Abstract
Although hypercalcemia is a known metabolic complication of sarcoidosis, it is rarely a presenting manifestation. Długotrwała hiperkalcemia i hiperkalciuria mogą powodować nefrokalcynozę i przewlekłą niewydolność nerek. Ostra niewydolność nerek, choć opisywana, jest również rzadką postacią u pacjentów z sarkoidozą. Opisujemy dwóch pacjentów z sarkoidozą, u których wystąpiła ciężka hiperkalcemia i pogorszenie funkcji nerek. Poziom hormonu przytarczyc był odpowiednio obniżony. Doprowadziło to do intensywnych poszukiwań przyczyny hiperkalcemii. Ostatecznie, po wykonaniu biopsji węzłów chłonnych w obu przypadkach, ustalono rozpoznanie sarkoidozy, hiperkalcemia ustąpiła, a czynność nerek poprawiła się w obu przypadkach po podaniu prednizonu.
1. Wprowadzenie
Pomimo że hiperkalcemia jest znanym metabolicznym powikłaniem sarkoidozy, rzadko jest jej objawem. Hiperkalciuria jest najczęstszym zaburzeniem metabolizmu wapnia, występującym z częstością 50-62%. Chociaż opisywano hiperkalcemię u 11% i kamicę nerkową u 10% pacjentów z sarkoidozą, klinicznie istotna hiperkalcemia występuje rzadziej i jest na ogół bezobjawowa, pojawia się u mniej niż 5% pacjentów. Utrzymująca się nieleczona hiperkalcemia i hiperkalciuria może prowadzić do nefrokalcynozy, kamicy nerkowej i niewydolności nerek. Opisujemy dwa przypadki sarkoidozy, w których początkowo obserwowano znacznie podwyższone stężenie wapnia w surowicy i ostrą niewydolność nerek, co stanowiło wyzwanie diagnostyczne.
2. Przypadek 1
56-letni mężczyzna rasy kaukaskiej był trzykrotnie przyjmowany do szpitala w ciągu 3 miesięcy z powodu nawracających bólów brzucha. Opisał go jako przerywany ból skurczowy, zlokalizowany w nadbrzuszu, z pewnym promieniowaniem do lewego dolnego kwadrantu. Odczuwał również okresowe nudności, wymioty i wodnistą biegunkę. Ból nasilał się w pozycji leżącej na wznak, a poprawiał w pozycji siedzącej. Zaprzeczył, aby miał gorączkę, dreszcze lub jakiekolwiek inne objawy towarzyszące. Odnotowano również nadmierne pragnienie i zwiększone oddawanie moczu, ale zaprzeczył dysurii lub krwiomoczowi. Stwierdzono u niego utrzymującą się hiperkalcemię i niewydolność nerek (patrz tabela 1). Przegląd dokumentacji medycznej wykazał, że w ciągu ostatnich dwóch miesięcy był dwukrotnie przyjmowany do szpitala z podobną symptomatologią. Za każdym razem stwierdzano u niego hiperkalcemię (stężenie wapnia w surowicy odpowiednio 13,3 i 13,5 mg/dl) oraz ostrą niewydolność nerek (BUN 44 mg/dl i kreatynina 2,1 mg/dl). Wyniki elektroforezy białek surowicy i moczu były ujemne. Stężenie 1,25-dihydroksywitaminy D wynosiło 69 ng/mL (zakres referencyjny 22-67 ng/mL), a uzyskane jednocześnie stężenie PTH – 6,9 pg/mL (zakres referencyjny 14-72 pg/mL). W przeszłości w wywiadzie stwierdzono jedynie kamicę nerkową. Nie przyjmował regularnie żadnych leków. W badaniu fizykalnym stwierdzono ciśnienie tętnicze 129/80 mmHg, czynność serca miarowa 80/min. Chory był gorączkujący, nie wyglądał na osobę w stanie ostrej niewydolności. Jego badanie sercowo-oddechowe było bez zmian. Badanie brzucha ujawniło łagodną tkliwość w nadbrzuszu i lewym dolnym kwadrancie, bez żadnych objawów stwardnienia lub sztywności. Szmer jelitowy był aktywny. Badanie RTG jamy brzusznej nie wykazało ostrego procesu chorobowego. Badania laboratoryjne wykazały prawidłowe wyniki morfologii krwi i analizy moczu. Szczytowe stężenie wapnia w surowicy wynosiło 13,5 mg/dl (zakres referencyjny 8-10 mg/dl), a stężenie wapnia zjonizowanego było podwyższone i wynosiło 1,68 mmol/l (zakres referencyjny 1,10-1,30 mmol/l). Stężenie kreatyniny w surowicy wynosiło 3,4 mg/dl (0,5-1,4 mg/dl). Stężenie 1,25-dihydroksywitaminy D było podwyższone, a stężenie hormonu przytarczyc (PTH) odpowiednio obniżone (patrz Tabela 1). Poziom enzymu konwertującego angiotensynę w surowicy był podwyższony i wynosił 98 jednostek/L (zakres referencyjny 8-52 jednostki/L). W trakcie poszukiwania etiologii hiperkalcemii zastosowano dożylne nawadnianie płynami i diuretyk pętlowy, w tym szeroko zakrojone badania w kierunku utajonych nowotworów złośliwych i chorób ziarniniakowych. Badanie RTG klatki piersiowej było prawidłowe. Wykonano tomografię komputerową klatki piersiowej, jamy brzusznej i miednicy. Badanie kości było bez zmian. Tomografia komputerowa klatki piersiowej ujawniła subtelne powiększenie śródpiersia (ryc. 1), a kolejne biopsje (ryc. 2(a) i 2(b)) potwierdziły rozpoznanie sarkoidozy. Rozpoczęto leczenie kortykosteroidami, hiperkalcemia ostatecznie ustąpiła, poprawiła się również czynność nerek (BUN 32, kreatynina 1,8 mg/dl).
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| *Mierzone przy dwóch różnych okazjach. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
CT klatki piersiowej wykazująca powiększenie węzłów chłonnych śródpiersia.
(a)
(b)
(a)
(b)
(a) Biopsja węzła chłonnego (niska moc). (b) Biopsja węzła chłonnego (duża moc).
3. Przypadek 2
U 59-letniej kobiety rasy kaukaskiej podczas rutynowych badań laboratoryjnych w warunkach ambulatoryjnych przypadkowo stwierdzono hiperkalcemię i podwyższone ciśnienie tętnicze. Stwierdziła, że czuła się dobrze. Zaprzeczyła występowaniu w przeszłości zmęczenia, nudności, anoreksji, zaparć, bólu mięśni lub zmian w czuciu. Nie skarżyła się na wielomocz ani polidypsję. Stwierdziła jednak, że z przyzwyczajenia wypijała od 32 do 44 uncji wody w ciągu dnia. W ciągu ostatnich sześciu miesięcy w sposób niezamierzony straciła na wadze 25 funtów. Miała odległą historię nefrolitozy w 1960 roku i sporadyczne obustronne bóle bioder. Podała również historię usunięcia zmiany skórnej na nosie, która została zgłoszona jako „łagodna”. Zaprzeczyła przyjmowaniu jakichkolwiek witamin lub innych suplementów ziołowych. W rodzinie nie występowały zaburzenia endokrynologiczne. W wywiadzie nie stwierdzono palenia tytoniu, spożywania alkoholu ani stosowania niedozwolonych środków odurzających. Nie przyjmowała żadnych leków. W badaniu fizykalnym stwierdzono podwyższone ciśnienie tętnicze krwi 210/98 mmHg, które po leczeniu znacznie spadło do 146/86. Temperatura w jamie ustnej wynosiła 99,4 F (37,4°C); puls miał regularny rytm z częstością 80 uderzeń na minutę. Była czujna, zorientowana i nie wydawała się być w ostrym stresie. Jej płuca były czyste przy osłuchiwaniu, z normalnym wysiłkiem oddechowym. Nad lewą krawędzią mostka słyszalny był szmer skurczowy 2/6 stopnia. Brzuch był miękki i nie tkliwy przy palpacji. Siły mięśniowe były prawidłowe i symetryczne we wszystkich kończynach. U pacjentki stwierdzono niedokrwistość normochromową normocytarną z hemoglobiną 9,9 g/dl. Stwierdzono utrzymujące się przez 6 miesięcy podwyższone stężenie wapnia w surowicy krwi, którego szczytowe stężenie wynosiło 14,0 mg/dl (zakres od 11,4 do 14,0 mg/dl). Czynność nerek była upośledzona ze szczytowym stężeniem kreatyniny w surowicy wynoszącym 2,4 mg/dl (zakres 1,7-2,4 mg/dl). BUN wahał się od 26 do 32 mg/dl. Wapń w 24-godzinnym moczu był podwyższony do 448 mg i 587 mg mierzonych przy dwóch różnych okazjach (zakres referencyjny 100-300 mg/ 24 h). Poziom fosforanów i 25 hydroksywitaminy D w surowicy mieścił się w granicach normy (patrz Tabela 1). Poziom PTH był odpowiednio stłumiony, a peptyd związany z PTH (PTHrP) był podwyższony. Podejrzewano rozpoznanie utajonego nowotworu złośliwego. Poziom enzymu konwertującego angiotensynę (ACE) był podwyższony (patrz tabela 1). Zdjęcia rentgenowskie klatki piersiowej i kręgosłupa były negatywne, podobnie jak mammografia, biopsja szpiku kostnego i tomografia komputerowa kości. Szeroko zakrojone badania nie wykazały nowotworu złośliwego. W ramach badania w kierunku nowotworu złośliwego wykonano tomografię komputerową klatki piersiowej, która wykazała graniczną adenopatię śródpiersia w okolicy przyaortalnej, przedtchawiczej i podtchawiczej (ryc. 3). Biopsja węzłów chłonnych potwierdziła rozpoznanie sarkoidozy (ryc. 4(a) i 4(b)). Po zastosowaniu steroidoterapii hiperkalcemia ustąpiła (Ca = 9,2 mg/dl), poprawiła się również czynność nerek (BUN 21,3 mg/dl, kreatynina 0,8 mg/dl).
CT klatki piersiowej pokazujący powiększenie węzłów chłonnych śródpiersia.
(a)
(b)
(a)
(b)
(a) Biopsja węzła chłonnego wykazująca nieserowaciejącą zmianę ziarniniakową (mała moc). (b) Lymph node biopsy showing noncaseating granulomatous change (high power).
4. Dyskusja
Hiperkalcemia jest częstą jednostką kliniczną spotykaną w dzisiejszych czasach ze względu na rutynowe wielokanałowe badania przesiewowe w kierunku chemii. Najczęstszą przyczyną hiperkalcemii w warunkach ambulatoryjnych jest pierwotna nadczynność przytarczyc, natomiast u pacjentów hospitalizowanych najczęstszą przyczyną hiperkalcemii jest nowotwór złośliwy. Inne przyczyny hiperkalcemii, w tym sarkoidoza, są stosunkowo rzadkie. Obaj nasi pacjenci mieli znacznie podwyższone stężenie wapnia w surowicy (13,5 i 13,3 mg/dl) i nie było innych klinicznych wskazówek sugerujących sarkoidozę jako rozpoznanie. U obu pacjentów stężenie PTH było odpowiednio obniżone, co sugeruje, że przyczyna hiperkalcemii nie była zależna od hormonów przytarczyc. Pacjent 2 miał również podwyższony PTHrP, co sugerowało zwiększone prawdopodobieństwo nowotworu złośliwego. U obu pacjentów przeprowadzono szeroko zakrojone, ale daremne poszukiwania nowotworu złośliwego.
Sarkoidoza jest idiopatyczną, wieloukładową i ziarniniakową chorobą. Dotyka ona ludzi wszystkich grup rasowych i etnicznych w każdym wieku. Szczyt zachorowań przypada między 20 a 39 rokiem życia. Zachorowalność wśród Afroamerykanów jest około trzykrotnie większa niż wśród białych Amerykanów i ma tendencję do występowania w późniejszym okresie życia.
Podstawowa nieprawidłowość w sarkoidozie polega na tworzeniu się ziarniniaków immunologicznych w różnych narządach. Płuca i węzły chłonne wewnątrz klatki piersiowej są głównymi zaangażowanymi systemami narządów, ale każdy narząd może być dotknięty. Częste pozapłucne miejsca zajęcia to obwodowe węzły chłonne, oczy, skóra i wątroba, każde z nich występuje w około 10-25% przypadków. Sarkoidoza często objawia się nieprawidłowościami wykrytymi na zdjęciu rentgenowskim klatki piersiowej (8-60%), ale prezentacja może się różnić w zależności od kilku czynników, takich jak wiek, płeć, rasa, czas trwania choroby i miejsca zajęcia. W populacji europejskiej choroba częściej przebiega bezobjawowo lub z rumieniem guzowatym, natomiast u Afroamerykanów częste są przypadki objawowe i wieloobjawowe. Objawy początkowe obejmują objawy ze strony układu oddechowego w 30% przypadków, objawy konstytucjonalne, takie jak zmęczenie (27%), utrata masy ciała (28%), gorączka (10-27%) i rumień guzowaty (3-44%). Zespół Lofgrena jest ostrą postacią choroby, składającą się z zapalenia stawów, rumienia guzowatego i obustronnej adenopatii wnęk (9-34%) i prezentuje się inaczej u mężczyzn i kobiet .
Jak wspomniano powyżej, chociaż hiperkalcemia występuje w około 11% przypadków sarkoidozy, klinicznie istotna hiperkalcemia jest mniej powszechna, a naszym zdaniem nawet rzadsza jako cecha prezentująca. Nie byliśmy jednak w stanie określić, jak często jest ona objawem prezentującym chorobę. Podobnie, chociaż ostra niewydolność nerek jako cecha prezentująca sarkoidozę została opisana, pozostaje rzadkim zjawiskiem .
Mechanizm hiperkalcemii w sarkoidozie nie jest całkowicie zrozumiały. Normalnie, poziomy witaminy D i jej aktywnego metabolitu 1,25-dihydroksywitaminy D odgrywają ważną rolę w utrzymaniu poziomów CA++ w surowicy.
Witamina D pochodzi albo z endogennej produkcji witaminy D w skórze albo przez spożycie witaminy D. Witamina D jest hydroksylowana do 25 hydroksywitaminy D w wątrobie, która jest następnie przekształcana do 1,25-dihydroksy D w proksymalnych kanalikach nerkowych przez enzym 1, α hydroksylazę. Enzym ten jest ściśle regulowany przez hormon przytarczyc (PTH), stężenie wapnia i fosforu w surowicy .
W 1939 roku Harrell i Fisher zgłosili występowanie hiperkalcemii u 6 z 11 pacjentów z sarkoidozą . Na kolejnych badaniach, w 1979 roku, Papapoulos i wsp. oraz Bell i wsp. jako jedni z pierwszych uznali, że poziomy 1,25-dihydroksywitaminy D są podwyższone u pacjentów z sarkoidozą. Wysokie poziomy 1,25-dihydroksywitaminy D są prawdopodobną przyczyną hiperkalcemii, ale nadprodukcja cytokin resorbujących kości i PTHrP może również odgrywać rolę. Poziom PTHrP u jednego z naszych pacjentów był podwyższony, natomiast w przypadku 1 był prawidłowy. Zeimer i wsp. opisali dwa przypadki sarkoidozy z hiperkalcemią i podwyższonym stężeniem PTHrP. Wykazali również, że w badaniu archiwalnym 20 biopsji węzłów chłonnych z patologicznym rozpoznaniem sarkoidozy, gdzie analiza immunohistochemiczna wykryła PTHrP w makrofagach z granulomatami w 17 z 20 biopsji (85%). Nerkowa 1, α hydroksylaza jest aktywowana przez PTH i tłumiona przez 1,25-dihydroksywitaminę D. Żaden z tych czynników nie wpływa na enzym makrofagów. Zamiast tego jednym z jego głównych aktywatorów troficznych jest cytokina interferon gamma . Brak sprzężenia zwrotnego w odpowiedzi na zwiększony poziom 1,25-dihydroksywitaminy D prowadzi do zwiększonego wchłaniania wapnia w jelicie cienkim i nadmiaru resorpcji kości u pacjentów z sarkoidozą, co prowadzi do hiperkalcemii.
Rozpoznanie sarkoidozy może być nieuchwytne, szczególnie w nietypowych populacjach, biorąc pod uwagę zmienność prezentacji zaangażowanych narządów. Hiperkalcemia może być wskazówką do rozpoznania, szczególnie w przypadkach bez objawów płucnych lub bez wyników badania radiologicznego klatki piersiowej. Sarkoidoza powinna być brana pod uwagę u pacjentów z hiperkalcemią, niskim poziomem PTH i podwyższonym poziomem kalcytriolu. Jak wspomniano powyżej, długotrwała hiperkalcemia i hiperkalciuria mogą powodować nefrokalcynozę i niewydolność nerek. Chociaż ciężka hiperkalcemia jest rzadka w sarkoidozie, pacjenci mogą prezentować ciężką hiperkalcemię, związaną z niewydolnością nerek, jak to miało miejsce u naszych pacjentów.
Leczenie hiperkalcemii spowodowanej sarkoidozą wykracza poza zakres tego artykułu. Zostało ono jednak omówione przez Conrona i wsp. oraz Sharmę, a tutaj omówiono je tylko pokrótce. Opcje terapeutyczne obejmują nawodnienie, diuretyki pętlowe w celu promowania wydzielania wapnia i kortykosteroidy. Kortykosteroidy były leczeniem pierwszego rzutu w leczeniu hiperkalcemii związanej z sarkoidozą ze względu na ich skuteczność w szybkim korygowaniu hiperkalcemii.
Prednizon w dawce 20 do 40 mg/dobę jest lekiem z wyboru w celu zmniejszenia endogennej produkcji 1,25 dihydroksywitaminy D. Włączenie steroidów powoduje stosunkowo szybki spadek stężenia krążącej 1,25 dihydroksywitaminy D i wapnia w surowicy w ciągu 3 do 5 dni. Pacjentom z bezobjawową łagodną hiperkalcemią należy zalecać unikanie ekspozycji na słońce i diety bogatej w witaminę D oraz utrzymywanie nawodnienia powyżej 2 litrów na dobę. Rola unikania produktów mlecznych i diety o niskiej zawartości wapnia jest kontrowersyjna, ponieważ istnieje niewiele dowodów na to, że wpływa ona na gospodarkę wapniową .
Ketokonazol jest alternatywą dla pacjentów, u których stosowanie steroidów jest przeciwwskazane. Hamuje on systemy enzymatyczne związane z cytochromem P450 biorące udział w syntezie steroidów, w tym 25(OH) D3-1a-hydroksylazę. Hydroksychlorochina również wywołuje podobne skutki i może być stosowana u pacjentów, którzy nie tolerują ketokonazolu lub u których występują nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby. Metotreksat i azatiopryna mogą również pomóc w kontroli hiperkalcemii poprzez zmniejszenie tworzenia się ziarniniaków .
5. Wnioski
Opisujemy dwóch pacjentów z sarkoidozą, u których ciężka hiperkalcemia związana z ostrą niewydolnością nerek była nietypową cechą prezentującą. Dopiero po przeprowadzeniu szczegółowych badań potwierdzono rozpoznanie sarkoidozy. Sarkoidoza bez objawów płucnych może stanowić wyzwanie diagnostyczne, ale powinna być podejrzewana u pacjentów z hiperkalcemią nie zależną od przytarczyc. Wczesne rozpoznanie i odpowiednie leczenie hiperkalcemii wtórnej do sarkoidozy powinno zapobiec rozwojowi nefrokalcynozy i niewydolności nerek.
Podziękowania
Autorzy dziękują Jinie Shirey za przygotowanie tej pracy oraz Jamesowi Richardowi, DO za pomoc w przygotowaniu materiału do badań patologicznych.
.