawione na JGA Scientific Meeting 2016. Do badania włączono łącznie 35 pacjentów z łagodnym wrzodziejącym zapaleniem odbytu przyjmujących 2,4 g doustnej mesalazyny na dobę, u których występowały krwiste stolce. Wykonano badanie proktoskopowe. Pacjentów przydzielono losowo do grupy czopków z mesalazyną (1 g/dobę) lub doustnej mesalazyny zależnej od pH (3,6 g/dobę) w stosunku 1: 1. Pacjenci byli leczeni czopkami z mesalazyną lub doustną mesalazyną o zwiększonej dawce przez 2 tygodnie. Pierwszorzędowy punkt końcowy w postaci wskaźnika zaniku krwawego stolca po 2-tygodniowym leczeniu był istotnie wyższy w grupie czopków mesalazyny niż w grupie doustnej mesalazyny (75% (12/16) vs. 26% (5/19), p < 0,01). Ponadto, obniżony poziom wskaźnika aktywności choroby i punktacji proktoskopowej w stosunku do wartości wyjściowych był istotnie wyższy w grupie stosującej czopki z mesalazyną niż w grupie stosującej mesalazynę doustnie (dane nie pokazane). Czopek z mesalazyną był lepszy niż intensyfikacja dawki doustnej mesalazyny u pacjentów z wrzodziejącym zapaleniem odbytnicy leczonych dawką podtrzymującą doustnej mesalazyny.

Przestrzeganie zaleceń terapii miejscowej

Wrzodziejące zapalenie odbytnicy jest chorobą idiopatyczną i przewlekłą. Stałe przestrzeganie zaleceń lekarskich jest ważne w kontrolowaniu chorób przewlekłych, jednak utrzymanie dobrego przestrzegania zaleceń lekarskich jest trudne. Adherencja do terapii miejscowej we wrzodziejącym zapaleniu jelita grubego jest niska. Jeśli chodzi o zużycie preparatów 5-ASA, najczęściej stosowano czopki z mesalazyną (45%) i doustne 5-ASA (19%), następnie terapię skojarzoną (14%), lewatywę z mesalazyny (11%) i steroidy doodbytnicze (10%) u pacjentów z nowo pojawiającym się wrzodziejącym zapaleniem odbytnicy. Jednakże, w szwajcarskim badaniu kohortowym IBD na 800 pacjentach, tylko 26% pacjentów z wrzodziejącym zapaleniem odbytu było leczonych miejscowo 5-ASA lub kortykosteroidami . Z tych dowodów wynika, że niskie przestrzeganie zasad terapii doodbytniczej jest uważane za przyczynę niskiego zużycia preparatów doodbytniczych. Ostatnio w prospektywnym badaniu kohortowym oceniono adherencję 70 pacjentów leczonych doodbytniczo mesalazyną. W tym raporcie, adherencja została oceniona poprzez śledzenie uzupełnień aptecznych (wskaźnik posiadania leków) i wywiad z pacjentami. Ponadto, 55% pacjentów zgłaszało sporadyczne przypadki nieprzestrzegania zaleceń podczas rejestracji. Zaskakująco, 71% wszystkich badanych nie przestrzegało przepisanego schematu (wskaźnik posiadania leku <0,6) w oparciu o kryteria wskaźnika posiadania leku. Przyczynami niestosowania się do zaleceń były przezkanałowy sposób podawania leku i aktywny tryb życia.

Safety of Topical Mesalazine Suppository

Topowo stosowana 5-ASA nie ma istotnych ogólnoustrojowych działań niepożądanych. Idiosynkratyczne działania niepożądane, takie jak śródmiąższowe zapalenie nerek, zapalenie mięśnia sercowego lub zapalenie trzustki, występują bardzo rzadko, nawet w przypadku stosowania doustnych i ogólnoustrojowych postaci 5-ASA. Działanie 5-ASA jest zależne od stężenia w błonie śluzowej okrężnicy. W Szwajcarii, we wcześniejszym raporcie wykazano, że wskaźnik zużycia miejscowych 5-ASA wynosił 31,6% w porównaniu z 42,5% dla doustnych 5-ASA. Jednak w tym badaniu częstość występowania działań niepożądanych u pacjentów stosujących miejscowo lub doustnie produkty 5-ASA była dość niska w porównaniu z pacjentami leczonymi immunomodulatorami lub przeciwciałami anty-TNF alfa (miejscowe 5-ASA vs. doustne 5-ASA vs. miejscowe steroidy vs. immunomodulatory vs. przeciwciała anty-TNF alfa, 7,2% vs. 13,1% vs. 4,7% vs. 48,5% vs. 24,0%). Wykazano również bezpieczeństwo stosowania mesalazyny w postaci czopków u 16 kobiet w ciąży, bez nawrotów w czasie ciąży i 19 udanych ciąż pełnoobjawowych bez nieprawidłowości u płodu. Mesalazyna jest lekiem klasy B FDA w ciąży i tylko bardzo niskie poziomy 5-ASA występują w mleku matki .

Wnioski

Wiele przypadków wrzodziejącego zapalenia odbytnicy jest w początkowej fazie wrzodziejącego zapalenia jelita grubego. Często jednak dochodzi do rozszerzenia się zmian w jamie ustnej z okolicy odbytu. Terapia miejscowa, szczególnie przy użyciu czopków z mesalazyną, jest leczeniem pierwszego rzutu u pacjentów z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego ze względu na ich wysoką skuteczność i bezpieczeństwo. Czopki z mesalazyną są skuteczne u pacjentów, u których nastąpił nawrót choroby po podaniu doustnej dawki mesalazyny. Jednakże, niska adherencja meslazyny doodbytniczej utrudnia remisję u pacjentów z wrzodziejącym zapaleniem odbytnicy.

Oświadczenie o ujawnieniu informacji

S.K. pełnił funkcję prelegenta i otrzymywał honoraria od AbbVie GK, Mitsubishi Tanabe Pharma Corp. Pozostali autorzy nie mają konkurencyjnych interesów.