Debate Between Experts Ranges From Early-Stage Treatment Options to Current Role of Chemotherapy

By Alice Goodman
March 10, 2020

Wraz z dostępnością wielu skutecznych środków celowanych w leczeniu przewlekłej białaczki limfocytowej (CLL) pojawia się pytanie, czy chemioterapia nadal odgrywa rolę w leczeniu tego nowotworu złośliwego. Podczas 2019 American Society of Hematology (ASH) Annual Meeting & Exposition, eksperci w dziedzinie CLL, Susan M. O’Brien, MD, i Stephan Stilgenbauer, MD, debatowali na ten temat – jak również na temat różnych innych kluczowych kwestii w zarządzaniu pacjentami z tym typem białaczki – podczas sesji point-counterpoint zatytułowanej „Is Chemotherapy for CLL on Life Support”. W przeważającej części obaj eksperci byli zgodni, ale pewne różnice w podejściu mogą odzwierciedlać perspektywy amerykańskie i europejskie/niemieckie.

Dr O’Brien jest Associate Director for Clinical Science, Chao Family Comprehensive Cancer Center UCI, Orange, Kalifornia. Dr Stilgenbauer jest profesorem na Uniwersytecie w Ulm i Uniwersytecie Saarland, Niemcy.

Choroba bezobjawowa

Czy badania są konieczne w przypadku bezobjawowej CLL we wczesnym stadium?

Dr O’Brien: Można na to spojrzeć na dwa sposoby. Jeśli pacjent jest bezobjawowy, można by argumentować, że wyniki badań nie prowadzą do leczenia. W przypadku pacjentów z bezobjawową CLL nadal stosujemy zasadę „obserwuj i czekaj”, a wyniki badań tego nie zmienią. Przesłanką do wykonania testów byłaby wartość prognostyczna. Pacjenci z CLL mogą mieć różne wyniki, a wielu z nich chce wiedzieć, czego mogą się spodziewać w przyszłości. Bez badań nie można im powiedzieć, czego się spodziewać.

Dr Stilgenbauer: Wytyczne dotyczące bezobjawowej CLL we wczesnym stadium nie zalecają żadnych wymaganych badań, ponieważ nie ma konieczności podejmowania decyzji dotyczących leczenia. Niemniej jednak większość pacjentów chce mieć wykonane badania cytogenetyczne, a informacje te mogą wpłynąć na przyszłe strategie leczenia. Status mutacji IGHV może różnicować pacjentów we wczesnym stadium choroby, którzy będą mieli dobre rokowanie. Twierdziłbym, że nie powinniśmy podejmować decyzji o leczeniu na tym etapie, ale byłoby wspaniale informować pacjentów o genomice (np. del del) i statusie mutacji IGHV.

Co jeśli pacjent ma chorobę zmutowaną w IGHV?

Dr O’Brien: Nikt tutaj nie byłby skłonny leczyć takiego pacjenta. Leczymy tę chorobę, gdy stanowi ona problem. CLL z mutacją IGHV ma często przebieg łagodny, a większość pacjentów jest bezobjawowa. Mediana wieku w momencie diagnozy to wczesne lata 70-te, a pacjenci mogą umierać z innych przyczyn.

Można by pomyśleć, że to stanowisko jest sprzeczne z całym paradygmatem leczenia raka, ale w CLL wczesne rozpoczęcie starszych terapii w tym otoczeniu w porównaniu z obserwacją i czekaniem (w badaniach randomizowanych) nie wykazało różnicy w przeżywalności; jedna trzecia bezobjawowych pacjentów może nigdy nie potrzebować leczenia.

„Nikt tutaj nie byłby skłonny leczyć pacjenta z CLL z mutacją IGHV. Leczymy tę chorobę, gdy stanowi ona problem.”

– Susan M. O’Brien, MD

Tweet this quote

Choroba bezobjawowa

Pacjent jest 5 lat po diagnozie i był prowadzony z aktywną obserwacją. Oznaki i objawy obejmują wyczuwalną śledzionę i prawy węzeł pachowy, pogarszające się zmęczenie i jedną infekcję zatok. Jakie badania zleciłaby Pani w tym momencie?

Dr O’Brien: Chociaż w momencie rozpoznania nie stwierdzono nieprawidłowości w hybrydyzacji fluorescencyjnej in situ (FISH), mogły nastąpić zmiany w cytogenetyce. Chciałabym wykonać panel FISH, szczególnie dla del(17p) i oceny statusu mutacji P53. Jeśli te mutacje są obecne, nie leczyłbym tego pacjenta chemioterapią.

Dr Stilgenbauer: Nie mógłbym się bardziej zgodzić. Jeśli znajdziemy delecję 17p lub mutację TP53, pacjent będzie miał gorsze wyniki niż w przypadku braku delecji, zwłaszcza gdy jest leczony chemioterapią.

Decyzje dotyczące leczenia oparte na mutacjach genetycznych

Jakie leczenie podałby Pan zdrowemu 62-latkowi bez delecji 17p i mutacji TP53, który ma chorobę zmutowaną w IGHV?

Dr O’Brien: Wybrałbym fludarabinę/cytarabinę/rytuksymab (FCR). Mamy randomizowane badanie porównujące ibrutynib/rytuksymab z FCR u młodszych pacjentów bez delecji 17p. Przeżycie wolne od progresji choroby jest lepsze w przypadku ibrutynibu/rytuksymabu w analizie intent-to-treat i u kwalifikujących się pacjentów.1

Należy zauważyć, że wyniki różnią się w zależności od statusu mutacji IGHV, a jak dotąd zaobserwowaliśmy korzyści u pacjentów z niezmutowanym IGHV. Pacjenci z niezmutowanym IGHV mają znacznie krótsze przeżycie wolne od progresji choroby po zastosowaniu chemioterapii. Jak dotąd nie ma różnicy między ibrutynibem/rytuksymabem a FCR w przeżyciu wolnym od progresji choroby u pacjentów ze zmutowanym genem IGHV.

Jestem bardzo przekonany o długoterminowych danych dotyczących FCR. Pacjenci leczeni FCR, którzy mają zmutowany IGHV, mają korzystne długoterminowe przeżycie wolne od progresji; występuje plateau na krzywej przeżycia wolnego od progresji na poziomie około 60% w wieku od 11 do 16 lat. Jeśli pacjent staje się ujemny pod względem minimalnej choroby resztkowej (MRD), odsetek ten wzrasta do 80%. Jestem głęboko przekonany, że niektórzy pacjenci są wyleczeni po FCR. Ważna jest zdolność do tolerowania schematu. W tym przypadku FCR jest najlepszym rozwiązaniem.

Dr Stilgenbauer: Dane te pochodzą z jednoramiennego badania przeprowadzonego w MD Anderson, wysoko wyspecjalizowanym ośrodku. Tylko mniejszość pacjentów z CLL wymagających leczenia ma zmutowane IGHV i nie można zakładać wyleczenia, ponieważ istnieje stały wzorzec późnych nawrotów. W randomizowanym badaniu kontrolowanym ECOG1912 stwierdzono więcej zgonów w przypadku FCR niż ibrutynibu/rytuksymabu, głównie z powodu progresji CLL. Tolerancja jest lepsza w przypadku ibrutynibu/rytuksymabu – neutropenia, małopłytkowość, niedokrwistość, zakażenia i gorączka neutropeniczna występują znacznie częściej w przypadku FCR.2

Dr O’Brien: Dane z próby są o tyle interesujące, że zgony były z powodu CLL.

Kolejne pytanie brzmi, kim są ci wczesni progresorzy? Inne nieprawidłowości molekularne mogą być w stanie ich zidentyfikować. Jeśli doświadczają oni progresji choroby, dlaczego umarli i nie otrzymali innych metod leczenia? Prawdziwe pytanie brzmi, czy ibrutynib spowoduje takie samo plateau przeżycia wolnego od progresji choroby jak FCR. Potrzebujemy dłuższej obserwacji, aby to ustalić.

Rola badania MRD

Pacjent otrzymał sześć cykli FCR i po zakończeniu leczenia ma chorobę MRD. Czy badanie MRD jest ważne?

Dr Stilgenbauer: Chociaż jestem zwolennikiem analiz laboratoryjnych, nie zalecałbym badania MRD w rutynowej praktyce klinicznej. Nie ma żadnych dowodów na to, że moglibyśmy zmienić leczenie w oparciu o status MRD. Nie powinno się tego robić poza badaniami klinicznymi.

„Chociaż jestem za analizami laboratoryjnymi, nie zalecałbym badania MRD w rutynowej praktyce klinicznej.”

– Stephan Stilgenbauer, MD

Tweet this quote

Dr O’Brien: Wyraźnie wiemy, że status MRD jest ważny, a status MRD-ujemny przewiduje lepsze wyniki. Można jednak argumentować, że poza badaniami klinicznymi nie ma powodu, aby wykonać test. Powodem jest to, że dla pacjentów, którzy nie są MRD-niewykrywalni, nie mamy strategii. Wiemy, że nie będą mieli tak trwałej remisji, ale nie wiemy, co zrobić w tym momencie, aby przekształcić ich w MRD-niewykrywalnych. Jedynym powodem wykonania testu jest to, że jeśli pacjent jest MRD-dodatni po leczeniu FCR, nie chcę dawać fałszywej nadziei, że nie jest prawdopodobny jego nawrót, ponieważ jest on prawdopodobny.

Opcje leczenia dla starszych pacjentów

Nowy pacjent, który ma 74 lata, wymaga leczenia. Ma zmutowany IGHV, prawidłowy wynik badania FISH, dobry stan sprawności i jest uważany za chorego o korzystnym ryzyku. Jak by Pan go leczył?

Dr O’Brien: Na podstawie badania iLLUMINATE stwierdzono dramatyczną różnicę w przeżyciu wolnym od progresji choroby na korzyść ibrutynibu/obinutuzumabu w porównaniu z chlorambucylem/obinutuzumabem u nieleczonych pacjentów z CLL: mediana przeżycia wolnego od progresji choroby nie została osiągnięta w ramieniu ibrutynibu w porównaniu z 19 miesiącami w ramieniu kontrolnym. Pacjenci z niezmutowanym IGHV (wysokiego ryzyka) mieli jeszcze gorsze wyniki w ramieniu kontrolnym.3

Badanie ALLIANCE obejmowało nieleczonych starszych pacjentów z CLL i porównywano w nim ibrutynib plus lub minus rytuksymab vs bendamustyna/rytuksymab.4 Oba ramiona zawierające ibrutynib miały znacząco lepsze przeżycie wolne od progresji niż bendamustyna/rytuksymab.

Nigdy nie używam bendamustyny/rytuksymabu; używam FCR dla możliwości wyraźnego długoterminowego, wolnego od progresji przeżycia i frakcji wyleczenia. W przypadku 74-letniego chorego ma to jednak znacznie mniejsze znaczenie; u takiego starszego pacjenta, niezależnie od statusu mutacyjnego, wolałbym raczej podać schemat, który nie wiąże się z mielosupresją i zwiększonym ryzykiem infekcji. Starsi pacjenci bardzo szybko tracą kondycję, jeśli już dojdzie do infekcji. Mój własny wybór to schemat bez chemioterapii. Ibrutynib ma najlepsze wyniki i jest moim pierwszym wyborem.

Dr Stilgenbauer: W badaniu ELEVATE TN (akalabrutinib z obinutuzumabem lub bez niego versus chlorambucil z obinutuzumabem) przedstawionym na ASH 2019, odnotowano wyraźną korzyść w ramieniu z akalabrutinibem. Follow-up jest krótki, na poziomie nieco ponad 2 lat.5

Pomimo możliwości crossoveru, istnieje tendencja do uzyskania ogólnej przewagi w zakresie przeżycia dzięki nowatorskiej terapii. Lepiej jest mieć opcję bez chemioterapii w pierwszej linii leczenia.

W wieloośrodkowym badaniu fazy III CLL 14 wzięło udział 432 nieleczonych pacjentów z CLL z „aktywną chorobą” i porównano chlorambucil/obinutuzumab z wenetoklaksem/obinutuzumabem.6 Zdarzenia niepożądane nie różniły się znacząco między ramionami. Wenetoklaks/obinutuzumab dawał znacząco lepsze przeżycie wolne od progresji choroby niż chlorambucil/obinutuzumab. Największą korzyść odnieśli pacjenci z niezmutowanym IGVH, ale pacjenci z IGHV zmutowanym również odnieśli lepsze wyniki w ramieniu wenetoklaksu/obinutuzumabu. Ja optowałbym za nowatorską kombinacją leczenia.

Jak leczyłby Pan pacjenta, który ma 62 lata i del(17p)?

Dr O’Brien: Do niedawna odpowiedzią był ibrutynib. Pacjenci ci słabo radzą sobie z chemioterapią. Jednak tylko około 5% wcześniej nieleczonych pacjentów z CLL ma del(17p).

Dr Stilgenbauer: W tej populacji chemioterapia nie jest opcją. Twierdziłbym, że oprócz inhibitorów kinazy tyrozynowej Brutona (BTK) mamy obecnie dostępne również inne opcje, w tym wenetoklaks/obinutuzumab, w oparciu o badanie CLL14.

Patient Adherence

Pacjent był leczony z góry ibrutynibem. Czy korzystasz z opieki wspomagającej podczas leczenia lekami doustnymi? Czy ma Pan jakieś wskazówki dotyczące przestrzegania zaleceń?

Dr O’Brien: Nie stosuję opieki wspomagającej z profilaktycznymi antybiotykami. Nie mam żadnych wspaniałych pomysłów na to, jak poprawić przestrzeganie zaleceń. Moją jedyną strategią jest pytanie, ile dawek pacjent pominął, a nie czy pominął jakiekolwiek dawki. Takie sformułowanie może sprawić, że przyznanie się do pominięcia dawek będzie dla nich bardziej akceptowalne.

Dr Stilgenbauer: Krótszy czas trwania leczenia ma teoretycznie korzystny wpływ na przestrzeganie zaleceń. Nie stosowałbym środków profilaktycznych w warunkach pierwszej linii. Jednak w przypadku nowych środków musimy być świadomi interakcji lekowych. Musimy zwracać uwagę na możliwość wystąpienia inwazyjnych zakażeń w przypadku inhibitorów BTK i przestrzegać informacji na recepcie dotyczących zespołu tumor-lysis i nawodnienia w przypadku wenetoklaksu.

Początkowy pacjent (sprawny i młody, bez delecji 17p/mutacjiTP53 i ze zmutowanym IGHV) pozostaje w remisji od 56 miesięcy po FCR. Nie ma żadnych objawów, ale liczba białych krwinek zaczyna rosnąć, a pacjent ma małopłytkowość.

Dr O’Brien: Jeśli jedynym wskazaniem była małopłytkowość, należy rozważyć małopłytkowość immunologiczną jako podstawową przyczynę. Jeśli ją podejrzewasz i leczysz, być może nie będziesz musiał leczyć choroby podstawowej. Jeśli pacjent nie ma dużej ilości choroby, obserwowałbym go i czekał, monitorując, czy nie ma więcej choroby.

Dr Stilgenbauer: Każdy rozwój lub pogorszenie cytopenii z powodu CLL może uzasadniać leczenie. Należy obserwować pacjenta i sprawdzać liczbę krwinek.

Kilka miesięcy później liczba płytek krwi spadła. Powiedzmy, że u tego pacjenta nie wystąpiła małopłytkowość immunologiczna.

Dr O’Brien: RESONATE było randomizowanym badaniem w nawrotowej lub opornej CLL, w którym porównywano ibrutynib i obinutuzumab; ibrutynib podawano do czasu progresji choroby.7 (Protokół został później zmieniony, aby umożliwić przejście na inny lek.) Zaobserwowano dramatyczną różnicę na korzyść ibrutynibu w całej populacji i u pacjentów z grupy wysokiego ryzyka. Według linii wcześniejszej terapii, najlepsze wyniki uzyskano przy zastosowaniu tylko jednej wcześniejszej terapii. W obecnej erze nowych leków nikt nie podałby czterech linii wcześniejszej terapii przed podaniem terapii celowanej.

Dr Stilgenbauer: Badanie III fazy MURANO porównywało wenetoklaks/rytuksymab vs bendamustyna/rytuksymab, z ograniczeniem czasowym wenetoklaksu do 2 lat. Dopuszczono wcześniejsze stosowanie bendamustyny, jeśli czas trwania odpowiedzi wynosił ponad 24 miesiące.8 Zdecydowana większość chorych otrzymała wcześniej leczenie oparte na fludarabinie. Przy medianie obserwacji wynoszącej 4 lata, dramatyczna różnica w przeżyciu wolnym od progresji choroby faworyzowała wenetoklaks/rytuksymab. Pacjenci odstawiali lek przez medianę 22 miesięcy. Jeszcze bardziej niezwykła jest różnica w przeżyciu całkowitym: 4-letnie przeżycie całkowite wyniosło 85% w przypadku wenetoklaksu/rytuksymabu vs 67% w przypadku bendamustyny/rytuksymabu.

Nie ma roli dla chemioterapii w nawrocie choroby. Obserwujemy wyższy odsetek neutropenii w przypadku wenetoklaksu/rytuksymabu, ale zapalenie płuc i infekcje nie występują częściej.

Relapse After Ibrutinib Treatment

Pacjent otrzymał ibrutynib, a następnie nastąpił nawrót.

Dr. O’Brien: Podejrzewam, że może to być transformacja Richtera z powodu wyraźnie podwyższonego poziomu dehydrogenazy mleczanowej. Aby to stwierdzić, wykonuje się biopsję, ale komórki są często zmieszane z komórkami CLL i można przeoczyć transformację. W tym przypadku pomocne jest badanie pozytonowej tomografii emisyjnej (PET). Pomaga ona zidentyfikować gorący węzeł, który należy poddać biopsji. Zazwyczaj wykazuje ona transformację, ale i tak konieczna jest biopsja, ponieważ u znacznej mniejszości pacjentów z gorącym węzłem chłonnym w badaniu PET przyczyną mogą być infekcje. Mamy tendencję do wczesnego obserwowania transformacji podczas stosowania ibrutynibu.

„Jeśli pacjent doświadcza progresji choroby na początku leczenia ibrutynibem, powinno to wywołać podejrzenie transformacji Richtera.”

– Susan M. O’Brien, MD

Tweet this quote

W retrospektywie, niektórzy pacjenci zapisani we wczesnych próbach ibrutynibu poszli dalej do transformacji Richtera i to zdarzyło się wcześnie. Ci pacjenci prawdopodobnie mieli utajoną transformację przed czasem i zostali uznani za transformowanych, kiedy nie odpowiedzieli dobrze na ibrutynib. Jeśli pacjent doświadcza progresji choroby na wczesnym etapie leczenia ibrutynibem, powinno to wzbudzić podejrzenie transformacji Richtera.

Dr Stilgenbauer: Dane dotyczące pacjentów, u których doszło do nawrotu choroby po leczeniu ibrutynibem lub idelalisibem, są skąpe.

Dr O’Brien: Istnieje spora ilość danych popierających stosowanie wenetoklaksu u pacjentów, u których wystąpiła oporność na ibrutynib lub idelalisib. Obecnie pojawiają się dane sugerujące, że jeśli wybierzemy wenetoklaks przed ibrutynibem, pacjenci odpowiedzą na ibrutynib w momencie nawrotu choroby.

Co się stanie, jeśli pacjent otrzyma ibrutynib i wenetoklaks? Jakie leczenie zastosowałby Pan w trzeciej linii?

Dr O’Brien: Moim zdaniem należałoby unikać chemioterapii. Być może inhibitory PI3K, ale dane wskazują, że nie są one zbyt skuteczne. Chimeryczny receptor antygenowy T-komórkowy jest w trakcie opracowywania, ale nie został jeszcze zatwierdzony.

Dr Stilgenbauer: Większość badań obejmuje pacjentów, u których choroba nie odpowiedziała na chemioterapię i przeszła na nowe środki. Obecnie pacjenci otrzymują nowe leki w pierwszej linii, więc obserwujemy pacjentów, u których choroba nie odpowiedziała na wenetoklaks i ibrutynib, ale nie otrzymali wcześniej chemioterapii, i to nadal może być opcja. Nadzieją jest jednak łączenie nowych leków w takim przypadku i niestosowanie chemioterapii.

Dr O’Brien: Wyraźnie zmierzamy w kierunku stosowania kombinacji nowych leków w nawrotowej lub opornej CLL.

Rola chemioterapii

Jaka jest obecnie rola chemioterapii w CLL?

Dr O’Brien: Nadal omawiam stosowanie FCR, w tym zalety i wady stosowania chemioterapii w tym przypadku. Dyskusje były łatwiejsze, gdy mieliśmy do dyspozycji tylko ciągły ibrutynib i ograniczoną czasowo chemioterapię. Teraz mamy ograniczony czasowo wenetoklaks. Sposób, w jaki przedstawiamy informacje pacjentom, ma znaczenie. Nie stosowałbym chemioterapii w przypadku nawrotu choroby.

Dr Stilgenbauer: Po zastosowaniu nowych leków może istnieć rola dla chemioterapii w trzeciej lub wyższej linii leczenia. Miejscem, w którym chemioimmunoterapia może mieć znaczenie w terapii pierwszej linii, jest pacjent z CLL z mutacją IGHV i brakiem mutacji del(17p) TP53, u którego można omówić chemioterapię i nowy lek jako opcje.

Dr O’Brien: Nasze uwagi powinny być brane w kontekście idealnej sytuacji, w której pacjenci mają dostęp do wszystkich metod leczenia. To zależy od kraju. W Stanach Zjednoczonych pacjent ma wiele możliwości wyboru, ale nie jest to sytuacja powszechna.

UJAWNIENIE: Dr. O’Brien otrzymał honoraria od firm AbbVie, Alexion Pharmaceuticals, Amgen, Aptose Biosciences, Astellas Pharma, Celgene, Eisai, Gilead Sciences, GlaxoSmithKline, Janssen, Loxo, Pfizer, Pharmacyclics, Sunesis Pharmaceuticals, TG Therapeutics i Vaniam Group; pełnił funkcję konsultanta lub doradcy w firmach AbbVie/Genentech, Alexion Pharmaceuticals, Amgen, Aptose Biosciences, Astellas Pharma, Celgene, Gilead Sciences, GlaxoSmithKline, Janssen Oncology, Pfizer, Pharmacyclics, Sunesis Pharmaceuticals, TG Therapeutics i Vaniam Group; otrzymał instytucjonalne finansowanie badań od firm Acerta Pharma, Gilead Sciences, Kite Pharma, Pfizer, Pharmacyclics, Regeneron, Sunesis Pharmaceuticals i TG Therapeutics; oraz otrzymał zwrot kosztów podróży, zakwaterowania lub innych wydatków od firm Celgene, Gilead Sciences, Janssen, Janssen Oncology i Regeneron. Dr. Stilgenbauer otrzymał honoraria od firm AbbVie, AstraZeneca, Celgene, Gilead Sciences, GlaxoSmithKline, Janssen i Roche; pełnił funkcję konsultanta lub doradcy dla firm AbbVie, AstraZeneca, Celgene, Gilead Sciences, GlaxoSmithKline, Janssen i Roche; uczestniczył w pracach biura prelegentów dla firm AbbVie, AstraZeneca, Celgene, Gilead Sciences, GlaxoSmithKline, Janssen i Roche; otrzymał środki na badania od firm AbbVie, AstraZeneca, Celgene, Gilead Sciences, GlaxoSmithKline, Janssen i Roche; oraz otrzymał zwrot kosztów podróży, zakwaterowania lub innych wydatków od firm AbbVie, AstraZeneca, Celgene, Gilead Sciences, GlaxoSmithKline, Janssen i Roche.

1. Thompson PA, Tam CS, O’Brien SM, et al: Fludarabine, cyclophosphamide, and rituximab treatment achieves long-term disease-free survival in IGHV-mutated chronic lymphocytic leukemia. Blood 127:303-309, 2016.

2. Shanafelt TD, Wang XV, Kay NE, et al: Ibrutinib-rituximab or chemoimmunotherapy for chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med 381:432-443, 2019.

3. Moreno C, Greil R, Demirkan F, et al: Ibrutinib plus obinutuzumab vs chlorambucil plus obinutuzumab in first-line treatment of chronic lymphocytic leukemia (iLLUMINATE): A multicenter, randomized, open-label, phase III trial. Lancet Oncol 20:43-56, 2019.

4. Woyach JA, Ruppert AS, Heerema NA, et al: Ibrutinib regimens vs chemoimmunotherapy in older patients with untreated CLL. N Engl J Med 379:2517-2528, 2018.

5. Sharman JP, Banerji V, Fogliatto LM, et al: ELEVATE TN: Phase III study of acalabrutinib combined with obinutuzumab or alone vs obinutuzumab plus chlorambucil in patients with treatment-naive chronic lymphocytic leukemia. 2019 ASH Annual Meeting & Exposition. Abstract 31. Presented December 7, 2019.

6. Fischer K, Al-Sawaf O, Bahlo J, et al: Venetoclax and obinutuzumab in patients with CLL and co-existing conditions. N Engl J Med 380:2225-2236, 2019.

7. Byrd JC, Brown JR, O’Brien S, et al: Ibrutinib vs ofatumumab in previously treated chronic lymphoid leukemia. N Engl J Med 371:213-223, 2014.

8. Seymour JF, Kipps TJ, Eichhorst B, et al: Venetoclax-rituximab in relapsed or refractory chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med 378:1107-1120, 2018.

.