Życie wszystkich organizmów jest ograniczone. Po mniej lub bardziej długotrwałej fazie starzenia się, każda żywa istota umiera. Wszyscy akceptujemy ten nieuchronny los jako „biologicznie” normalny, ale ta fatalistyczna postawa wynika w dużej mierze z naszych doświadczeń z obiektami sztucznymi. Te podlegają naturalnemu zużyciu w trakcie ich użytkowania, w końcu się psują i stają się bezużyteczne – „martwe” w sensie biologicznym. Ale zużycie i utrata funkcji obiektów technicznych oraz starzenie się i śmierć żywego organizmu to zasadniczo różne procesy. Obiekty sztuczne są „statycznymi” systemami zamkniętymi. Zwykle składają się z tego samego podstawowego materiału, który z czasem się „starzeje”. Ich „starzenie się” przebiega zgodnie z prawami termodynamiki. I nawet jeśli możemy wymienić uszkodzone części, tak jak w zepsutym samochodzie, obiekt jako całość powoli się zużywa, aż się zepsuje. Chociaż to samo prawo obowiązuje w przypadku żywego organizmu, starzenie się i śmierć nie są nieuchronne w ten sam sposób. Organizm jest otwartym, dynamicznym systemem, przez który nieustannie przepływa materia. Niszczenie starego i tworzenie nowego materiału znajduje się w stałej dynamicznej równowadze. W ciągu około siedmiu lat człowiek wymienia w przybliżeniu 90% materiału, z którego jest zbudowany. Tę ciągłą wymianę substancji można porównać do źródła, które mniej więcej zachowuje swoją formę i funkcję, ale w którym cząsteczki wody są zawsze inne.
W zasadzie nie jest konieczne, aby żywy organizm starzał się i umierał, dopóki zachowuje zdolność do naprawy i odnowy
Starzenie się i śmierć nie powinny być zatem postrzegane jako nieuniknione, zwłaszcza że systemy biologiczne mają wiele mechanizmów naprawy uszkodzeń i zastępowania wadliwych komórek. W zasadzie nie jest konieczne, aby żywy organizm starzał się i umierał tak długo, jak długo zachowuje zdolność do naprawy i odnowy. Niemniej jednak starzenie się, po którym następuje śmierć, jest podstawową cechą życia, ponieważ natura regularnie musi zastępować istniejące organizmy nowymi. Z powodu zmian w ich materiale genetycznym spowodowanych mutacjami lub rekombinacją, te nowe osobniki mają różne cechy, które w trakcie ich życia są testowane w celu lepszego przystosowania się do istniejących warunków środowiskowych. Nieśmiertelność zakłóciłaby ten system mutacji i adaptacji, ponieważ zależy on od dostępności miejsca dla nowych i ulepszonych form życia. Tak więc śmierć jest podstawowym warunkiem wstępnym dla beztarciowego i szybkiego rozwoju nowych gatunków, które mogą z powodzeniem przystosować się do zmieniających się warunków środowiskowych. Jest to zasada ewolucji.
… śmierć ma charakter programowy u wielu, jeśli nie u wszystkich, organizmów żywych
Śmierć organizmu nie jest więc pozostawiona jedynie czynnikom ekologicznym, takim jak choroba, wypadek czy drapieżnictwo. Aby zapewnić wymianę istniejących organizmów na nowe warianty, śmierć jest nieodłączną cechą od pierwszego momentu rozwoju. Długość życia i śmierć są oczywiście zaprogramowane, hipoteza ta znana jest jako genetycznie zaprogramowane starzenie się. Teoria ta nie jest szczególnie kontrowersyjna wśród naukowców, mimo że często używają oni argumentów zużycia.
Teoria programu niekoniecznie wyjaśnia starzenie się jako powolną utratę funkcji organizmu – w rzeczywistości istnieje wiele organizmów, które umierają u zenitu swoich możliwości fizjologicznych. Szeroka gama gatunków roślin, na przykład, umiera wkrótce po kwitnieniu, a istnieją tysiące gatunków zwierząt, wśród nich owady, robaki i ryby, w których śmierć następuje natychmiast po reprodukcji lub nawet wkrótce po udanej kopulacji. Jednym z najbardziej dramatycznych przykładów jest samiec pająka Argiope, który umiera wkrótce po kopulacji poprzez zaprogramowane zatrzymanie bicia serca, a następnie zostaje zjedzony przez samicę. Teoria programu jest dodatkowo wspierana przez zmutowane odmiany Drosophila i gryzoni, które produkują długo żyjące potomstwo (Martin & Loeb, 2004; Trifunovic et al, 2004), jak również przez ludzkie wady genetyczne, takie jak zespół Wernera i inne formy progerii (przyspieszone starzenie się). Apoptoza – zaprogramowana i samoistnie uwalniana śmierć komórek – jest również znana jako charakterystyczne i absolutnie konieczne zjawisko normalnego wzrostu i rozwoju (Höffeler, 2004; Brenner & Kroemer, 2000). Przykłady te wyraźnie wskazują, że śmierć ma charakter programowy u wielu, jeśli nie u wszystkich, organizmów żywych.
Tezę programową dodatkowo potwierdzają obserwacje, że każdy organizm ma fizjologiczną długość życia, która jest bardzo charakterystyczna dla jego gatunku (Prinzinger, 1996). Istnieją duże różnice w długości życia pomiędzy różnymi gatunkami, ale w obrębie jednego gatunku potencjalna długość życia jest względnie stała. Na przykład, maksymalny czas życia człowieka prawie nie zmienił się na przestrzeni tysięcy lat. Chociaż coraz więcej osób osiąga zaawansowany wiek w wyniku lepszej opieki medycznej i odżywiania, charakterystyczną górną granicą dla większości ludzi pozostaje wspomniane w Biblii 80 lat. W 2002 roku niemieckie kobiety żyły średnio 82,0 lat (w 1881 roku 38,5), a mężczyźni 75,5 lat (w 1881 roku 35,6; Statistisches Bundesamt Deutschland, www.destatis.de). Różnica w długości życia między mężczyznami i kobietami jest również ogólną cechą wszystkich kultur.
Dramatyczny wzrost średniej długości życia od 1881 do 2002 roku nie jest spowodowany wzrostem potencjalnej długości życia, ale długością ekologiczną, która obejmuje śmiertelność z powodu chorób, wypadków, głodu, ulegania drapieżnikom i tak dalej. Jest to średni osiągalny wiek, jaki członek populacji może osiągnąć w normalnych warunkach ekologicznych. Długość życia potencjalnego lub fizjologicznego wyklucza jednak te przyczyny i charakteryzuje maksymalny wiek, jaki organizm może osiągnąć, zanim „naturalne” czynniki zakończą życie. Innymi słowy, typowe granice dla fizjologicznej – ale nie ekologicznej – długości życia są genetycznie ustalone dla obu płci u ludzi. Jest to ważne dla człowieka w prawie wszystkich kulturach i dla wszystkich ras, ale także dla zwierząt, o ile jest to wiadome. Ponadto, jak pokazano poniżej, fizjologiczne lifetime-i nawet różne fazy życia, takie jak embriogeneza, młodocianych etapie i dorosłości, są silnie skorelowane z masy ciała we wszystkich organizmach (Prinzinger, 1990).
Jest zatem istotne, aby szukać podstawowej przyczyny genetycznej, która określa długość życia. Oczywistym kandydatem jest masa ciała, która ma allometryczny i genetycznie uwarunkowany związek między rozmiarem i funkcją (Calder, 1984; Peters, 1983); najbardziej znanym skojarzeniem jest to, że większy rozmiar ciała jest silnie skorelowany ze zwiększoną długowiecznością (ryc. 1A). U większości zwierząt, chronologiczna długość życia (A), mierzona w dniach lub latach, wykazuje silną korelację z masą ciała (M) zgodnie z ogólnym równaniem:
Schematic view of allometry (log-log scale) of (A) lifespan, (B) metabolic rate and (C) total lifetime energy consumption.
That is, the physical or chronological lifetime of most animals consistently varies with the fourth root of body mass. Jedynie współczynnik a wykazuje wyraźną różnicę między taksonami, podczas gdy wykładnik jest prawie stały (ogólny zakres, 0,23-0,27). Zależność ta dotyczy nie tylko osobników dorosłych, ale także innych etapów życia, np. chronologiczny czas trwania embriogenezy, ontogenezy i fazy dorosłej wykazuje u ptaków identyczne korelacje masowe (ryc. 2; Prinzinger, 1979, 1990). Stwierdziliśmy również, że niemal identyczny wykładnik dotyczy wielu innych czasów biologicznych (ryc. 3). Wydaje się jasne, że ta allometria ma bardzo duże znaczenie w kontekście fizjologicznej długości życia.
Czas trwania trzech etapów życia u ptaków wyrażony w różnych jednostkach czasu.
Przykłady allometrii różnych czasów fizjologicznych (skala log-log) u ptaków i ssaków. Wszystkie wykazują zależności od masy, które są w przybliżeniu proporcjonalne do M+0,25 (takie samo nachylenie krzywych). Liczby w nawiasach oznaczają teoretyczną maksymalną liczbę tych cykli w ciągu jednego życia (na podstawie procedury obliczeniowej z ryc. 1; Prinzinger, 1996).
Jeśli długość życia jest uwarunkowana genetycznie, logiczne jest założenie istnienia wewnętrznego zegara, który w jakiś sposób odmierza czas i kontroluje proces starzenia się. Jeśli nie ma wpływów ekologicznych, zegar ten ostatecznie wyznacza śmierć jako ostatni krok w ustalonym programie. Ten ostatni krok może również składać się z długiego szeregu różnych procesów – starzenie się per se. Sam zegar musi być w stanie monitorować raczej wiek fizjologiczny niż chronologiczny, który oczywiście powinien być głównym wyznacznikiem długości życia.
Pytanie zatem brzmi, co sprawia, że ten zegar „tyka”. Istnieje wiele teorii na temat tego, co kontroluje procesy starzenia (Tabela 1), ale żadna z nich nie pozwala łatwo określić, czy zjawiskiem jest sam zegar, czy mechanizm pomocniczy, który jest kontrolowany przez zegar. Te ostatnie mogą być zupełnie różne u różnych organizmów, podczas gdy sam zegar powinien mieć dość podobną strukturę dla wszystkich organizmów.
Tabela 1
Co więcej, ten zegar biologiczny musi działać na poziomie komórkowym. Jest to również podstawa jednej z najbardziej znanych dotychczas teorii w tej dziedzinie, która postuluje, że komórki mają ustaloną maksymalną zdolność mitotyczną, znaną jako limit Hayflicka (Hayflick, 1980), która jest specyficzna dla każdego gatunku. Potwierdza to obserwacja, że liczba podziałów komórkowych in vitro u ludzi zmienia się odwrotnie proporcjonalnie do wieku: im starszy osobnik, tym mniej podziałów komórkowych można osiągnąć przed starzeniem się i śmiercią komórek. Naszym zdaniem zegar komórkowy mierzyłby zatem czas biologiczny w liczbie mitotycznych podziałów komórkowych. Mechanizmy wymienione w tabeli 1 byłyby jedynie czynnikami, które ostatecznie powodują śmierć osobnika. Istnieje jednak wiele kwestii, których nie da się wyjaśnić za pomocą tej teorii – na przykład starzenie się pierwotniaków czy duże różnice w liczbie maksymalnych podziałów mitotycznych między różnymi taksonami. Ponadto tylko kilka gatunków zostało zbadanych w celu ustalenia, czy ich komórki wykazują granicę Hayflicka.
Osiągamy ustalony wiek fizjologiczny, gdy organizm pracuje na swój sposób przez mniej więcej stałą ilość energii, aż do momentu, gdy wewnętrzny zegar zainicjuje śmierć
W odniesieniu do pytania, jak starzeją się pierwotniaki, uważano, że organizmy jednokomórkowe są potencjalnie nieśmiertelne – to znaczy, że muszą mieć nieograniczoną zdolność do podziałów komórkowych, aby przetrwać tak długo. Najnowsze badania sugerują jednak, że podziały nie zawsze są równe, a powstałe w ich wyniku komórki potomne mogą wykazywać objawy starzenia się, a nawet przechodzić „naturalną” śmierć. Tak się składa, że dotyczy to również bakterii (Ackermann i in., 2003).
Na podstawie naszych własnych prac (Prinzinger & Hänssler 1980; Prinzinger, 1989, 1993, 1996) oraz pomysłów Rubnera (1908) i Pearla (1928) wysunęliśmy inną teorię na temat tego, jak zegar komórkowy odmierza czas, aby kontrolować starzenie się. Dysponujemy obecnie dużą ilością danych na temat metabolizmu energetycznego u człowieka, ssaków, a szczególnie u ptaków. Podobnie jak w przypadku długości życia, obrót energetyczny ma dla różnych organizmów stały matematyczny związek z całkowitą masą ciała. Jest to również zależność wykładnicza i jest w zasadzie taka sama dla wszystkich gatunków i wszystkich faz rozwoju (ryc. 1B). Specyficzny dla masy metabolizm energetyczny (S) u organizmów koreluje z masą ciała (M) zgodnie z równaniem:
w którym S zmienia się z czwartym pierwiastkiem z masy ciała (M-0,25). W przeciwieństwie do długości życia, zależność ta jest odwrotna: im większy organizm, tym niższe jego tempo metabolizmu. Zależność ta jest podstawowym faktem fizjologicznym, sprawdzonym na tysiącach gatunków i tak jak w równaniu , wykładnik waha się w granicach 0,23-0,27. Jak stwierdzono dla allometrii czasu, obowiązuje ona nie tylko dla dorosłości, ale także dla stadiów embrionalnych i młodocianych u ptaków. Występuje tylko niewielka różnica we współczynniku b pomiędzy taksonami, podobnie jak w korelacji masowej dla długości życia.
Kolejne pytanie brzmi: ile energii zużywa organizm w ciągu całego życia? Używając równań i , możemy obliczyć całkowity metabolizm specyficzny dla masy TM (J/g) podczas życia jako iloczyn A i produkcji energii S:
gdzie TM jest niezależny od masy ciała i jest stały dla wszystkich organizmów niezależnie od ich fizycznej długości życia (Rys. 1C), ponieważ a i b są stałe dla każdego taksonu. Innymi słowy, czas życia fizjologicznego jest wyrażony w jednostkach metabolizmu energetycznego na gram i jest prawie identyczny w obrębie jednego taksonu zwierzęcego (Rahn, 1989). Osiągamy ustalony wiek fizjologiczny, gdy organizm przetwarza mniej więcej stałą ilość energii, aż do momentu, gdy wewnętrzny zegar zainicjuje śmierć. Oczywiście, możliwe jest znalezienie dużych różnic w długości życia między gatunkami o różnych rozmiarach i na różnych poziomach ewolucyjnych.
Bezwzględna ilość energii, którą mitochondria mogą wygenerować, może więc ostatecznie określić długość życia organizmu gospodarza
Te ustalenia są dobrze ugruntowane na podstawie obszernych danych z ponad stu gatunków. Podobnie jak w przypadku tempa metabolizmu, związek ten jest ewidentnie ważny nie tylko dla ptaków, ale także dla wielu innych organizmów, w tym ludzi. Niektóre specyficzne przykłady, oprócz bardziej ogólnych i dlatego ważniejszych rozważań przedstawionych powyżej, żywo ilustrują różne aspekty tej teorii (McKay i inni, 1935; Fries, 1980; Masoro, 1984; Paffenbarger i inni, 1986). Zależności te można znaleźć dla ssaków, gadów i innych zwierząt, a nawet roślin (Peters, 1983; Calder, 1984), a także dla wielu innych parametrów fizjologicznych (ryc. 3, pasek boczny i tab. 2). W tych i innych grupach różnią się jedynie współczynniki a i b. Mimo to wszystkie wykazują w przybliżeniu jednakowy czas trwania stadiów rozwojowych, a więc mają prawie identyczne długości życia – gdy czas trwania ich życia mierzy się w jednostkach energii.
Tabela 2
| Faktor | Wyjaśnienie |
|---|---|
| Genetyka | Ludzie o dłużejżyjących przodków są bardziej prawdopodobne, aby cieszyć się długim życiem sami. |
| Płeć | Kobiety żyją dłużej niż mężczyźni. |
| Rasa | Ludzie wyższych i cięższych ras żyją dłużej niż ludzie niższych lub szczuplejszych ras. |
| Konstytucja | Typy Leptosomalne (o smukłych kończynach) żyją dłużej. |
| Miejsce | Dłużej żyją ci, którzy mieszkają w umiarkowanym klimacie lub w spokojnym mieście lub wsi. |
| Stan cywilny | Dłużej żyją ludzie szczęśliwie żonaci. |
| Zdrowie | Niepalący żyją dłużej niż palący. Osoby pijące umiarkowanie żyją dłużej niż osoby z wysokim spożyciem alkoholu. Osoby rozsądnie odżywione żyją dłużej niż osoby niedożywione. |
| Stan finansowy | Ludzie, którzy są bezpieczni finansowo i mają mniej zmartwień związanych z pieniędzmi, żyją dłużej. |
| Praca | Ludzie, którzy wykonują raczej pracę umysłową niż fizyczną, żyją dłużej. Ludzie o zrównoważonym życiu zawodowym i zredukowanym stresie żyją dłużej. |
Przykłady korelacji między obrotem energii a długością życia
-
Żywotność (czas do następnego podziału) wielu organizmów jednokomórkowych skraca się o połowę, gdy ich tempo metabolizmu podwaja się przez podniesienie temperatury pożywki.
-
Zwierzęta, które zachowują się „oszczędnie” z energią, szczególnie się starzeją. Ospałe krokodyle i żółwie to potencjalni zwierzęcy Metuzele.
-
Parroty i ptaki drapieżne są często trzymane w klatkach. Nie będąc w stanie „doświadczyć życia”, osiągają wysoką długość życia w niewoli.
-
Wśród bezkręgowców, bardzo aktywne ośmiornice żyją tylko do 4-6 roku życia. Równie duże, ale nieruchome skorupiaki z łatwością osiągają 20-40 lat.
-
Zwierzęta, które oszczędzają energię przez hibernację lub letarg, na przykład nietoperze i jeże, żyją znacznie dłużej niż te, które są zawsze aktywne. Jest to szczególnie oczywiste u zwierząt blisko spokrewnionych. Tak więc ryjówki białozębne i ryjówki czerwonozębne można rozróżnić na podstawie obecności lub braku, odpowiednio, stanu letargu w celu oszczędzania energii. Ryjówki białozębne (zdolne do letargu) stają się znacznie starsze (4-6 lat) niż ich prawie równie duże ryjówki czerwonozębne (2-3 lata), które nie są zdolne do letargu.
-
Szybkość metabolizmu myszy może być zmniejszona przy bardzo niskim spożyciu pokarmu (restrykcja kaloryczna lub dieta głodowa). Mogą one żyć dwa razy dłużej niż ich najedzeni towarzysze.
-
Kastraty płci męskiej (szczury i mężczyźni) wykazują wyraźny wzrost długości życia (5,3-8,1 lat u szczurów, >14 lat u ludzi). Ich obrót energetyczny jest znacznie obniżony.
-
Kobiety żyją około 10% dłużej niż samce. Tempo metabolizmu u samców jest wyższe i w przybliżeniu odpowiada za ich krótszą długość życia. Żyją „energetycznie” intensywniej, ale nie tak długo.
-
Niedoczynność tarczycy przy zwiększonym tempie metabolizmu skraca długość życia, choć nie obserwuje się tego w przypadku niedoczynności.
-
Zwierzęta o dużym wydatku energetycznym mają krótsze życie niż gatunki mniej aktywne lub wolno poruszające się. Ospałe żółwie i małże starzeją się bardzo szybko, podczas gdy gorączkowe kolibry i ryjówki żyją krótko.
-
Deprywacja poboru energii przedłuża życie u ludzi, gryzoni i innych zwierząt.
-
Ograniczenie kaloryczne wydłuża życie poprzez opóźnienie starzenia u wielu gatunków (na przykład Saccharomyces, Caenorhabditis i Drosophila; Wood i in., 2004).
-
Ludzie prowadzący siedzący tryb życia i mający więcej snu żyją dłużej niż ci, którzy angażują się w ciężką pracę fizyczną.
Możemy oczywiście znaleźć przykłady i argumenty przeczące tej teorii (Lints, 1989; Enesco i in., 1990), ale żadna teoria nie jest pozbawiona wyjątków. I odwrotnie, teoria o tak wysokiej uniwersalności dla wszystkich żywych organizmów nie może być ani udowodniona, ani obalona przez przykłady, które opierają się na bardzo niewielu lub pojedynczych grupach zwierząt – w tym przykłady podane w tabeli 1.
Co jest szczególnego w tej teorii maksymalnego zakresu metabolizmu? Wraz z reprodukcją i pobudliwością, metabolizm jest trzecią podstawową cechą systemową organizmów, a więc i samego życia. Jednak w przeciwieństwie do dwóch pozostałych właściwości, metabolizm jest praktycznie identyczny dla wszystkich istot żywych, które żyją w tlenie i oddychają nim – w tym wielu bakterii, organizmów jednokomórkowych, roślin i zwierząt – ponieważ wszystkie organizmy tlenowe używają identycznych szlaków metabolicznych z tymi samymi intermediatami i enzymami do przekształcania materii w energię. Nie ma więc zasadniczej różnicy między organizmem jednokomórkowym a człowiekiem lub między ptakiem a drzewem. Taki ogólny system byłby zatem bardzo odpowiedni jako licznik czasu życia. A ponieważ wszystkie szlaki metaboliczne zawierają elementy sprzężenia zwrotnego, nie byłoby nadmiernie skomplikowane wyobrażenie sobie mechanizmu fizjologicznego, który mierzy czas w kategoriach energii, która jest zużywana.
Praktycznie wszystkie organizmy wytwarzają energię w mitochondriach, które utleniają środki spożywcze, łącząc je z tlenem w celu wytworzenia ATP. Te komórkowe elektrownie były prawdopodobnie kiedyś niezależnymi organizmami, które przypominały bakterie, które w toku ewolucji zostały „włączone” do komórek jako producenci energii i teraz żyją w symbiozie z komórką „gospodarza”. Dzielą się one niezależnie i posiadają własną substancję dziedziczną. Niezależnie od tego, jak wysoko rozwinięte stały się komórki w ciągu milionów lat ewolucji, same mitochondria nie zmieniły się prawie wcale. Niezależnie od tego, czy wytwarzają energię w prostym jednokomórkowym organizmie, czy w złożonym organizmie ssaka, zarówno w swojej strukturze, jak i w ogólnej funkcji pozostały starożytne. I – co jest szczególnie ważne – nawet one mają tylko ograniczoną funkcjonalność i ograniczony czas życia. Niezależnie od organizmu gospodarza, którego życie może się różnić długością mierzoną w jednostkach fizycznych, mitochondria mogą wyprodukować tylko pewną ilość energii, zanim przestaną funkcjonować. Bezwzględna ilość energii, jaką mogą wytworzyć mitochondria, może więc ostatecznie określać długość życia organizmu gospodarza. Ilość energii, która została już wyprodukowana w danym momencie, może dodatkowo informować o czasie rozwoju fizjologicznego (poniesionych nakładach) w przeszłości, ponieważ poszczególne syntezy zawsze wymagają określonych ilości energii, niezależnie od stanu ewolucyjnego gospodarza. Wielu naukowców na całym świecie zajmuje się obecnie badaniem tej mitochondrialnej teorii starzenia się. Najczęściej wspomina się o niej w związku z uszkodzeniami błony mitochondrialnej, które są powodowane przez wolne rodniki.
…zużycie i utrata funkcji obiektów technicznych oraz starzenie się i śmierć żywego organizmu to zasadniczo różne procesy
Kolejnym pozytywnym aspektem teorii maksymalnego zakresu metabolizmu jest to, że jest ona bardzo dostępna dla badań eksperymentalnych. Tempo metabolizmu energetycznego byłoby zatem filogenetycznie starym, prostym i ogólnym parametrem, za pomocą którego systemy biologiczne mierzą swój genetycznie uwarunkowany czas fizjologiczny. Należy jednak powtórzyć: jest to tylko teoria.