Histamina jest chemicznym posłańcem syntetyzowanym z aminokwasu histydyny przez dekarboksylazę L-histydyny. Odgrywa ważną rolę w systemie immunoregulacji oraz w ostrym i przewlekłym zapaleniu alergicznym, wiążąc się z czterema podtypami receptorów H1, H2, H3 i H4, opisanymi jako heptahelikalne cząsteczki transmembranowe, które aktywują specyficzne białka G. Receptory te, umieszczone na błonach komórkowych, są zlokalizowane na błonach komórkowych, na których znajdują się receptory. Receptory te umieszczone na błonach różnych zlepków komórkowych (mastocyty, komórki śródbłonka, włókna nerwowe czuciowe, mięśnie gładkie oskrzeli) wywołują różne działania biologiczne: Rozszerzenie naczyń, zwiększenie przepuszczalności naczyń, świąd, skurcz mięśni gładkich, skurcz naczyń wieńcowych, regulację rytmu snu i czuwania. Interakcja histaminy z receptorami H1 potencjalnie prowadzi do zwiększenia zdolności komórek prezentujących antygen, uwalniania histaminy i innych mediatorów z komórek tucznych i bazofilów indukujących ekspresję cząsteczek adhezji komórkowej i chemotaksję eozynofilów i neutrofilów.

H1-antyhistaminy zostały wprowadzone do użytku klinicznego w 1942 r. i od tego czasu ponad 45 H1-antyhistamin było dostępnych na całym świecie, stanowiąc największą klasę leków stosowanych w leczeniu chorób alergicznych. H1-antihistaminy są funkcjonalnie podzielone na dwie grupy: Leki przeciwhistaminowe pierwszej generacji i drugiej generacji. Starsze, tzw. pierwszej generacji H1-antihistaminy, takie jak chlorfeniramina, difenidramina, doksepina, hydroksyzyna po podaniu doustnym lub pozajelitowym są metabolizowane w wątrobie i wydalane w dużej części z moczem. Działanie farmakologiczne występuje po 30-60 minutach i utrzymuje się przez około 4-6 godzin. Leki przeciwhistaminowe pierwszej generacji charakteryzują się słabą selektywnością receptorową, co wiąże się z występowaniem działań niepożądanych, takich jak działanie antymuskarynowe, antyalfa adrenergiczne i antyserotoninergiczne. Po wprowadzeniu systemowym mogą one również powodować senność, sedację i senność w wyniku przekraczania bariery krew-mózg. Spośród leków H1-antyhistaminowych pierwszej generacji chlorfeniramina jest nawet obecnie najczęściej stosowana, zwłaszcza w leczeniu doraźnym i zapobieganiu ciężkim ogólnoustrojowym reakcjom alergicznym, takim jak anafilaksja spowodowana niepożądanymi reakcjami na żywność, leki lub owady błonkoskrzydłe. Premedykacja chlorfeniraminą jest również zalecana w połączeniu z kortykosteroidami systemowymi u pacjentów z dodatnim wywiadem w kierunku ciężkich reakcji alergicznych przed poddaniem się zabiegowi chirurgicznemu. W latach 80. wprowadzono nowsze leki przeciwhistaminowe H1 drugiej generacji, które opisywano jako leki nie wywołujące sedacji. Wykazano, że H1-antyhistaminowe leki drugiej generacji przekraczają barierę krew-mózg w znacznie mniejszym stopniu niż ich poprzednicy, zmniejszając w ten sposób stężenie H1-antyhistaminowe na poziomie ośrodkowego układu nerwowego. Ostatnio wykazano, że nowy lek przeciwhistaminowy H1, bilastyna, nie przekracza bariery krew-mózg, ponieważ jest substratem dla glikoproteiny P, białka o dużej masie cząsteczkowej, co zwiększa profil bezpieczeństwa tego leku .

Podawanie H1-antyhistamin drugiej generacji może odbywać się doustnie, miejscowo do nosa, do oczu i przez skórę, a okres półtrwania wynosi 24 godziny. Wykazano, że H1-antihistaminy drugiej generacji hamują zapalenie indukowane alergią, zmniejszając produkcję prozapalnych cytokin TH2, takich jak IL-4 i IL-13 oraz chemokin, zaburzają rekrutację eozynofilów w późnej fazie reakcji alergicznej, zmniejszają ekspresję receptorów błonowych na poziomie komórek nabłonka nosa i śródbłonka naczyniowego. Spośród leków antyhistaminowych drugiej generacji cetyryzyna, loratadyna, lewocetyryzyna, desloratadyna i rupatadyna mogą być przepisywane pacjentom powyżej 2. roku życia, natomiast feksofenadyna, mizolastyna, ebastyna i bilastyna tylko powyżej 12. roku życia. Najczęściej stosowanymi miejscowymi lekami H1-antyhistaminowymi są azelastyna (do oczu i nosa) i ketotifen (do oczu) .

Leki H1-antyhistaminowe drugiej generacji są preferowane w porównaniu z lekami pierwszej generacji, zarówno ze względu na ich aktywność przeciwalergiczną i przeciwzapalną, jak i dobry profil bezpieczeństwa. Ponadto, cząsteczki te okazały się skuteczne zarówno w leczeniu ostrych epizodów alergicznych, jak i w długoterminowej profilaktyce .

W przypadku pacjentów z alergicznym nieżytem nosa, doustne leki przeciwhistaminowe drugiej generacji zapobiegają i łagodzą świąd, kichanie i katar. Miejscowe preparaty H1-antyhistaminowe do nosa mają szybszy początek działania niż preparaty doustne (np. 15 minut dla azelastyny do nosa vs. 150 minut dla doustnej desloratadyny), zwykle poprawiając objawy u pacjentów, którzy nie reagują na doustne H1-antyhistaminy oraz u pacjentów z naczynioruchowym zapaleniem błony śluzowej nosa.

W świetle patofizjologicznych i klinicznych dowodów na istnienie związku między górnymi i dolnymi drogami oddechowymi, rola terapii H1-antyhistaminowej, jako dodatkowej korzyści w kontroli objawów astmy u pacjentów z towarzyszącym alergicznym nieżytem nosa, została omówiona .

H1-antyhistaminy są stosowane u pacjentów z pokrzywką, zmniejszając świąd i zmniejszając liczbę, rozmiar i czas trwania wheals i flares. Cetyryzyna i lewocetyryzyna są zgłaszane w celu zmniejszenia ostrej pokrzywki u młodych, atopowych dzieci . Ogólnie rzecz biorąc, leki przeciwhistaminowe H1 drugiej generacji (cetyryzyna, lewocetyryzyna, loratadyna, desloratadyna, feksofenadyna, bilastyna i rupatadyna) zmniejszają objawy i poprawiają jakość życia u pacjentów z pokrzywką przewlekłą. U tych pacjentów standardowa dawka raz dziennie jest zwykle skuteczna, ale u pacjentów z przewlekłą pokrzywką niereagującą na leczenie sugeruje się stopniowe zwiększanie dawki nawet czterokrotnie, ze względu na ich profil bezpieczeństwa .

Oralne leki przeciwhistaminowe H1 w leczeniu atopowego zapalenia skóry jest nadal przedmiotem dyskusji, ponieważ świąd ma złożoną patogenezę, która nie jest związana wyłącznie z uwalnianiem histaminy. Ostatnio doniesiono, że w atopowym zapaleniu skóry za dominujący komponent świądu odpowiadają receptory PAR-2, obecne na keratynocytach i innych komórkach skóry, aktywowane przez proteazy. Ponadto, miejscowe stosowanie H1-antihistaminików również nie jest wskazane ze względu na możliwe ryzyko ogólnoustrojowego wchłaniania przez skórę lub wystąpienia alergii kontaktowej. Dlatego nie zaleca się stosowania H1-antihistamin w leczeniu atopowego zapalenia skóry .

Pierwszej generacji leki przeciwhistaminowe H1 są również sugerowane jako przedłużone, trwające całe życie codzienne leczenie skórnej i układowej mastocytozy w celu poprawy stanu zdrowia tych pacjentów .

H1-antihistaminy mogą być również podawane w szczególnych sytuacjach, takich jak ciąża i karmienie piersią. W ciąży istnieją udokumentowane dowody bezpieczeństwa dotyczące tylko leków przeciwhistaminowych drugiej generacji. Cetyryzyna, loratadyna i bilastyna wydają się prezentować wyższy profil bezpieczeństwa niż inne leki przeciwhistaminowe drugiej generacji, również w okresie karmienia piersią. Leki te mogą być stosowane zarówno na żądanie, jeśli objawy występują sporadycznie, jak i długotrwale, co najmniej 60 dni, w przypadku wieloletniego nieżytu nosa lub przewlekłej pokrzywki .

Topowe oczne H1-antyhistaminiki, takie jak ketotifen lub azelastyna, mogą być stosowane u pacjentów z alergicznym zapaleniem spojówek, poprawiając świąd, rumień, łzawienie i obrzęk. Preparaty okulistyczne mają szybki początek działania (3-15 minut) i poprawiają również objawy nosowe .

Leki przeciwhistaminowe H1, nawet jeśli zostały wprowadzone w drugiej połowie ubiegłego wieku, są nadal uważane za aktualne w leczeniu ostrych lub przewlekłych reakcji alergicznych oraz w ich profilaktyce .

Nawet w trzecim tysiącleciu jedynym dostępnym pozajelitowym lekiem przeciwhistaminowym H1 jest chlorfeniramina, lek przeciwhistaminowy pierwszej generacji. Obecna rola H1-antihistamin drugiej generacji, które przewyższają pierwszą generację, jest pierwszym wyborem w leczeniu reakcji alergicznych, zarówno IgE, jak i nie-IgE pośredniczących, podczas gdy nowe możliwe zastosowania tych cząsteczek również w chorobach niealergicznych są spodziewane w oparciu o dominującą rolę przeciwzapalną ukierunkowaną na układ immunologiczny. W dalszych badaniach należy również podkreślić rolę leków przeciwhistaminowych skierowanych przeciwko innym receptorom, w szczególności receptorom H3 i H4.

H1-antyhistaminowe leki przeciwhistaminowe należy zatem uznać za bardzo aktualne, zwłaszcza leki pierwszej generacji, ze względu na ich obecne wielorakie zastosowanie, wysoką skuteczność i standardy bezpieczeństwa.

Podziękowania

Ten manuskrypt jest od Prof. Luisa Ricciardi i Dr. Stefania Isola w pamięci ich mentora Prof. Francesco Purello D’Ambrosio (1949-2000), który zwykł dawać ustne prezentacje na temat H1-antihistamin.

1. Simons FE (2004) Advances in H1-antihistamines. N Egl J Med 351: 2203-2217.
2. Simons FE, Simons KJ (2011) Histamine and H1-antihistamines: Celebrating a century of progress. J Allergy Clin Immunol 128: 1139-1150.
3. Emanuel MB (1999) Histamina i antyalergiczne leki przeciwhistaminowe: A history of their discoveries. Clin Exp Allergy 3: 1-11.
4. Halpern BN (1942) Les antihistaminique de synthèse: Essai de chimiothérapie des étatsallergiques. Arch Int Pharmacodyn Ther 68: 339-345.
5. Wyngaarden JB, Seevers MH (1951) The toxic effects of antihistaminic drugs. J Am Med Assoc 145: 277-282.
6. Krystal AD, Durrence HH, Scharf M, Jochelson P, Rogowski R, et al. (2010) Efficacy and safety of doxepin 1 mg and 3 mg in a 12-week sleep laboratory and outpatient trial of elderly subjects with chronic primary insomnia. Sleep 33: 1553-1561.
7. Muraro A, Roberts G, Worm M, Bilò MB, Brockow K, et al. (2014) Anaphylaxis: Wytyczne Europejskiej Akademii Alergii i Immunologii Klinicznej. Allergy 69: 1026-1045.
8. Hsu Blatman KS, Hepner DL (2017) Current knowledge and management of hypersensitivity to perioperative drugs and radiocontrast media. J Allergy Clin Immunol Pract 5: 587-592.
9. Simons FE, Simons KJ (2008) H1 antihistamines: Current status and future directions. World Allergy Organ J 1: 145-155.
10. Jàregui I, Ramaekers JG, Yanai K, Farré M, Redondo E, et al. (2016) Bilastine: A new antihistamine with an optimal benefit-to-risk ratio for safety during driving. Expert Opin Drug Saf 15: 89-98.
11. Holgate ST, Canonica GW, Simons FE, Taglialatela M, Tharp M, et al. (2003) Consensus Group on New-Generation Antihistamines (CONGA): Stan obecny i zalecenia. Clin Exp Allergy 33: 1305-1324.
12. Ben-Eli H, Solomon A (2018) Topical antihistamines, mast cell stabilizers, and dual-action agents in ocular allergy: Current trends. Curr Opinion Allegy Clin Immunol 18: 411-416.
13. Kalpaklioglu F, Bacciouglu A (2012) Efficacy and safety of H1-antihistamines: An update. Antiinflamm Antiallergy Agents Med Chem 11: 230-237.
14. Davila I, Del Cuvillo A, Mullol J, Jauregui I, Bartra J, et al. (2013) Use of second Generation H1 antihistamines in special situations. J Investig Allergol Clin Immunol 1: 1-16.
15. Wallace DV, Dykewicz MS, Bernstein DI, Blessing-Moore J, Cox L, et al. (2008) The diagnosis and management of rhinitis: An updated practice parameter. J Allergy Clin Immunol 122: 1-84.
16. Kaliner MA, Berger WE, Ratner PH, Siegel CJ (2011) The efficacy of intranasal antihistamines in the treatment of allergic rhinitis. Ann Allergy Asthma Immunol 106: S6-S11.
17. Bachert C, Maspero J (2011) Efficacy of second generation antihistamines in patients with allergic rhinitis and comorbid asthma. J Asthma 48: 965-973.
18. Dunford PJ, Holgate ST (2010) The role of histamine in asthma. Adv Exp Med Biol 709: 73-80.
19. Church MK, Weller K, Stock P, Maurer M (2011) Chronic spontaneous urticaria in children: Itching for insight. Pediatr Allergy Immunol 22: 1-8.
20. Pite H, Wedi B, Borrego LM, Kapp A, Raap U (2013) Management of childhood urticaria: Current knowledge and pratical recommendations. Acta Derm Venereol 93: 500-508.
21. Zuberbier T, Aberer W, Asero R, Abdul Latiff AH, Baker D, et al. (2018) The EAACI/GA²LEN/EDF/WAO guideline for the definition, classification, diagnosis and management of urticaria. Allergy 73: 1393-1414.
22. Zuberbier T (2012) Pharmacological rationale for the treatment of chronic urticaria with second-generation non-sedating antihistamines at higher than-standard doses. J Eur Acad Dermatol Venereol 26: 9-18.
23. Darsow U, Wollenberg A, Simon D, Taïeb A, Werfel T, et al. (2010) ETFAD/EADV eczema task force 2009 position paper on diagnosis and tratment of atopic dermatitis. J Eur Acad Dermatol Venereol 24: 317-328.
24. Buddenkotte J, Maurer M, Steinhoff M (2010) Histamine and antihistamines in atopic dermatitis. Adv Exp Med Biol 709: 73-80.
25. Le M, Międzybrodzki B, Olynch T, Chapdelaine H, Ben-Shoshan M (2017) Natural history and treatment of cutaneous and systemic mastocytosis. Post Grad Med 129: 896-901.
26. Golembesky A, Cooney M, Boev R, Schlit AF, Bentz JWG (2018) Safety of cetirizine in pregnancy. J Obstet Gynaecol 38: 940-945.
27. So M, Bozzo P, Inoue M, Elnarson A (2010) Safety of antihistamines during pregnancy and lactation. Can Fam Physician 56: 427-429.
28. Bielory L, Friedlaender MH (2008) Allergic conjunctivitis. Immunol Allergy Clin North Am 28: 43-58.
29. Branco ACCC, Yoshikawa FSY, Petrobon AJ, Safo MN (2018) Role of histamine in modulating the immune response and inflammation. Mediators Inflamm 27: 1-10.
30. Tiligada E, Ishii M, Riccardi C, Spedding M, Simon HU, et al. (2015) The expanding role of immunopharmacology: IUPHAR review 16. Br J Pharmacol 172: 4217-4227.

.