Konstantyn Wielki, ogłoszony cesarzem w Yorku, w Brytanii (306), nawrócił się na chrześcijaństwo, zwołał sobór w Arles (314), został jedynym cesarzem (324), praktycznie przewodniczył ekumenicznemu soborowi w Nicei (325), założył miasto Konstantynopol (330), zmarł w 337. W IV wieku był uważany za wielkiego rewolucjonistę, zwłaszcza w dziedzinie religii. Nie uczynił chrześcijaństwa religią cesarstwa, ale udzielił ważnych koncesji Kościołowi i jego biskupom, a jego nawrócenie zachęciło innych obywateli rzymskich do przyjęcia chrześcijaństwa. Jego założenie Konstantynopola (pomyślanego jako nowy Rzym) jako miasta chrześcijańskiego, nieskażonego religią pogańską, głęboko wpłynęło na przyszłą polityczną i kościelną strukturę cesarstwa i Kościoła. Stosunki ze starym Rzymem, czy to w sprawach kościelnych, czy państwowych, nie miały być serdeczne.

Konstantyn całkowicie zmienił relacje między Kościołem a rządem cesarskim, rozpoczynając tym samym proces, który ostatecznie uczynił chrześcijaństwo oficjalną religią cesarstwa. Pozyskano wielu nowych konwertytów, także tych, którzy nawrócili się tylko z nadzieją na rozwój kariery. Kościół stanął również w obliczu nowej formy ingerencji rządowej, gdy Konstantyn przewodniczył soborowi w Nicei, który zajął się kontrowersją ariańską (debatą między Ariuszem i Atanazym oraz ich zwolennikami na temat natury Syna Bożego); sobór przedstawił definicję relacji między Bogiem Ojcem a Bogiem Synem, która do dziś jest akceptowana przez większość chrześcijan. Chociaż Nicea wypowiedziała się przeciwko arianizmowi, który utrzymywał, że Syn jest istotą stworzoną i nie jest równy Bogu Ojcu, Konstantyn w późniejszym życiu skłaniał się ku niemu, a jego następca, Konstancjusz II, był jawnym arianinem. Mimo tych zawirowań i jawnej wrogości wobec chrześcijaństwa ze strony cesarza Juliana Apostaty (panował w latach 361-363), Kościół przetrwał, a wyznawcy tradycyjnej religii rzymskiej popadli w bierny opór. Cicho narastający nacisk na pogaństwo w IV wieku osiągnął kulminację w dekretach cesarza Teodozjusza I (panował 379-395), który uczynił katolickie chrześcijaństwo oficjalną religią imperium i zamknął wiele pogańskich świątyń. Do końca IV wieku chrześcijaństwo przekształciło się więc z prześladowanej sekty w dominującą wiarę imperium, stając się przy tym splecione z władzą cesarską.

Związek między kościołem a państwem wyrażał się w godnościach cywilnych i insygniach nadawanych biskupom, którym zaczęto również powierzać funkcje ambasadorskie. Konstantyn sam mianował biskupów, a on sam i jego następcy zwoływali sobory biskupie, by zajmować się ważnymi sprawami wiary. Do roku 400 patriarcha Konstantynopola (ku swemu jawnemu zakłopotaniu) cieszył się na dworze pierwszeństwem przed wszystkimi urzędnikami cywilnymi. Cesarze wydali szereg orzeczeń, które przyznawały biskupom większe przywileje i odpowiedzialność, wzmacniając ich pozycję zarówno w kościele, jak i w społeczeństwie. Bliskie stosunki między cesarstwem a Kościołem w IV wieku znalazły odzwierciedlenie w pismach św. Ambrożego (biskupa Mediolanu, 374-397), który używał słów „rzymski” i „chrześcijański” niemal jako synonimów. Jednak po tym, jak Teodozjusz zarządził masakrę mieszkańców Tesaloniki, Ambroży zażądał od cesarza pokuty, wymuszając w ten sposób na Teodozjuszu poddanie się Kościołowi jako jego syn, a nie pan.

Pod koniec III i w IV wieku ukształtował się nowy ruch, który był odpowiedzią zarówno na tragedię ostatnich prześladowań, jak i na triumf nawrócenia Konstantyna. Monastycyzm rozpoczął się na pustyni egipskiej w III wieku w odpowiedzi na współczesne warunki społeczne, ale miał korzenie biblijne i odzwierciedlał atrakcyjność życia ascetycznego, które od dawna było częścią tradycji chrześcijańskiej i filozoficznej. Pierwszym z chrześcijańskich mnichów był św. Antoni (251-356). Pachomiusz (ok. 290-346), który ułożył również pierwszą regułę monastyczną. Św. Bazyli, biskup Cezarei Kapadockiej (370-379), odrzucił ideał hermetyczny, nalegając na wspólnoty z regułą zabezpieczającą władzę biskupa i z konkretnymi aktami służby do wykonania (np, Jan Kasjan z Marsylii (ok. 360-435) i św. Benedykt z Nursji (ok. 480-c. 547), uznawany za ojca zachodniego monastycyzmu. Reguła Benedykta, która w końcu stała się dominująca, odznaczała się humanitaryzmem i równowagą między modlitwą a pracą. Ponieważ praca fizyczna mnichów polegała często na kopiowaniu manuskryptów, klasztory stały się na wieki wielkim centrum życia kulturalnego. Współczesny Benedyktowi Kasjodor (ok. 490-ok. 585) kazał kopiować dzieła autorów klasycznych (np. Cycerona i Kwintyliana), a także Biblie i dzieła wczesnych Ojców Kościoła.

Kościół bardzo powoli podejmował działalność misyjną poza granicami imperium. Got Ulfilas nawrócił Gotów na chrześcijaństwo ariańskie (ok. 340-350) i przetłumaczył Biblię z greki na język gocki – pomijając, jako nieodpowiednie, wojenne fragmenty Starego Testamentu. Gotowie przekazali swoją ariańską wiarę innym plemionom germańskim, takim jak Wandalowie. (Między 496 a 508 rokiem Frankowie, pod wodzą swego wielkiego króla Clovisa, stali się pierwszym ludem germańskim, który przeszedł na chrześcijaństwo, a wkrótce po nich przyszli Wizygoci). W V wieku zachodnie prowincje zostały opanowane przez Gotów, Wandalów i Hunów, a sukcesja cesarska została zakończona, gdy niemiecki przywódca, Odoacer, postanowił rządzić bez cesarza (476). Pozycja papiestwa została wzmocniona przez upadek władzy państwowej, co przygotowało drogę do tymczasowej suwerenności papieży nad częścią Włoch (którą zachowali od VII do XIX wieku; niezależna suwerenność Watykanu została uznana w 1929 roku).