Botulinum toxin A in the treatment of blepharospasm: a 10-year experience

Toxina botulínica tipo A no tratamento do blefaroespasmo: experiência de 10 anos de utilização

Laura Silveira-MoriyamaI; Lilian R. GonçalvesI; Hsin Fen ChienI; Egberto R. BarbosaII

IFellow, Movement Disorders Clinic of the Department of Neurology, Hospital das Clínicas, University of São Paulo School of Medicine, São Paulo SP, Brazil (HC FMUSP)
IICoordinator, Movement Disorders Clinic of the Department of Neurology, HC FMUSP

Korespondencja

ABSTRACT

Aby ocenić długoterminowy efekt stosowania toksyny botulinowej typu A (BTX) w leczeniu skurczu powiek, przeprowadzono retrospektywną analizę pacjentów leczonych w Klinice Zaburzeń Ruchowych Wydziału Neurologii, Hospital das Clínicas, University of São Paulo School of Medicine w latach 1993-2003. W sumie przeprowadzono 379 zabiegów z użyciem BTX u 30 pacjentów z kurczem powiek. Sześćdziesiąt sześć procent badanych stosowało wcześniej doustne leki na dystonię i tylko 15% z nich wykazało zadowalającą odpowiedź na to leczenie. Dziewięćdziesiąt trzy procent pacjentów wykazało znaczącą poprawę po pierwszym wstrzyknięciu BTX. Nie zaobserwowano spadku odpowiedzi w porównaniu z pierwszym i ostatnim zarejestrowanym wstrzyknięciem. Działania niepożądane, w większości niewielkie, wystąpiły co najmniej raz u 53% pacjentów. Sześciu pacjentów (20%) przerwało leczenie, ale nie odnotowano żadnego przypadku wtórnej oporności.

Słowa kluczowe: toksyna botulinowa, blepharospasm, dystonia.

RESUMO

W celu oceny wpływu toksyny botulinowej typu A (BTX) na leczenie blefarospazmu przeprowadzono retrospektywne badanie w ambulatorium dystonii ruchowej w szpitalu Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo w latach 1993-2003. W sumie podano 379 aplikacji BTX u 30 pacjentów z krwawieniem. Przed rozpoczęciem leczenia toksyną botulinową 63% pacjentów stosowało doustne leki przeciwskurczowe, ale tylko u 15% uzyskano zadowalającą odpowiedź na to leczenie. Dziewięćdziesiąt trzy procent pacjentów uzyskało znaczącą odpowiedź na pierwszą aplikację BTX. Nie zaobserwowano zmniejszenia odpowiedzi przy porównaniu pierwszego do ostatniego zarejestrowanego zastosowania u pacjentów. Działania niepożądane, w większości łagodne, wystąpiły co najmniej raz podczas leczenia u 53% pacjentów. Sześciu pacjentów przerwało leczenie, ale nie stwierdzono przypadków wtórnej oporności.

Słowa kluczowe: toksyna botulinowa, skurcz barków, dystonia.

Toksyna botulinowa (BTX) blokuje uwalnianie acetylocholiny w złączu nerwowo-mięśniowym, prowadząc do stanu porażenia mięśni, który może trwać miesiącami1. Uważana jest za najsilniejszą biologiczną neurotoksynę, powodującą wysoką zachorowalność i śmiertelność. Fakt ten doprowadził w przeszłości do błędnego postrzegania tej toksyny2. Jednak w ciągu ostatniej dekady nastąpiła całkowita odnowa jej wizerunku i obecnie toksyna botulinowa jest powszechnie znana jako środek terapeutyczny o wielu wskazaniach3, zwłaszcza po wprowadzeniu do powszechnego obrotu jako narzędzie przeciwzmarszczkowe w kosmetyce twarzy. Niemniej jednak zrewolucjonizowała ona leczenie wielu przewlekłych zaburzeń neurologicznych, znacznie poprawiając jakość życia i niepełnosprawność spowodowaną spastycznością, kurczem twarzy, dysfonią spastyczną, nadpotliwością, a także wieloma schorzeniami dystonicznymi. W Brazylii BTX został dopuszczony do stosowania w leczeniu różnych zaburzeń ruchowych w 1992 roku i jest z powodzeniem stosowany w leczeniu skurczu błędnika (BP). Przed wprowadzeniem tego leku BP był uważany za schorzenie powodujące inwalidztwo, słabo reagujące na leki doustne. Ponieważ jest to choroba przewlekła, ważne jest, aby zapewnić, że strategie leczenia są zarówno bezpieczne, jak i skuteczne po długich okresach utrzymywania, a pacjenci zgłaszają zadowolenie z długotrwałego leczenia.

Ponieważ w naszym kraju nie ma wcześniejszych doniesień dotyczących długoterminowych efektów BTX w leczeniu blepharoespazmu, celem tego artykułu jest opisanie naszych ustaleń po 10-letnim doświadczeniu.

METODY

Przeprowadzono retrospektywną analizę danych 30 pacjentów, którzy otrzymali neurotoksynę botulinową typu A (Botox-Allergan) w Klinice Zaburzeń Ruchowych Wydziału Neurologii, Hospital das Clínicas, University of São Paulo School of Medicine (HC-USPSM) w ciągu ostatnich 10 lat (1993 do 2003), w celu opisania długoterminowej skuteczności i działań niepożądanych leczenia skurczu powiek za pomocą BTX. W wywiadzie chorobowym uwzględniono choroby współistniejące oraz wcześniejsze stosowanie leków doustnych lub zabiegi chirurgiczne.

Schemat iniekcji wykonywano według 10 symetrycznych punktów zmodyfikowanych z oryginalnego schematu zaproponowanego przez Consky’ego4 (ryc. 1). Miejsca wstrzyknięć były czasami zmieniane w zależności od efektów działania toksyny uzyskiwanych po każdej aplikacji, w celu zwiększenia jej skuteczności lub zmniejszenia efektów ubocznych. Dawka przy pierwszej aplikacji wynosiła zwykle 5 jednostek na punkt. W kolejnych iniekcjach dawkę obliczano w oparciu o odpowiedź terapeutyczną i tolerancję.

Skuteczność aplikacji była oceniana przez pacjenta na podstawie skali subiektywnego stopnia upośledzenia funkcjonowania (Columbia University Rating Scale)5. Rejestrowano również czas trwania efektu, który był podawany przez chorego jako czas maksymalnego efektu, bez uwzględnienia efektów resztkowych, gdy czas jego trwania był znacznie dłuższy i niejednokrotnie utrzymywał się do następnej aplikacji. Odstępy między kolejnymi iniekcjami ustalano na podstawie czasu trwania efektu obserwowanego przy poprzednich iniekcjach. Zarówno dawkowanie, jak i odstępy między kolejnymi podaniami były zgodne z ogólnymi zaleceniami dotyczącymi minimalizowania ryzyka powstawania przeciwciał BTX w leczeniu schorzeń neurologicznych6-8. Ogólnymi zasadami dla każdej procedury były: stosowanie minimalnej dawki, która zapewniała najlepszą skuteczność, unikanie wstrzyknięć przypominających, najdłuższy tolerowany odstęp czasu, nie krótszy niż 3 miesiące. Częstość występowania efektu ubocznego była raportowana przez każdego pacjenta w zmiennej all-or-none, która wskazywałaby na jego wystąpienie przynajmniej raz w trakcie leczenia.

WYNIKI

W ciągu 10 lat u 30 pacjentów z BP przeprowadzono łącznie 379 zabiegów z zastosowaniem wielomiejscowych wstrzyknięć BTX. Średni wiek pacjentów w chwili wystąpienia objawów wynosił 53,1 lat (SD 9,87), a średni wiek w chwili rozpoczęcia leczenia 58 lat; 80% z nich stanowiły kobiety. Dwadzieścia dwa procent chorych spełniało kryteria zespołu Meige’a (nadpobudliwość dystoniczna dotycząca nie tylko mięśni okoruchowych, ale także mięśni dolnej części twarzy, takich jak mięśnie okoruchowe, żuchwy i szczęki9), a u 23% występowała dystonia dotycząca innych okolic czaszki lub szyi, głównie dystonia szyjna (66% chorych). Przed rozpoczęciem leczenia BTX 63% chorych stosowało doustne leki przeciw dystonii (73% – biperiden, 63% – jakąś benzodiazepinę, 21% – baklofen; inne leki stosowała mniejszość chorych). Tylko 15% z tych pacjentów zgłaszało dobrą odpowiedź na leczenie lekami doustnymi.

Ninety trzy procent pacjentów wykazało znaczącą poprawę przy pierwszym wstrzyknięciu BTX. Średnia poprawa przy pierwszym zastosowaniu dla tych, którzy odpowiedzieli wynosiła 69%. Średnia odpowiedź na iniekcje dla tych, którzy przyjmowali leki doustne przed leczeniem BTX wynosiła 74%, a dla tych, którzy nie stosowali leków 62%; różnica ta była jednak analizowana za pomocą testu t-Studenta i okazała się nieistotna (p=0,5272). Średni czas obserwacji wynosił 4,95 roku, średnio 12,63 aplikacji na pacjenta i 60,93 jednostek na aplikację (SD=19,38). Średni czas trwania poprawy wynosił 2,64 miesiąca. Średnia korzyść zgłaszana przy ostatnim zastosowaniu u wszystkich pacjentów pozostających w obserwacji wynosiła 71,96%. Pięciu pacjentów osiągnęło 10-letnią obserwację, u których średnia odpowiedź na ostatnią aplikację była o ponad 10% wyższa niż odpowiedź na pierwszą aplikację, ale ta różnica nie była analizowana ze względu na małą liczbę pacjentów. Ogólnie rzecz biorąc, nie obserwowano spadku odpowiedzi u pacjentów w okresie obserwacji, co widać na ryc. 2.

Działania niepożądane, w większości niewielkie, wystąpiły przynajmniej raz podczas leczenia u 53% pacjentów, najczęstszym z nich była ptoza (81%), a następnie diplopia (12,5%). Sześciu pacjentów (20%) przerwało leczenie z różnych powodów. Spośród nich 3 prezentowało pierwotną oporność. Dwóch z nich miało apraksję wzrokową potwierdzoną eletroneuromiografią. Jeden chory miał tylko 1 aplikację bez rezultatu i zrezygnował z leczenia. Nie odnotowano przypadku oporności wtórnej. Jedna chora, która na początku leczenia nie reagowała odpowiednio na iniekcje BTX, została skierowana na zabieg neurektomii i po tym zabiegu prezentowała zadowalającą odpowiedź na aplikacje BTX ze średnim odsetkiem odpowiedzi 60%.

DISCUSSION

Wyniki badań wykazały, że iniekcje BTX dawały bardzo dobry odsetek odpowiedzi z trwałym efektem, natomiast stosowanie leków doustnych było wysoce niezadowalające i nie zaburzało odpowiedzi na leczenie BTX. Naszym zdaniem zalecana jest próba zastosowania leków doustnych (sugerowana również w literaturze10), ponieważ w placówkach publicznych lista oczekujących na leczenie BTX jest zwykle bardzo długa.

W piśmiennictwie niektórzy autorzy publikowali podobne wyniki długotrwałego leczenia różnych neurologicznych zaburzeń ruchowych11,12, hiperhydrozy13, a także innych chorób14. Jeśli chodzi o skurcz błon śluzowych, to niektóre przypadki były włączone do dużych serii leczenia różnych zaburzeń neurologicznych, a ich wyniki przypominały te obserwowane w niniejszym badaniu15. Obawy dotyczące długotrwałego stosowania BTX w mięśniach można odeprzeć, ponieważ Borodic16 nie wykazał nieodwracalnego zaniku mięśni w analizie histologicznej mięśni oczodołu 11 pacjentów, którzy otrzymywali toksynę botulinową przez 3,5 roku.

Pozornie wysoki odsetek działań niepożądanych (53%) można wyjaśnić w tej analizie, ponieważ działania niepożądane były punktowane, jeśli wystąpiły przynajmniej raz. Kontrastuje to z innymi danymi z piśmiennictwa17 , w których bierze się pod uwagę odsetek wstrzyknięć związanych z efektem ubocznym wśród całkowitej liczby wstrzyknięć w krótkim okresie. Ma to tendencję do zmniejszania odsetka zgłaszanych działań niepożądanych, ponieważ można ich uniknąć dzięki zmianom w procedurze, a następnie zmniejszeniu wskaźnika efektów ubocznych w przyszłych wstrzyknięciach. Niemniej jednak, efekty uboczne były dobrze tolerowane w naszej serii i nie były związane z zaniechaniem leczenia. Ptoza jest związana z działaniem BTX na mięsień levator palpebrae, podczas gdy diplopia jest rzadsza i jest zwykle związana z działaniem BTX na mięsień prosty boczny18, albo z nadmierną dyfuzją toksyny, albo z niewłaściwym umiejscowieniem punktów aplikacyjnych w mięśniu nadgrzebieniowym górnym. Obydwu można uniknąć poprzez korektę miejsca wstrzyknięcia, zmniejszenie dawki lub rozcieńczenie. Ptozie można zapobiec omijając środkową część powieki, a diplopii umieszczając igłę bardziej bocznie od miejsca wstrzyknięcia. Apraksja otwierania oczu, choć dość rzadka, była wcześniej związana z opornością na BTX19, a w naszej serii pacjenci porzucali leczenie. Chociaż wtórna oporność na leczenie skurczu powiek toksyną botulinową była już opisywana w literaturze20, żaden z naszych pacjentów nie miał takiej ewolucji.

Ogółem, wyniki wykazały, że BTX był bezpiecznym i skutecznym leczeniem skurczu powiek, a większość działań niepożądanych była dobrze tolerowana. Poziomy odpowiedzi w niniejszym badaniu były porównywalne z tymi osiąganymi w literaturze ogólnej. W tych seriach większość pacjentów zgłaszała subiektywny stopień poprawy między 70% a 90%20. Przerwanie leczenia z różnych powodów było również niewielkie po 10 latach obserwacji. W naszej serii skuteczność utrzymywała się po długim okresie leczenia przy wysokim stopniu zadowolenia pacjentów.

Podziękowania – Za pomoc w analizie danych od pacjentów dziękujemy Dr. Alexandre Maria Santos z Department of Neurology, Division of Neurosurgery, Hospital das Clínicas, University of São Paulo School of Medicine.

1. Moore P. Ogólne i kliniczne aspekty leczenia toksyną botulinową. In Handbook of botulinum toxin treatment. Oxford: Blackwell Science, 1995:28-54.

2. Erbguth FJ. Historical notes on botulism, Clostridium botulinum, botulinum toxin, and the idea of the therapeutic use of the toxin. Mov Disord 2004;19(Supp 8):S2-S6.

3. Misra VP The changed image of botulinum toxin. Br Med J 2002;325:1188.

4. Workshop: „Treinamento para aplicação de toxina botulínica em distonias e espasmo hemifacial”, ministrado pelo Dr Earl Consky no Departamento de Neurologia da Escola Paulista de Medicina, São Paulo: 1991.

5. Barbosa ER, Silva HCA, Haddad MS, Bittar MS. Blefaroespasmo: tratamento com toxina Botulínica. Rev Hosp Clin Fac Med S Paulo 1996;51:220-223.

6. Zuber M, Sebald M, Bathien N, et al. Botulinum antibodies in dystonic patients treated with type A botulinum toxin: frequency and significance. Neurology 1993;43:1715-1718.

7. Dressler D. Clinical presentation and management of antibody-induced failure of botulinum toxin therapy. Mov Disord 2004;19(Supp 8):S92-S100.

8. Jankovic J, Schwartz K. Response and immunoresistance to botulinum toxin injections. Neurology 1995;45:1743-1746.

9. Tolosa E, Marti MJ. Blepharospasm-oromandibular dystonia syndrome (Meige’s syndrome): clinical aspects. Adv Neurol 1988;49:73-84.

10. Jankovic JJ, Tolosa E. Parkinson’s disease and movement disorders, Fourth Edition, Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2002:331-364.

11. Defazio G, Abbruzzese G, Girlanda P, et al. Botulinum toxin A treatment for primary hemifacial spasm: a 10-year multicenter study. Arch Neurol 2002;59:418-420.

12. Tan EK, Jankovic J. Botulinum toxin A in patients with oromandibular dystonia: long-term follow-up. Neurology 1999;53:2102-2107.

13. Schnider P, Moraku E, Kittler H, et al. Treatment of focal hyperhidrosis with botulinum toxin type A: long-term follow up in 61 patients. Br J Dermatology 2001;145:289-293.

14. D’Onofrio V, Miletto P, Leandro G, Iaquinto G. Long-term follow-up of achalasia patients treated with botulinum toxin. Dig Liver Dis 2002;34:105-110.

15. Hsiung G-Y, Das SK, Ranawaya R, Lafontaine AL, Sucherowsky O. Long-term efficacy of botulinum toxin A in the treatment of various disorders over a 10 year-period. Mov Disord. 2002;17:1288-1293.

16. Borodic GE, Ferrante R. Effects of repeated botulinum toxin injections on orbicularis oculi muscle. J Clin Neuroophthalmol 1992;12:121-127.

17. Naumann M, Moore AP. Long-term safety of botulinum toxin type A. Mov Disord. 2003;18:1080-1081.

18. Dressler D. Terapia toksyną botulinową. New York:Thieme, 2000:39-93.

19. Krack P, Marion MH. „Apraxia of lid opening” a focal eyelid dystonia: clinical study of 32 patients. Mov Disord. 1994;9:610-615.

20. Dressler D. Complete secondary botulinum toxin therapy failure in blepharospasm. J Neurol 2000;247:809-810.