Jeszcze wczoraj nic im nie było, a teraz toną!

„Błyskawiczny” (ostry) obrzęk płuc jest częstym stanem krytycznym na oddziale ratunkowym i może mieć wiele czynników wywołujących i etiologii. Po ocenie ostrego zawału mięśnia sercowego, tachydysrytmii i patologii zastawkowych na podstawie badania fizykalnego i EKG, leczenie tych pacjentów opiera się na nieinwazyjnej wentylacji pod dodatnim ciśnieniem, ostrej redukcji obciążenia wstępnego i następczego oraz innych środkach wspomagających, takich jak dożylne inhibitory ACE i furosemid. Ostry obrzęk płuc w warunkach rozkurczowej niewydolności serca może być szybko odwracalnym stanem i zazwyczaj nie wymaga ostatecznego leczenia dróg oddechowych, biorąc pod uwagę szybką poprawę, która jest widoczna przy agresywnym leczeniu. Mamy nadzieję, że po przeczytaniu tego postu lepiej zrozumiesz ostry kardiogenny obrzęk płuc z zachowaną frakcją wyrzutową i będziesz lepiej zaznajomiony z różnymi metodami diagnostycznymi i leczniczymi u tych pacjentów. Zaczynamy…

Po pierwsze, przypadek:

53-letnia kobieta z nieznaną historią choroby (ograniczoną przez jej stan) została przywieziona przez EMS jako „zgłoszenie STEMI” z AMS i dusznością. Początkowo w terenie chora wykazywała oddech agonalny, rozproszone trzeszczenia, obustronny obrzęk LE oraz uniesienie odcinka ST w aVR i rozlane obniżenia ST. Pacjent został zaintubowany w terenie za pomocą etomidatu i przewieziony do TWOJEGO oddziału ratunkowego.

Jakie są Twoje pierwsze kroki?

1. Rurka intubacyjna potwierdzona przez laryngoskopię i/lub kapnografię falową
2. Tachypnea, rozproszone trzeszczenia, obustronne szmery oddechowe
3. Tachykardia + obniżone tętno obwodowe
4. Ruchy impulsywne, celowe

IV: Nitrogliceryna 400 mcg bolus x 2, propofol dla sedacji.

O2: Wentylacja mechaniczna chroniąca płuca: TV 400 RR 16 PEEP 12 O2: 70%

Monitor: HR 124, RR 24, BP 159/87, O2 Sat 89% (początkowo na BVM)

W ED pozostała część badania bez zmian.

W EKG stwierdzono tachykardię zatokową z PAC, minimalne uniesienie odcinka ST w aVR i rozsiane obniżenia ST (przypuszczalnie z powodu hipoksemii); powiększenie LV.

W badaniu ultrasonograficznym przyłóżkowym stwierdzono rozsiane linie B we wszystkich polach płucnych i prawidłową frakcję wyrzutową. CXR wykazało obustronne przekrwienie bez konsolidacji lub wysięków.

Dodatkowy wywiad uzyskano od rodziny: Pacjentka ma w wywiadzie HTN, DM, astmę i „powiększone serce”. Nie przestrzega reżimu lekowego. Dzisiaj była w samochodzie, w normalnym stanie zdrowia i nagle zabrakło jej tchu, a potem stała się zmieniona. Poprzedniego dnia skarżyła się na łagodny ból w klatce piersiowej i „ból gazowy” w nadbrzuszu.

——————–

Diagnoza

Zacznijmy od początku, a następnie zawęźmy dyskusję do tego, na czym się skupimy. U tego pacjenta wystąpił obrzęk płuc, który ogólnie dzieli się na kardiogenny i niekardiogenny; odpowiednie etiologie i sposoby leczenia są bardzo różne. Niekardiogenny obrzęk płuc omówiliśmy kilka tygodni temu, a jego leczenie polega głównie na stosowaniu strategii wentylacji chroniącej płuca i niektórych terapii adiuwantowych (patrz tutaj). Teraz omówimy diagnostykę kardiogennego obrzęku płuc, która zależy od wywiadu, badania i kilku metod diagnostycznych, w tym ultrasonografii, pomiaru BNP i zdjęcia rentgenowskiego klatki piersiowej (CXR).

Ultrasonografia

Wielokrotne metaanalizy wykazały przydatność przyłóżkowej ultrasonografii w rozpoznawaniu kardiogennego obrzęku płuc. W dzisiejszym świecie EM powszechnie wiadomo, że linie B w ultrasonografii, zwłaszcza w koniuszkach, są wysoce predykcyjne dla obrzęku płuc; w połączeniu z echokardiogramem przyłóżkowym wykazującym obniżoną frakcję wyrzutową (EF) może to silnie sugerować kardiologiczną etiologię obrzęku płuc (czułość 94%, swoistość 92%, +LR 7,4 dla linii B i 4,1 dla obniżonej EF). Jednak w jednym z bardzo interesujących badań u pacjentów z APE związanym z nadciśnieniem tętniczym (początek<6 godz., SBP>160, CXR obrzęk płuc) wykazano, że połowa pacjentów z ostrym obrzękiem płuc (APE) miała prawidłową EF, a co ważniejsze, ta prawidłowa EF była niezmienna pomiędzy echokardiogramem wykonanym W TRAKCIE ostrego epizodu i po jego ustąpieniu. Sugeruje to, że do 50% pacjentów z ostrym obrzękiem płuc będzie miało izolowaną dysfunkcję rozkurczową, co może utrudniać rozpoznanie kardiogennego obrzęku płuc. W próbie odróżnienia kardiogennego APE od ARDS w tej sytuacji, w jednym z doskonałych badań stwierdzono następujące zmiany w płucach występujące TYLKO w ARDS: obszary oszczędzone, brak ślizgania się płuc i konsolidacje, z nieprawidłowościami w linii opłucnej występującymi u 100% pacjentów z ARDS, ale tylko u 25% pacjentów z APE.

Intergracja – niewydolność serca z zachowaną frakcją wyrzutową (HFpEF)

Ta podgrupa pacjentów z APE ma zachowaną frakcję wyrzutową, znaną również jako HFpEF. Chociaż może to być część pacjentów z APE, nawet u pacjentów z obniżoną EF, frakcja wyrzutowa mierzona podczas i po ustąpieniu epizodu APE była podobna, co sugeruje, że dysfunkcja rozkurczowa może odgrywać dużą rolę w APE, nawet w warunkach obniżonej EF. Potwierdza to również praca Zile i wsp., w której wykazano, że podwyższone rozkurczowe ciśnienie w tętnicy płucnej było istotnym czynnikiem zaostrzeń niezależnie od wyjściowej EF.

Peptyd beta-natriuretyczny

Ostatnie dane dotyczące BNP wykazały, że jest on przydatny jako test „rule-in” tylko przy bardzo wysokich poziomach i bardziej przydatny jako test „rule-out” dla ostrej zdekompensowanej niewydolności serca, gdy jego poziom jest niski. W dużej metaanalizie przeprowadzonej przez Martindale i wsp. ujemny LR dla BNP<100 wynosił 0,11, a +LR dla BNP>1000 wynosił 7,2.3 Ujemny LR dla NT-proBNP<300 wynosił 0,09, a +LR dla NT-proBNP>1550 wynosił tylko 3,1. Dane te mogą jednak stać się bardziej skomplikowane, gdy obrzęk płuc i dysfunkcja serca związane z APE występują gwałtownie, co prawdopodobnie ma miejsce w zaostrzeniach HFpEF. Mogłoby to skutkować mniejszym poszerzeniem ścian komór, przynajmniej początkowo, a zatem prowadzić do niższych stężeń BNP/NT-proBNP. Sugeruje to jedno z badań, w którym wykazano, że poziom BNP był bardziej podwyższony u pacjentów z HFrEF niż u pacjentów z HFpEF (średnio 1320 vs. 535).6

Radiografia klatki piersiowej:

Radiografia klatki piersiowej ma słabą charakterystykę badania dla APE. Podczas gdy typowym wzorcem kardiogennego obrzęku płuc jest obustronne przekrwienie naczyń, istnieje podgrupa kardiogennego obrzęku płuc, która może występować z jednostronnym obrzękiem (~2%). W jednym z badań u tych pacjentów obrzęk był prawie wyłącznie prawostronny, a etiologią we wszystkich przypadkach była ciężka niedomykalność mitralna. Pacjenci ci charakteryzowali się istotnie większą śmiertelnością (39% w porównaniu z 8% w przypadku obustronnego obrzęku), prawdopodobnie z powodu opóźnienia w rozpoznaniu.

———————–

Nadciśnieniowy ostry kardiogenny obrzęk płuc

Krótkie wprowadzenie do patofizjologii

Teraz zawęziliśmy dyskusję do kardiogennego i niekardiogennego obrzęku płuc, a dokładniej, kardiogennego obrzęku spowodowanego kryzysem nadciśnieniowym (a nie niedokrwieniem/niewydolnością zastawkową/dysrytmią/zwężeniem tętnicy nerkowej). Jest to nagły wzrost ciśnienia lewostronnego prowadzący do zwiększenia ciśnienia w kapilarach płucnych. W konsekwencji powoduje to przesączanie ubogiego w białko płynu przez śródbłonek płucny do śródmiąższu płucnego i przestrzeni pęcherzykowych, co prowadzi do zmniejszenia zdolności dyfuzyjnej, niedotlenienia i duszności. Kompensacyjne zwiększenie napięcia współczulnego i aktywacja układu renina-angiotensyna-aldosteron powodują tachykardię, zwiększenie SVR i retencję płynów, co prowadzi do pogłębienia obrzęku płuc z powodu zmniejszenia czasu napełniania rozkurczowego i zwiększenia obciążenia następczego.

Koncepcja znana jako sprzężenie komorowo-naczyniowe została ładnie podsumowana w pracy Viau i wsp. Zasadniczo przewlekła HTN powoduje usztywnienie naczyń krwionośnych, jak również usztywnienie komór (w HFpEF) i ostatecznie rozstrzeń komór (w HFrEF). Podczas ostrego wzrostu skurczowego ciśnienia krwi, wzrost obciążenia następczego (naczyniowego) normalnie spowodowałby sprzężony wzrost objętości wyrzutowej (komorowej). Jednak w HFpEF odpowiedź komór jest nieadekwatna z powodu zmniejszenia obciążenia wstępnego (jak wiemy, serce jest pompą napędzaną przez podaż, ale kiedy jest sztywne, jak w niewydolności serca, cała podaż na świecie nie może wypełnić usztywnionej LV, aby zwiększyć objętość wyrzutową). Powoduje to rozłączenie dopasowania komora-naczynie, co prowadzi do znacznego wzrostu ciśnienia końcoworozkurczowego. Zwiększone ciśnienie końcowoskurczowe jest dodatkowo zwiększane przez sztywne duże naczynia tętnicze, które szybciej przekazują ciśnienie zwrotne z mniejszych tętniczek podczas skurczu (mniejsze tętniczki odpowiadają za większość dynamicznych zwężeń w ostrych epizodach nadciśnienia tętniczego). Ciśnienia te są następnie przekazywane do naczyń płucnych, prowadząc do obrzęku płuc. (Rycina 1 z Viau i wsp., 2015)

——————–

Rozwiązanie sprawy:

Pacjentka była leczona nitrogliceryną dożylnie (400mcg bolus x2, a następnie wlew z prędkością 200mcg/min) ze znaczną poprawą jej utlenowania i stanu psychicznego. W badaniach laboratoryjnych stwierdzono bardzo nieznacznie podwyższony poziom BNP (133), ujemny wynik troponiny (0,05), leukocytozę (15,2), hiperglikemię (300), a w ABG kwasicę oddechową (pH 7,28). Pacjentowi początkowo podano propofol, ale następnie zmieniono go na wlew fentanylu (pamiętajmy, że najpierw analgezja dla zaintubowanego pacjenta). Podano dożylnie enalaprilat 1,25mg oraz dożylnie furosemid 120mg. Pacjent stał się bardziej pobudzony, był w stanie wykonywać polecenia i wystarczająco kaszleć, dlatego podjęto decyzję o ekstubacji. Parametry życiowe były dobre przez 60-90 minut. Pacjent został pomyślnie ekstubowany do BiPAP (12/6 przy 50%) i został przyjęty na oddział kardiologiczny. Jako hospitalizowany pacjent miał wykonane oficjalne echo serca, które wykazało dysfunkcję rozkurczową stopnia 1 i zachowaną EF wynoszącą 65%.

——————–

Leczenie

Wentylacja dodatnim ciśnieniem

W przeglądzie Cochrane z 2013 roku (n=32 badania) stwierdzono, że nieinwazyjna wentylacja dodatnim ciśnieniem (CPAP lub BiPAP) może znacząco zmniejszyć śmiertelność (RR 0.66), konieczność częstości intubacji dotchawiczej (RR 0,52) oraz liczbę dni spędzonych na oddziale intensywnej terapii (0,89 dnia) bez zwiększania ryzyka MI w trakcie lub po leczeniu. Nie ulega wątpliwości, że terapia ta jest korzystna i stała się jednym z pierwszych narzędzi, po które sięgamy w leczeniu szerokiego spektrum patologii związanych z ostrą dusznością. Może być również doskonałym leczeniem początkowym u chorych z niezróżnicowaną dusznością, ponieważ wiąże się z minimalnym ryzykiem. A w przypadku konieczności intubacji, wentylacja nieinwazyjna może również zapewnić doskonałe natlenienie wstępne.,

Furosemid &Nazotany

Przedstawiono wiele argumentów za i przeciw stosowaniu dożylnego furosemidu w ostrym zaostrzeniu. Głównym argumentem za stosowaniem diuretyków są dane wskazujące na przyrost masy ciała u większości zdekompensowanych pacjentów z niewydolnością serca (głównie w ciągu poprzedniego tygodnia) – sugeruje to, że jest to dekompensacja bardziej przewlekła. Argumenty przeciwko ich stosowaniu są głównie fizjologiczne, w tym stare badanie dożylnego podawania furosemidu (1985) u chorych z niewydolnością serca, w którym wykazano, że w ciągu 20 minut od podania dożylny furosemid powodował zmniejszenie objętości wyrzutowej, a zwiększenie częstości akcji serca, systemowego oporu naczyniowego i stężenia neurohormonów, takich jak noradrenalina, renina i wazopresyna. Istnieją jednak sugestie, że gdy przed leczeniem dożylnym furosemidem zmniejszy się obciążenie następcze i obciążenie wstępne, można uniknąć tych szkodliwych skutków.

Klinicznie istnieje niewiele dobrych badań. W jednym randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu dożylnego podawania furosemidu w nadciśnieniowym APE, pacjenci nie mieli różnicy w odczuwanej duszności w ciągu 1 godziny (chociaż, prawdopodobnie, jest to wynik mniej niż istotny do badania). W innym badaniu przedszpitalnym porównywano różne kombinacje furosemidu, azotanów i morfiny, wykazując, że azotany z furosemidem miały tendencję do osiągania lepszych wyników, ale 25% z 57 pacjentów nie miało kardiogennego obrzęku płuc, co w dużej mierze unieważnia to badanie. Starsze badanie RCT, w którym zastosowano dinitrat izosorbidu w dużej dawce (3mg IV bolusy x 5) po podaniu furosemidu, wykazało zmniejszenie odsetka intubacji (13% vs 40%) w porównaniu z dodatkowym podaniem furosemidu i dinitratu izosorbidu w mniejszej dawce (1mg/godz. IV), co sugeruje, że być może azotany są ważniejszym leczeniem niż diuretyki.

Leczenie azotanami ma solidne podstawy fizjologiczne. Zmniejszają one zarówno obciążenie wstępne (wiedząc, że podwyższone ciśnienie rozkurczowe przyczynia się do APE), jak i obciążenie następcze, a także hamują odpowiedź neuroendokrynną. Przegląd Cochrane z 2013 roku dotyczący stosowania azotanów w ostrych zespołach niewydolności serca nie wykazał istotnych różnic między azotanami a innymi alternatywnymi interwencjami w odniesieniu do parametrów hemodynamicznych, a jedynie trend w kierunku zmniejszenia liczby zdarzeń niepożądanych po 3 godzinach przy stosowaniu azotanów w porównaniu z placebo. W przeglądzie podkreślono brak wysokiej jakości dowodów, a wyniki te oparto w dużej mierze tylko na jednym badaniu.

Wiele dyskutowano na temat podawania nitrogliceryny w dużych dawkach u tych pacjentów. Niekontrolowane badanie z 2007 roku, w którym stosowano bolusy 2 mg nitrogliceryny dożylnie co 3 minuty do 10 razy, wykazało, że terapia ta jest stosunkowo bezpieczna; hipotensja wystąpiła tylko u 3,5% pacjentów. W porównaniu z kontrolą historyczną (ponownie, nie jest to idealny projekt badania), nitrogliceryna w dużych dawkach wiązała się z mniejszą potrzebą intubacji (13% vs 26%) i mniejszą liczbą przyjęć na oddziały intensywnej terapii (38% vs 80%). Jednak w tym badaniu również rzadko stosowano CPAP lub NIPPV (7-20%), co świadczy o różnicy w zwykłej opiece w czasie badania.

Inhibitory konwertazy angiotensyny

Zastosowanie dożylnych inhibitorów konwertazy angiotensyny (ACE) zostało zasugerowane jako leczenie wspomagające, biorąc pod uwagę ich działanie zmniejszające obciążenie następcze i regulujące aktywację neurohormonalną (układ renina-angiotensyna-aldosteron). W prospektywnym badaniu RCT porównano kaptopril z placebo po leczeniu dożylnym furosemidem, azotanami i morfiną. Pacjenci, którym podawano kaptopril podjęzykowo, mieli istotnie większą poprawę objawów w ciągu 30 minut (43% poprawy vs 25%) i nieistotne zmniejszenie zapotrzebowania na wentylację mechaniczną (9% vs 20%). Ograniczeniem tego badania był jednak brak zwalidowanej miary wyników (poprawa była mierzona za pomocą niezwalidowanej skali). Stosowanie kaptoprilu podjęzykowo wiązało się z mniejszą liczbą przyjęć na oddziały intensywnej terapii (OR 0,29) i mniejszą liczbą intubacji (0,16). Fizjologicznie, istnieją dane sugerujące, że w połączeniu, azotany i kaptopril mają korzystne, synergistyczne działanie hemodynamiczne. W jednym z badań, w którym połączono te dwie metody leczenia, stwierdzono większe zmniejszenie systemowego i płucnego oporu naczyniowego, jak również większy wzrost objętości wyrzutowej.

Morfina: Nie, nie!

Wyniki dużego rejestru ADHERE sugerują, że podawanie morfiny w przypadku ostrej, zdekompensowanej niewydolności serca było niezależnym predyktorem zwiększonej śmiertelności szpitalnej ze współczynnikiem szans 4,8. Nowsze badania sugerują silny związek między zwiększoną śmiertelnością i zachorowalnością (np. liczbą przyjęć na oddział intensywnej terapii lub częstością intubacji), chociaż trudno jest ustalić związek przyczynowy ze względu na metodologię badań. Obecne dowody nie przemawiają za rutynowym stosowaniem morfiny w leczeniu APE.

——————–

Podsumowanie:

1. Kardiogenne APE można odróżnić od niekardiogennego APE za pomocą kombinacji wywiadu, badania przedmiotowego, ultrasonografii, BNP
2. Sonografia przyłóżkowa jest najdokładniejszym, łatwo dostępnym badaniem obrzęku płuc.
3. HFpEF jest odpowiedzialna za znaczną część kardiogennego APE.
4. Nawet gdy nie występuje przeciążenie objętościowe, zwiększone ciśnienie rozkurczowe i aktywacja współczulna odgrywają dużą rolę w APE.
5. Leczenie za pomocą nieinwazyjnej wentylacji może poprawić śmiertelność i jest doskonałym pomysłem, biorąc pod uwagę jej bezpieczeństwo i szerokie zastosowanie w leczeniu wielu patologii u pacjenta z dusznością.
6. IV azotany (nawet w dużych dawkach do 2 mg) i dożylne inhibitory ACE są ogólnie wspierane przez aktualne dowody jako bezpieczne i skuteczne, chociaż brakuje dowodów wysokiej jakości.
7. IV furosemid, jeśli jest podawany pacjentowi przeciążonemu płynami, powinien być podawany PO leczeniu azotanami i inhibitorami ACE, aby uniknąć niezamierzonego zwiększenia napięcia naczyniowego.
8. Unikać stosowania morfiny u tych pacjentów.

——————–

Al Deeb M, Barbic S, Featherstone R, Dankoff J, Barbic D. Point-of-care ultrasonography for the diagnosis of acute cardiogenic pulmonary edema in patients presenting with acute dyspnea: a systematic review and meta-analysis. Acad Emerg Med. 2014 Aug;21(8):843-52.

Gottlieb M, Bailitz J. What Is the Clinical Utility of Bedside Ultrasonography in the Diagnosis of Acute Cardiogenic Pulmonary Edema in the Undifferentiated Dyspneic Patient? Ann Emerg Med. 2015 Sep;66(3):283-4.

Martindale JL, Wakai A, Collins SP, Levy PD, Diercks D, Hiestand BC, Fermann GJ, deSouza I, Sinert R. Diagnosing Acute Heart Failure in the Emergency Department: A Systematic Review and Meta-analysis. Acad Emerg Med. 2016 Mar;23(3):223-42.

Gandhi SK, Powers JC, Nomeir AM, Fowle K, Kitzman DW, Rankin KM, Little WC. The pathogenesis of acute pulmonary edema associated with hypertension. N Engl J Med. 2001 Jan 4;344(1):17-22.

Copetti R, Soldati G, Copetti P. Chest sonography: a useful tool to differentiate acute cardiogenic pulmonary edema from acute respiratory distress syndrome. Cardiovasc Ultrasound. 2008 Apr 29;6:16.

Dal-Bianco JP, Jaffe AS, Bell MR, Oh JK. Cardiac function and brain-type natriuretic peptide in first-time flash pulmonary edema. Mayo Clin Proc. 2008 Mar;83(3):289-96.

Zile MR, Bennett TD, St John Sutton M, Cho YK, Adamson PB, Aaron MF, Aranda JM Jr, Abraham WT, Smart FW, Stevenson LW, Kueffer FJ, Bourge RC. Transition from chronic compensated to acute decompensated heart failure: pathophysiological insights obtained from continuous monitoring of intracardiac pressures. Circulation. 2008 Sep 30;118(14):1433-41.

Attias D, Mansencal N, Auvert B, Vieillard-Baron A, Delos A, Lacombe P, N’Guetta R, Jardin F, Dubourg O. Prevalence, characteristics, and outcomes of patients presenting with cardiogenic unilateral pulmonary edema. Circulation. 2010 Sep 14;122(11):1109-15.

Viau DM, Sala-Mercado JA, Spranger MD, O’Leary DS, Levy PD. The pathophysiology of hypertensive acute heart failure. Heart. 2015 Dec;101(23):1861-7.

Johnson JM. Management of acute cardiogenic pulmonary edema: a literature review. Adv Emerg Nurs J. 2009 Jan-Mar;31(1):36-43.

Vital FM, Ladeira MT, Atallah AN. Non-invasive positive pressure ventilation (CPAP or bilevel NPPV) for cardiogenic pulmonary oedema. Cochrane Database Syst Rev. 2013 May 31;(5):CD005351.

Besnier E, Guernon K, Bubenheim M, Gouin P, Carpentier D, Béduneau G, Grangé S, Declercq PL, Marchalot A, Tamion F, Girault C. Pre-oxygenation with high-flow nasal cannula oxygen therapy and non-invasive ventilation for intubation in the intensive care unit. Intensive Care Med. 2016 Aug;42(8):1291-2.

Baillard C, Fosse JP, Sebbane M, Chanques G, Vincent F, Courouble P, Cohen Y, Eledjam JJ, Adnet F, Jaber S. Noninvasive ventilation improves preoxygenation before intubation of hypoxic patients. Am J Respir Crit Care Med. 2006 Jul 15;174(2):171-7.

Chaudhry SI, Wang Y, Concato J, Gill TM, Krumholz HM. Patterns of weight change preceding hospitalization for heart failure. Circulation. 2007 Oct 2;116(14):1549-54.

Francis GS, Siegel RM, Goldsmith SR, Olivari MT, Levine TB, Cohn JN. Acute vasoconstrictor response to intravenous furosemide in patients with chronic congestive heart failure. Activation of the neurohumoral axis. Ann Intern Med. 1985 Jul;103(1):1-6.

Kraus PA, Lipman J, Becker PJ. Acute preload effects of furosemide. Chest. 1990 Jul;98(1):124-8.

Holzer-Richling N, Holzer M, Herkner H, Riedmüller E, Havel C, Kaff A, Malzer

R, Schreiber W. Randomized placebo controlled trial of furosemide on subjective perception of dyspnoea in patients with pulmonary oedema because of hypertensive crisis. Eur J Clin Invest. 2011 Jun;41(6):627-34.

Hoffman JR, Reynolds S. Comparison of nitroglycerin, morphine and furosemide in treatment of presumed pre-hospital pulmonary edema. Chest. 1987 Oct;92(4):586-93.

Cotter G, Metzkor E, Kaluski E, Faigenberg Z, Miller R, Simovitz A, Shaham O, Marghitay D, Koren M, Blatt A, Moshkovitz Y, Zaidenstein R, Golik A. Randomised trial of high-dose isosorbide dinitrate plus low-dose furosemide versus high-dose furosemide plus low-dose isosorbide dinitrate in severe pulmonary oedema. Lancet. 1998 Feb 7;351(9100):389-93.

Wakai A, McCabe A, Kidney R, Brooks SC, Seupaul RA, Diercks DB, Salter N, Fermann GJ, Pospisil C. Nitrates for acute heart failure syndromes. Cochrane Database Syst Rev. 2013 Aug 6;(8):CD005151.

Levy P, Compton S, Welch R, Delgado G, Jennett A, Penugonda N, Dunne R, Zalenski R. Treatment of severe decompensated heart failure with high-dose intravenous nitroglycerin: a feasibility and outcome analysis. Ann Emerg Med. 2007 Aug;50(2):144-52.

Hamilton RJ, Carter WA, Gallagher EJ. Rapid improvement of acute pulmonary edema with sublingual captopril. Acad Emerg Med. 1996 Mar;3(3):205-12.

Sacchetti A, Ramoska E, Moakes ME, McDermott P, Moyer V. Effect of ED management on ICU use in acute pulmonary edema. Am J Emerg Med. 1999 Oct;17(6):571-4.

Halon DA, Rosenfeld T, Hardoff R, Lewis BS. . Cardiology. 1994;84 Suppl 1:43-51. Italian.

Ellingsrud C, Agewall S. Morphine in the treatment of acute pulmonary oedema-Why? Int J Cardiol. 2016 Jan 1;202:870-3.

Sosnowski MA. Artykuł poglądowy: brak efektu działania opiatów w leczeniu ostrego kardiogennego obrzęku płuc. Emerg Med Australas. 2008 Oct;20(5):384-90.