W poprzednim numerze Critical Care, Friesecke i współpracownicy wykazują, że wskaźnik przeżycia pacjentów z ciężką kwasicą mleczanową spowodowaną akumulacją metforminy może być uderzająco wyższy niż oczekiwano na podstawie wstępnej oceny klinicznej .
Metformina jest obecnie lekiem pierwszego rzutu z wyboru w leczeniu dorosłych z cukrzycą typu 2 . Lek ten jest szóstym najczęściej przepisywanym lekiem w USA (> 50 milionów recept w 2009 r.) i jest przyjmowany przez prawie 1,5% populacji włoskiej .
Metformina jest lekiem bezpiecznym, gdy jest prawidłowo stosowana u właściwie dobranych pacjentów. W szczególności nie odnotowano przypadków kwasicy mleczanowej (stosunkowo częste działanie niepożądane innych związków biguanidowych) w 347 badaniach z 70 490 pacjento-latami stosowania metforminy. Rzeczywistość może jednak różnić się od środowiska badawczego, a kwasica mleczanowa była wielokrotnie, choć rzadko, obserwowana u pacjentów leczonych metforminą. Liczba zapytań do Szwedzkiego Centrum Informacji o Zatruciach dotyczących zatrucia metforminą wzrosła 10-krotnie w ciągu ostatniej dekady, z 25 przypadkami ciężkiej kwasicy mleczanowej zgłoszonymi w 2007 i 2008 roku . Według American Association of Poison Control Centers, metformina mogła przyczynić się do 21 przypadków śmiertelnych w USA w 2008 roku . Od stycznia 2005 do sierpnia 2010 roku do Ośrodka Kontroli Zatruć w Pawii (Włochy) zgłoszono czterdzieści dziewięć przypadków kwasicy mlekowej i przypadkowego nagromadzenia metforminy, co spowodowało 11 zgonów. Ponieważ stosowanie metforminy stale się zwiększa – w USA i we Włoszech odnotowano wzrost liczby przepisywanych recept o 10 do 15% rocznie – związane z tym przypadki kwasicy mleczanowej mogą stać się mniej rzadkie.
Termin „kwasica mleczanowa związana z metforminą” odnosi się do każdego przypadku kwasicy mleczanowej, która rozwija się u pacjenta leczonego metforminą, bez dalszych wglądów mechanistycznych. W większości przypadków kwasicy mleczanowej nie można jednak bezpośrednio przypisać stosowaniu metforminy, lecz zależy ona raczej od współistniejącego niskiego rzutu serca, niedokrwistości, hipoksemii lub niewydolności wątroby. Termin kwasica mleczanowa wywołana metforminą odnosi się w szczególności do przypadków, których nie można wyjaśnić żadnym innym głównym czynnikiem ryzyka niż przedawkowanie metforminy. Rozróżnienie między tymi dwiema jednostkami jest czasami bardzo subtelne, a akumulacja metforminy może współistnieć z innymi czynnikami ryzyka, przyczyniając się do patogenezy kwasicy mleczanowej.
Prezentowana seria przypadków obejmuje 10 pacjentów przyjętych na intensywną terapię z kwasicą mleczanową i akumulacją metforminy z powodu niewydolności nerek. Przy przyjęciu pH tętnicze wynosiło 6,75 ± 0,13, a laktatemia 19 ± 5 mmol/l. Uproszczony wskaźnik ostrej fizjologii II (Simplified Acute Physiology Score II) wynosił 88 ± 23, a przewidywana śmiertelność 96%. U ośmiu (80%) chorych doszło do zatrzymania krążenia w trakcie pobytu na intensywnej terapii. Leczenie polegało na podtrzymywaniu funkcji życiowych i leczeniu nerkozastępczym. Pomimo dramatycznej ciężkości obrazu klinicznego, przeżywalność w szpitalu wynosiła 50%. I odwrotnie, nie przeżyło 31 pacjentów z podobnie ciężką kwasicą mleczanową z innych przyczyn (głównie wstrząs kardiogenny, septyczny lub krwotoczny), którzy zostali przyjęci do tej samej placówki w tym samym okresie czasu.
Ten wynik jest zgodny z wcześniejszymi obserwacjami. U 49 pacjentów leczonych metforminą, u których rozwinęła się ciężka kwasica mleczanowa, przeżycie wyniosło 17% wśród osób, u których nie doszło do akumulacji leku (to znaczy, kwasica mleczanowa była w rzeczywistości spowodowana innym zdarzeniem poprzedzającym) i wyniosło 71% u osób z akumulacją metforminy, pomimo podobnego nasilenia hiperlaktatemii . W innej serii jeden na 10 (10%) pacjentów z kwasicą mleczanową prawdopodobnie spowodowaną akumulacją metforminy faktycznie zmarł, pomimo początkowo przewidywanej śmiertelności około 55% . Ostatnio dokonaliśmy przeglądu danych dotyczących 24 krytycznie chorych pacjentów z kwasicą mleczanową i udowodnionym lub prawdopodobnym zatruciem metforminą. Pomimo oczekiwanej śmiertelności na poziomie 70%, obserwowana śmiertelność wynosiła 21%. Nawet pacjenci z początkowym pH tętniczym do 6,62, laktatemią do 33 mmol/l lub Simplified Acute Physiology Score II tak wysokim jak 87 zdołali przeżyć do wypisu ze szpitala .
To, że kwasica mleczanowa niesie ze sobą złe rokowanie, było znane od dziesięcioleci. Kwas mlekowy per se, jednak nie jest prawdopodobne, aby być wyjaśnieniem dla tego stowarzyszenia. Produkcja mleczanu jest rzeczywiście adaptacyjną odpowiedzią na zbliżającą się porażkę energetyczną. Odpowiedź ta zapewnia pewną ilość energii i szansę dla komórek na przeżycie, nawet jeśli dostępność tlenu lub wykorzystanie są wadliwe. Komórki nowotworowe w pewnym sensie dostarczają najlepszych dowodów na to, że nadprodukcja mleczanu jest skuteczną odpowiedzią na hipoksję. Polegając głównie na metabolizmie beztlenowym, złośliwe komórki mogą nie tylko przetrwać, ale nawet rozmnażać się w środowisku hipoksyjnym, dzięki czemu wzrost guza może przewyższać angiogenezę. Zgodnie z teorią czółenek mleczanowych zaproponowaną przez Brooksa, mleczan może działać jako substrat oksydacyjny wymieniany między komórkami i tkankami. Sama kwasica może powstać jako odpowiedź adaptacyjna na nieodpowiednie dostarczanie energii i może przedłużać żywotność komórek.
Prognoza kwasicy mleczanowej zależy przede wszystkim od mechanizmu leżącego u jej podłoża oraz od jej odwracalności. Gdy kwasica mleczanowa jest spowodowana akumulacją metforminy, wówczas terapia nerkozastępcza może skutecznie usunąć substancję toksyczną (czyli metforminę, a nie mleczan!), a rokowanie może być zaskakująco dobre. Sytuacja może być znacznie bardziej złożona i trudniej odwracalna, gdy kwasica mleczanowa jest spowodowana przede wszystkim ciężką hipoksją lub hipoperfuzją tkanek.
Na podstawie obecnych i przeszłych obserwacji można stwierdzić, że decyzja o leczeniu (lub nieleczeniu) pacjenta z podejrzeniem kwasicy mleczanowej wywołanej metforminą nie może być oparta jedynie na ciężkości obrazu klinicznego. Osobiście uważamy, że leczenie krytycznie chorego pacjenta powinno zawsze obejmować usunięcie leku, o ile uważa się, że kumulacja metforminy jest odpowiedzialna za ciężką kwasicę mleczanową. Ponieważ dawka metforminy w osoczu jest rzadko dostępna w większości ośrodków, zatrucie należy uznać za wysoce prawdopodobne w każdym przypadku, gdy kwasica mleczanowa i niewydolność nerek są rzadko ciężkie, inne pierwotne wyjaśnienia nie są oczywiste i zgłaszane jest przewlekłe stosowanie metforminy.