Abstract
Metody leczenia pierwotnie zróżnicowanego chłoniaka żołądka z dużych komórek B (PG-DLBCL) zmieniły się znacząco w ciągu ostatnich dziesięcioleci. Jednak informacje na temat trendów dotyczących wyników klinicznych u pacjentów z PG-DLBCL są ograniczone. Tutaj przeprowadziliśmy retrospektywną analizę z wykorzystaniem bazy danych Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER), aby porównać trendy przeżycia pacjentów z PG-DLBCL od 1973 do 2014 roku. Pacjentów podzielono na 2 ery na podstawie roku rozpoznania w związku z immunoterapią przeciwciałem anty-CD20 – rytuksymabem, który został zatwierdzony w 1997 roku i stał się powszechnie stosowanym lekiem w 2000 roku. Stwierdzono istotną poprawę przeżycia wśród chorych na PG-DLBCL zdiagnozowanych w erze 2001-2014 () w porównaniu z chorymi zdiagnozowanymi w erze 1973-2000 (), z 5-letnim przeżyciem całkowitym wynoszącym odpowiednio 53% i 47% (). Analiza wielowariantowa wykazała, że era 2001-2014 (HR = 0,892, ) była związana z niższą śmiertelnością, a pacjenci w starszym wieku, rasy czarnej, w zaawansowanym stadium i płci męskiej byli związani ze złym rokowaniem. Chociaż wyniki leczenia PG-DLBCL znacznie się poprawiły w czasie, potrzebne są skuteczniejsze terapie dla starszych pacjentów, aby jeszcze bardziej poprawić ich przeżywalność.
1. Introduction
Primary gastric diffuse large B-cell lymphoma (PG-DLBCL) is the most common extranodal non-Hodgkin lymphomas (NHLs) . Pacjenci z tym typem chłoniaka mają tendencję do prezentowania się w ograniczonym stadium i mają względnie korzystne rokowanie. Wczesne badania faworyzowały radykalną gastrektomię jako pierwszą opcję w leczeniu PG-DLBCL ze względu na jej rolę w diagnozowaniu, ustalaniu stopnia zaawansowania i leczeniu tej choroby. Jednak wraz z postępem techniki diagnostycznej, dostępnością bardziej agresywnych schematów chemioterapii oraz obawą o powikłania związane z resekcją żołądka, chirurgia została zastąpiona chemioterapią i radioterapią w leczeniu PG-DLBCL. Niektórzy badacze sugerowali nawet, że należy zrezygnować z leczenia chirurgicznego, ponieważ stwierdzili, że całkowite przeżycie (overall survival – OS) w grupie nieoperacyjnej nie było gorsze niż w grupie operacyjnej. Ich obserwacje sugerują, że chemioterapia w połączeniu z lub bez napromieniania może być preferowana.
Przeciwciało anty-CD20 rytuksymab zostało przetestowane do zarządzania chłoniakami z komórek B w późnych latach 90. i zatwierdzone przez FDA w listopadzie 1997 roku. Dodanie rytuksymabu do schematów chemioterapii, takich jak CHOP, poprawiło wyniki leczenia wielu podtypów B-komórkowych NHL, przynosząc 10% do 30% korzyści w zakresie przeżycia. Nie jest jednak jasne, czy rytuksymab mógłby poprawić OS chorych na PG-DLBCL, o czym świadczą kontrowersyjne wyniki różnych badań prowadzonych w pojedynczych ośrodkach.
Ale chociaż w ciągu ostatnich dwóch dekad nastąpiły istotne zmiany w strategiach leczenia PG-DLBCL, w tym zmniejszenie liczby zabiegów chirurgicznych, dostępność bardziej intensywnych schematów chemioterapii i zastosowanie rytuksymabu, wpływ tych zmian na przeżycie chorych pozostaje do wyjaśnienia. Wykorzystując bazę danych Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER), niniejsze badanie miało na celu porównanie zmian w wynikach klinicznych PG-DLBCL w ciągu ostatnich dwóch epok (1973-2000 i 2001-2014) w Stanach Zjednoczonych, określenie, która podgrupa pod względem płci, rasy, stadium zaawansowania i wieku może być najbardziej dotknięta zmianami, oraz ocenę różnic w wynikach podawanych w opublikowanej literaturze w odniesieniu do wyników tego badania.
2. Metody
2.1. Źródło danych
Źródłem danych do tego badania była baza danych Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER) Narodowego Instytutu Raka w Stanach Zjednoczonych. SEER jest programem, który zbiera i publikuje dane dotyczące zachorowalności na raka, leczenia i przeżycia z populacyjnych rejestrów nowotworów, reprezentujących około 28% populacji USA. 18 rejestrów w SEER-18 obejmuje około 25% populacji białej, 26% populacji czarnej, 38% populacji hiszpańskiej, 44% populacji Indian Amerykańskich i Alaski (A/PI), 50% Azjatów i 67% Hawajczyków/ Wysp Pacyfiku. Te 18 rejestrów SEER to Atlanta, Detroit, Wielka Kalifornia, Wielka Georgia, Hawaje, Iowa, Kentucky, Los Angeles, Nowy Meksyk, New Jersey, Georgia wiejska, Connecticut, San Francisco-Oakland, Seattle-Puget Sound, San Jose-Monterey, Rejestr Nowotworów Rdzennych Mieszkańców Alaski, Luizjana i Utah.
2.2. Kohorta badania
Baza danych SEER wykorzystuje trzecią edycję Międzynarodowej Klasyfikacji Chorób dla Onkologii (ICD-O-3) do klasyfikacji histologii i topografii nowotworu. Pacjenci z PG-DLBCL w tym badaniu zostali zidentyfikowani przy użyciu kodów ICD-O-3 dla histologii (9680 diffuse large B-cell lymphoma , NOS i 9684, malig. lymphoma, large B, diffuse, and immunoblastic) i anatomicznie zlokalizowany w żołądku (kod topografii ICD-O-3: C16).
Do tego badania włączyliśmy pacjentów z PG-DLBCL zdiagnozowanych między 1973 a 2014. Bezpośrednio wyodrębniliśmy informacje o PG-DLBCL, w tym rok rozpoznania, wiek w momencie rozpoznania, rasę/pochodzenie etniczne, stadium kliniczne, płeć, skierowaną operację, rekodowanie promieniowania, czas przeżycia i stan życiowy za pomocą oprogramowania SEER∗Stat. Pacjenci zostali podzieleni na dwie grupy epokowe na podstawie roku rozpoznania, 1973-2000 lub 2001-2014. Oczekiwano, że ostatnia era będzie odzwierciedlać zmniejszone wykorzystanie chirurgii, zastosowanie znacznie bardziej intensywnych schematów chemioterapii, dostępność rytuksymabu i postęp w opiece wspomagającej. Wpływ epoki na przeżycie był dalej stratyfikowany według wieku (<60 lat i ≥60 lat), rasy (biała, czarna i inne), płci (mężczyźni i kobiety) oraz stadium choroby (ograniczone, Ann Arbor I i II, zaawansowane oraz Ann Arbor III i IV). Ponieważ informacja o stadium choroby była dostępna dopiero po 1983 roku dla DLBCL, dlatego wpływ epoki na przeżycie w zależności od stadium ograniczono do 2 przedziałów czasowych: 1983-2000 i 2001-2014. Zmienne era rozpoznania, wiek, rasa, stadium zaawansowania i płeć poddano zarówno jedno-, jak i wieloczynnikowej analizie w celu oceny ich wartości prognostycznej dla przeżycia. Do analizy wielowariantowej włączono tylko przypadki ze znaną informacją o rasie i stadium zaawansowania.
2.3. Analiza statystyczna
Analizę statystyczną przeprowadzono przy użyciu oprogramowania SEER∗Stat 8.3.5 i Statistical Package for Social Sciences (SPSS) 20.0 (IBM Corporation, Armonk, NY, USA). Wykreślono krzywe przeżycia Kaplana-Meiera i użyto testu log-rank do porównania różnic w przeżyciu. W analizie wielowariantowej z zastosowaniem modeli proporcjonalnych zagrożeń Coxa określono wpływ wieku rozpoznania, rasy, wieku, płci i stadium zaawansowania choroby na przeżycie. Wartość < 0,05 uznawano za istotną statystycznie f.
3. Wyniki
3.1. Patient Characteristics and Treatment Trends
Od 1973 do 2014 roku w bazie SEER zarejestrowano łącznie 7051 chorych na PG-DLBCL. Spośród nich 2865 przypadków rozpoznano w okresie 1973-2000, a 4186 przypadków w okresie 2001-2014. Charakterystykę chorych w obu epokach przedstawiono w tabeli 1. Wśród analizowanych w tym badaniu przypadków PG-DLBCL było 3944 (55,9%) mężczyzn i 3107 (44,1%) kobiet. Większość pacjentów (5692, 80,7%) była rasy białej, 528 (7,5%) rasy czarnej, a 793 (11,2%) innej rasy. Informacje o stopniu zaawansowania choroby były dostępne tylko dla pacjentów zdiagnozowanych po 1983 roku. Wśród pacjentów ze znanym stadium zaawansowania choroby 4184 przypadki (59,3%) stanowiły PG-DLBCL we wczesnym stadium zaawansowania (zdefiniowane jako stadium I i II wg Ann Arbor), a 1962 przypadki (27,8%) PG-DLBCL w stadium zaawansowanym (zdefiniowane jako stadium III i IV wg Ann Arbor).
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
Analiza nie uwzględnia wartości nieznanych lub brakujących.
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Analiza informacji o leczeniu pacjentów dostępnych w bazie SEER ujawniła zauważalne zmiany w strategiach leczenia PG-DLBCL w ciągu ostatnich kilkudziesięciu lat. Zastosowanie chirurgii zmniejszyło się z 70,3% w latach 1973-1980 do mniej niż 10% w latach 2011-2014, a radioterapii z 36,4% w latach 1973-1980 do mniej niż 20% w latach 2011-2014 (ryc. 1). Połączenie chemioterapii i immunoterapii stało się w ostatnich latach głównym nurtem leczenia PG-DLBCL.
3.2. Wyniki kliniczne
Pięcioletnie przeżycie całkowite (OS) dla całej populacji PG-DLBCL wyniosło 51%. Jak przedstawiono na rycinie 2, 5-letnie OS pacjentów zdiagnozowanych w erze 2001-2014 wynosiło 53%, co stanowiło znaczącą poprawę w porównaniu z erą 1973-2000 (47%, ).
Wiek wydaje się mieć istotny wpływ na przeżycie chorych niezależnie od ery. Poprawę wskaźników przeżycia w obu epokach zaobserwowano jedynie u chorych w wieku poniżej 60 lat, u których 5-letnie OS poprawiło się z 56% do 68% (ryc. 3(a)). Nie zaobserwowano poprawy przeżycia całkowitego u pacjentów w wieku 60 lat i starszych (Figura 3(b)).
(a)
(b)
(a)
(b)
Ocena przeżycia chorych wykazała trend poprawy we wszystkich rasach w erze 2001-2014 (ryc. 4), chociaż w niektórych grupach rasowych taka poprawa nie osiągnęła istotności statystycznej ze względu na małą liczbę przypadków. Ogólne wyniki dla pacjentów rasy czarnej pozostały stosunkowo słabe w porównaniu z innymi rasami, nawet w ramach ostatniej ery. Poprawę przeżycia zaobserwowano u mężczyzn z chorobami w ograniczonym i zaawansowanym stadium (ryc. 5). Stopień zaawansowania choroby pozostaje nieodłącznie związany z przeżyciem, nawet w najnowszej erze. Osoby z chorobą w stadium ograniczonym miały niższe ryzyko zgonu niż pacjenci w stadium zaawansowanym. Co ciekawe, poprawę przeżycia całkowitego obserwowano głównie u mężczyzn (ryc. 6).
(a)
(b)
(c)
(a)
(b)
(c)
(a)
(b)
(a)
(b)
(a)
(b)
(a)
(b)
3.3. Univariate and Multivariable Analysis
W analizie jednoczynnikowej zidentyfikowano chorobę rozpoznaną w ostatniej erze (2001-2014), młodszy wiek i ograniczone stadium były związane z lepszym przeżyciem, a rasa czarna była związana ze złym przeżyciem (Tabela 2). W wieloczynnikowej regresji Coxa (Tabela 2), pacjenci zdiagnozowani w ostatniej erze mieli niższe ryzyko zgonu w porównaniu z tymi z poprzedniej ery (2001-2014 era versus 1973-2000 era: HR = 0,892 (0,836 do 0,952)). Pacjenci w wieku powyżej 60 lat, rasy czarnej, w zaawansowanym stadium choroby i mężczyźni byli związani z gorszym OS (tab. 2). Wyniki te były zgodne z wynikami analizy jednoczynnikowej.
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
4. Dyskusja
W ostatnich dekadach metody leczenia PG-DLBCL zmieniły się z chirurgii jako głównej metody leczenia na bardziej konserwatywne podejście wykorzystujące systemową immunochemioterapię z lub bez radioterapii. Skuteczność obecnego podejścia terapeutycznego z zachowaniem żołądka jest taka sama lub lepsza niż w przypadku resekcji żołądka. W tym badaniu populacyjnym po raz pierwszy wykazaliśmy, że w 2 erach 5-letnie przeżycie całkowite poprawiło się z 47% w erze 1973-2000 do 53% w erze 2001-2014 dla całej populacji chorych na PG-DLBCL zarejestrowanych w bazie SEER. This improvement was most significant in the White race, younger age, and male patients.
The improvement in OS in PG-DLBCL patients may be attributed to the new treatment modalities and improved supportive care. W nierandomizowanym badaniu przeprowadzonym przez German Multicenter Study Group wykazano, że 5-letnie przeżycie było porównywalne pomiędzy grupą nieoperacyjną i operacyjną u chorych z pozawęzłowym DLBCL. W związku z tym gastrektomia w przypadku PG-DLBCL nie jest zalecana, z wyjątkiem nagłych przypadków, takich jak poważne krwawienie lub perforacja. Obecnie większość klinicystów akceptuje konsolidację radioterapii, a następnie chemioterapię z lub bez rytuksymabu w przypadku wczesnego stadium choroby i leczenia systemowego. Potwierdzono, że dodanie rytuksymabu do schematu chemioterapii, takiego jak CHOP, znacząco poprawia przeżycie całkowite u pacjentów z agresywnym B-komórkowym NHL. Jednak to, czy terapia zawierająca rytuksymab może przekładać się na korzyść w zakresie przeżycia w PG-DLBCL pozostaje kontrowersyjne. Olszewski i wsp. donieśli, że dodanie rytuksymabu do CHOP może poprawić przeżycie starszych pacjentów z pozawęzłowym DLBCL i zmniejszyć śmiertelność związaną z chłoniakiem w przypadku DLBCL przewodu pokarmowego. Sohn i wsp. stwierdzili jednak, że dodanie rytuksymabu nie miało wpływu na wyniki leczenia chorych na PG-DLBCL. Jang i wsp. również stwierdzili, że dodanie rytuksymabu do schematu CHOP nie przynosi korzyści u chorych z pierwotnym pozawęzłowym DLBCL, chociaż nie określono konkretnych lokalizacji pozawęzłowych.
Jednym z ważnych wyników naszego badania jest znacząca poprawa przeżycia u chorych poniżej 60 roku życia. Najbardziej prawdopodobnym powodem jest to, że młodzi pacjenci mają większe szanse na otrzymanie intensywnej chemioterapii i nowych leków. Jednakże, ogólne wyniki dla pacjentów poniżej 60 roku życia pozostają niezadowalające. Nawet w ostatnich czasach 5-letnie przeżycie całkowite wynosiło tylko 68%. Niestety, wyniki dla pacjentów w wieku 60 lat i starszych były znacznie gorsze, z zaledwie 42% przeżyciem 5 lat po diagnozie w erze 2001-2014.
Race disparities in patients with DLBCL have been reported previously . Nasze badanie wykazało gorsze wyniki u pacjentów rasy czarnej w porównaniu z rasą białą i innymi rasami. Możliwym wyjaśnieniem może być fakt, że u czarnych pacjentów z DLBCL częściej występowały niekorzystne czynniki prognostyczne w momencie rozpoznania: zaawansowane stadium choroby, objawy B i lokalizacje pozawęzłowe. Niższy wskaźnik leczenia i opóźniony początek leczenia mogą również przyczynić się do złego wyniku klinicznego .
W odniesieniu do płci, pacjenci płci męskiej wykazali znaczącą poprawę przeżycia. Mechanizm leżący u podstaw był w dużej mierze nieznany. Jednym z możliwych wyjaśnień może być zmiana stylu życia, taka jak zaprzestanie palenia.
Stopień zaawansowania jest niezależnym czynnikiem prognostycznym DLBCL. Warto jednak zauważyć, że 5-letnie przeżycie całkowite w bazie SEER wynosiło w ostatnich latach tylko około 56% dla chorych we wczesnym stadium, co jest wartością niższą niż podawana w badaniach klinicznych pojedynczych instytucji. W randomizowanym badaniu III fazy Southwest Oncology Group (SWOG) 5-letnie przeżycie wyniosło 82% dla chorych we wczesnym stadium choroby leczonych 3 cyklami CHOP w skojarzeniu z RT i 72% dla chorych otrzymujących 8 cykli CHOP. W japońskim badaniu II fazy, w którym oceniano leczenie bezoperacyjne PG-DLBCL we wczesnym stadium zaawansowania, 2-letnie OS wyniosło 94% . W erze rytuksymabu Tanaka i wsp. wykazali 3-letni OS wynoszący 90% u chorych z chorobą zlokalizowaną i 64% u chorych w stadium zaawansowanym. Wśród możliwych czynników wpływających na rozbieżności między wynikami analizy SEER a wynikami badań prowadzonych w pojedynczych ośrodkach można wymienić wewnętrzne niedociągnięcia związane z analizą SEER. W bazie SEER nie są dostępne informacje dotyczące specyficznego schematu leczenia i czasu jego trwania. Utrudnia to określenie, jaka część chorych na PG-DLBCL rzeczywiście otrzymała rytuksymab i inne schematy chemioterapii. Brak scentralizowanego przeglądu patomorfologicznego i scentralizowanego przeglądu badań obrazowych mógłby prowadzić do ujednolicenia rozpoznania patologicznego i stopnia zaawansowania pacjentów w różnych rejestrach SEER-18. Te ograniczenia prawdopodobnie przyczyniają się do opisanych powyżej rozbieżności.
Niemniej jednak dane SEER obejmujące ponad 7000 przypadków chorych na PG-DLBCL wskazują, że stadium zaawansowania i wiek pozostają silnymi czynnikami prognostycznymi. Nadal istnieją dysproporcje rasowe w wynikach. Chociaż zaobserwowano poprawę przeżycia w obu epokach, starsi chorzy nadal charakteryzowali się gorszym rokowaniem. Pomimo znaczącej poprawy przeżycia w ostatnim okresie, całkowite przeżycie u chorych na PG-DLBCL pozostaje niezadowalające. Potrzebne są bardziej skuteczne metody terapeutyczne w celu dalszej poprawy wyników klinicznych u chorych na PG-DLBCL.
Dostępność danych
Zbiory danych analizowane w obecnym badaniu są dostępne w repozytorium SEER i można je uzyskać pod adresem: https://seer.cancer.gov.
Konflikty interesów
Autorzy deklarują, że nie mają konfliktu interesów.
Wkład Autorów
Pan-pan Liu i Yi Xia w równym stopniu przyczynili się do powstania tej pracy.
Podziękowania
Praca ta była wspierana przez granty z Science and Technology Program of Guangzhou, China (no. 201804010483), National Natural Science Foundation of China (nr. 81502573 i 81600154) oraz Young Teacher Fund of Sun Yat-sen University (nr. 16ykpy20).
.