Opis szlaku:

Zachowany szlak Wnt/β-Katenina reguluje pluripotencję komórek macierzystych i decyzje dotyczące losu komórek podczas rozwoju. Ta kaskada rozwojowa integruje sygnały z innych szlaków, w tym kwasu retinowego, FGF, TGF-β i BMP, w różnych typach komórek i tkanek. Ligand Wnt jest wydzielaną glikoproteiną, która wiąże się z receptorami Frizzled, prowadząc do utworzenia większego kompleksu na powierzchni komórki z LRP5/6. Frizzled s± ubikwitynowane przez ZNRF3 i RNF43, których aktywno¶ć jest hamowana przez R-spondyny wi±ż±ce się z LGR5/6. W ten sposób R-spondiny zwiększaj± wrażliwo¶ć komórek na ligand Wnt. Aktywacja kompleksu receptorowego Wnt wyzwala wypieranie wielofunkcyjnej kinazy GSK-3β z regulacyjnego kompleksu APC/Axin/GSK-3β. W przypadku braku sygnału Wnt (stan wyłączony), β-katenina, integralne białko adaptorowe adhezji komórkowo-komórkowej E-kadheryny i współregulator transkrypcji, jest celem skoordynowanej fosforylacji przez CK1 i kompleks APC/Axin/GSK-3β, co prowadzi do jej ubikwitynacji i degradacji proteasomalnej poprzez szlak β-TrCP/Skp. W obecności ligandu Wnt (On-state) dochodzi do połączenia ko-receptora LRP5/6 z Frizzled związanym z Wnt. Prowadzi to do aktywacji Dishevelled (Dvl) poprzez sekwencyjną fosforylację, poli-ubikwitynację i polimeryzację, która wypiera GSK-3β z APC/Axin poprzez niejasny mechanizm, który może obejmować wychwytywanie substratów i/lub sekwestrację endosomów. Ustabilizowana β-katenina jest translokowana do jądra komórkowego za pośrednictwem Rac1 i innych czynników, gdzie wiąże się z czynnikami transkrypcyjnymi LEF/TCF, wypierając ko-represory i rekrutując dodatkowe koaktywatory do genów docelowych Wnt. Dodatkowo, β-katenina współpracuje z kilkoma innymi czynnikami transkrypcyjnymi w celu regulacji specyficznych celów. Co ważne, badacze znaleźli w ludzkich guzach mutacje punktowe β-kateniny, które uniemożliwiają fosforylację GSK-3β i w ten sposób prowadzą do jej nieprawidłowej akumulacji. Mutacje E-kadheryny, APC, R-spondin i Axin zostały również udokumentowane w próbkach nowotworów, podkreślając deregulację tego szlaku w nowotworach. Wykazano również, że sygnalizacja Wnt promuje jądrową akumulację innych regulatorów transkrypcji, takich jak TAZ i Snail1. Co więcej, GSK-3β jest zaangażowana w metabolizm glikogenu i inne szlaki sygnałowe, co sprawia, że jej inhibicja ma znaczenie w cukrzycy i zaburzeniach neurodegeneracyjnych.

.