Tabela I.

.

.

Syndrom	Dziedziczenie	Locus	Gen	Białko
Isolated DMS	AR	11p13	WT1	WT1
Denys Drash	AD	11/13	WT1	WT1
Frasier	AD	11p13	WT1	WT1
Recesyjne rodzinne FSGS	AR	1q25	NPHS2	podocyna
OUN fiński	AR	19q13	NPHS1	nefryna
Recesyjny syn nefrytowy	AR	10q23-24	NPHS3/PLCE1	PLCE1
Pierson	AR	3q21	LAMB2	lamina B2
Nail-rzepka	AD	9q34.1	LMX1b	Lmx1b
SRNS z głuchotą	AR	14q24.2

W ciągu ostatniej dekady lista mutacji, które mogą powodować FSGS, dramatycznie się powiększyła (tab. 1). Prawie wszystkie mutacje odnoszą się do podocytu (patrz Rycina 2). Podocyt stanowi ostateczną barierę dla filtracji kłębuszkowej. Błona szczelinowa pomiędzy podocytami jest zbudowana z tratwy lipidowej zawierającej nefrynę, która służy jako ważna mechaniczna bariera dla utraty białka z moczem. Ponadto podocyt jest silnie ujemnie naładowany skutecznie odpychając ujemnie naładowane albuminy.

Ryc. 2.

Mutacja w NPHS1, która koduje nefrynę prowadzi do fińskiego typu wrodzonego zespołu nerczycowego. Klinicznie charakteryzuje się on prenatalną polihydramnios i ciężkim, często zagrażającym życiu obrzękiem w okresie niemowlęcym z bardzo ciężkim białkomoczem. NPHS2 koduje podocynę, która służy jako kotwica białkowa dla nefryny. Mutacje podocyny zwykle objawiają się białkomoczem w pierwszej dekadzie życia, ale opisywano również przypadki choroby o późnym początku. Gen WT-1 (Wilm’s Tumor Inhibitor) jest krytyczny dla prawidłowego rozwoju i utrzymania podocytów. Mutacje w WT-1 powodują zespół nerczycowy w zespołach, w których często występują również nieprawidłowości w budowie narządów płciowych. Denys Drash (męski pseudohermafrodytyzm, zespół nerczycowy i często guz Wilma) i zespół Frasiera (fenotyp żeński u dziecka XY z FSGS i gonadoblastoma) są tego przykładami. Opisywane są również mutacje w genach LAMB2, alfa-aktyniny-4, TRPC6, NF2 i innych. Dzieci z monogenowymi postaciami FSGS nie odpowiadają na leczenie immunosupresyjne.

Polimorfizm wysokiego ryzyka w apolipoproteinie L1 (APOL1) jest związany z FSGS u dzieci afroamerykańskich i prawdopodobnie zwiastuje bardziej agresywny przebieg choroby.

Istnieją co najmniej dwa możliwe mechanizmy poprawy białkomoczu przez inhibitory kalcyneuryny. Blokują one aktywację komórek T na poziomie IL-2. Postuluje się, że, przynajmniej u niektórych pacjentów, komórki T mogą być zaangażowane w produkcję krążącego czynnika (limfokiny), który powoduje uszkodzenie podocytów. Najlepiej świadczy o tym niemal natychmiastowe pojawienie się białkomoczu po przeszczepie nerki u niektórych chorych z FSGS. Innym mechanizmem może być mechaniczny wpływ cyklosporyny na stabilizację synaptopodyny, ważnego elementu cytoszkieletu podocytów.

Chociaż u niektórych pacjentów z minimalnie zmienionym zespołem nerczycowym często początkowo rozpoznaje się objawy alergiczne z powodu obrzęku okołooczodołowego, to jednak w miarę pogłębiania się obrzęku i braku odpowiedzi na leczenie oraz po wykonaniu badania moczu rozpoznanie jest jednoznaczne. Białkomocz odróżnia obrzęk w zespole nerczycowym od obrzęku zależnego od zastoinowej niewydolności serca lub ciężkiej choroby wątroby.

Etiologia minimalnie zmienionego zespołu nerczycowego jest nieznana. Od wielu lat spekuluje się, że MCNS jest związany z aktywacją komórek T, ponieważ działanie najskuteczniejszych leków – kortykosteroidów, środków alkilujących i inhibitorów kalcyneuryny – dotyczy, przynajmniej częściowo, komórki T. Jak dotąd nie ma jednak przekonujących dowodów na potwierdzenie tej hipotezy. Fakt, że u wielu dzieci dochodzi do nawrotu choroby po współistniejącej infekcji wirusowej, stanowi słabe wsparcie dla tej hipotezy.

Białkomocz powinien być potwierdzony albo 24-godzinnym badaniem moczu na wydalanie białka, albo, co wygodniejsze, pierwszym porannym badaniem punktowym na stosunek białka w moczu do kreatyniny. Wartość <0,2 (mg/mg) jest uważana za normalną, a wartość >2 jest zgodna z zespołem nerczycowym. Należy wykonać dokładne badanie moczu, aby upewnić się, że nie ma w nim uformowanych elementów sugerujących zapalne kłębuszkowe zapalenie nerek (np. odlewy krwinek czerwonych). Należy oznaczyć stężenie albuminy, kreatyniny, glukozy i cholesterolu w surowicy.

Badanie przesiewowe w kierunku wtórnych przyczyn zespołu nerczycowego zależy w pewnym stopniu od sytuacji klinicznej. W większości przypadków u większości dzieci wystarczające jest oznaczenie dopełniacza C3 i ANA. Niski poziom C3 sugeruje MPGN lub ewentualnie SLE. U pacjentów z grupy wysokiego ryzyka należy wykonać badania w kierunku wirusowego zapalenia wątroby typu B, C i HIV. Dodatni wynik badania ANA musi być potwierdzony przez bardziej ostateczne badania, takie jak badanie anty-dwuniciowego DNA.

Rutynowe badania obrazowe zwykle nie odgrywają żadnej roli w diagnostyce lub terapii zespołu nerczycowego, z wyjątkiem tego, że większość ośrodków wykonuje biopsje nerek za pomocą ultrasonografii w czasie rzeczywistym.

Biopsja nerki jest wskazana u dziecka z zespołem nerczycowym, które nie odpowiedziało na leczenie kortykosteroidami lub u nowo zdiagnozowanego dziecka, które ma nietypowe wyniki kliniczne sugerujące rozpoznanie inne niż reagująca na steroidy choroba minimalnych zmian. Należą do nich: starszy wiek w momencie rozpoznania (>12 lat), nadciśnienie tętnicze, „aktywny” osad moczu (wiele RBC lub odlewy RBC) lub niewydolność nerek. Biopsja nerki jest również uzasadniona u bezobjawowego dziecka ze znacznym, utrzymującym się białkomoczem (U/Pc>1,0) w pierwszym porannym moczu.

Patrz powyżej w punkcie zespół nerczycowy z minimalnymi zmianami.

Co robić u dziecka z utrzymującymi się obrzękami

Niektóre dzieci, które nie reagują na steroidy, mają kłopotliwe, utrzymujące się obrzęki. Konieczne jest zwrócenie szczególnej uwagi na ograniczenie sodu. Ponieważ dzieci te są prawie zawsze hipoalbuminemiczne, leczenie moczopędne musi być starannie przepisane, aby uniknąć nadmiernej azotemii przednerkowej, która może prowadzić do ostrego uszkodzenia nerek. Czasami przydatna jest infuzja 1 gm/kg 25% albuminy przed podaniem diuretyku (patrz niżej). Powinno to być wykonywane tylko w szpitalu przez doświadczonego lekarza.

Diuretyki pętlowe w dawce około 1 mg/kg są często stosowane, czasami w połączeniu z diuretykiem tiazydowym. Połączenie furosemidu i metolazonu jest zarezerwowane dla najbardziej opornych obrzęków. Hipokaliemia jest częstym powikłaniem.

Infuzja albuminy i furosemidu

Jest ona stosowana w szpitalu w przypadku ciężkiego obrzęku, takiego jak objawowy wysięk opłucnowy lub wodobrzusze, ciężki obrzęk narządów płciowych lub pomoc w oczyszczaniu zapalenia tkanki łącznej w obrzękniętym obszarze. Nie powinien być stosowany do rutynowego leczenia obrzęków. Zazwyczaj podaje się go raz lub najwyżej dwa razy na 24 godziny w dawce 1 gram/kg masy 25% albuminy w ciągu około 4 godzin. Furosemid 1 mg/kg i.v. jest podawany 2-3 godziny do infuzji, a następnie ponownie na zakończenie infuzji.

Pacjenta należy ściśle monitorować pod kątem nadciśnienia tętniczego i niedociśnienia. Leczenie powinno być kontynuowane tylko do czasu poprawy wskazań do leczenia. Ostra niewydolność nerek jest nietypowym, ale dobrze poznanym powikłaniem. Często występuje hipokaliemia. Ze względu na związane z tym ryzyko, terapia ta powinna być przepisywana wyłącznie w porozumieniu z nefrologiem dziecięcym.

Co z dzieckiem, u którego występują bardzo częste nawroty steroidowrażliwej NS?

Nawroty zespołu nerczycowego występują u 60-70% dzieci ze steroidowrażliwym (minimalnie zmienionym) zespołem nerczycowym. U około połowy tych dzieci mogą występować częste nawroty, definiowane jako więcej niż dwa nawroty w okresie 6 miesięcy. Jeśli u dziecka występują działania niepożądane związane z częstymi nawrotami, lub częściej z prednizonem stosowanym w leczeniu nawrotów, należy rozważyć terapię wspomagającą. Najczęściej obserwowanymi uciążliwymi działaniami niepożądanymi są zmiany zachowania, nadciśnienie tętnicze, zahamowanie wzrostu i nadmierny przyrost masy ciała. Mniej powszechne działania niepożądane to zaćma podtorebkowa tylna, osteopenia i „zmęczenie” rodziców spowodowane zarządzaniem chorobą przewlekłą.

Terapia adiuwantowa obejmuje:

• Cyklofosfamid 1-2 mg/kg p.o. przez 8-12 tygodni. Umożliwia to uzyskanie remisji wolnej od steroidów do 2 lat u 70-80% pacjentów.

• Inhibitory kalcyneuryny (cyklosporyna lub takrolimus). Są one skuteczne u większości pacjentów, umożliwiając zmniejszenie dawki steroidów, ale po odstawieniu tych leków często dochodzi do szybkiego nawrotu choroby.

• Mikofenolan mofetylu (MMF). Jest to lek słabiej przebadany, ale prawdopodobnie umożliwia uzyskanie remisji wolnej od steroidów u co najmniej połowy dzieci, o ile lek jest kontynuowany.

• Rituximab. Rytuksymab jest przeciwciałem monoklonalnym anty-CD20, które pozbawia komórki B. Istnieje coraz więcej dowodów na to, że terapia zubożająca komórki B za pomocą rytuksymabu może przynieść korzyści dzieciom z często nawracającą lub zależną od steroidów chorobą minimalnych zmian poprzez wydłużenie okresu remisji i zmniejszenie skumulowanej ekspozycji na steroidy.

• Niskie dawki steroidoterapii ciągłej lub podawanej q.o.d..

Te wszystkie terapie są potencjalnie toksyczne i powinny być przepisywane wyłącznie w porozumieniu z nefrologiem dziecięcym.

Dopóki dziecko pozostaje wrażliwe na steroidy, biopsja nerki nie jest wskazana.

Najczęstsze działania niepożądane długotrwałego leczenia prednizonem w zespole nerczycowym to cushingoidalne rysy twarzy i habitus, zmiany zachowania, nadciśnienie tętnicze, opóźnienie wzrostu i nadmierny przyrost masy ciała. Mniej powszechne działania niepożądane to zaćma tylna podtorebkowa i osteopenia.

Leki alkilujące, takie jak cyklofosfamid, stosowane u pacjentów z częstymi nawrotami choroby mogą powodować ciężką leukopenię, przemijające łysienie, a w większych dawkach podrażnienie pęcherza moczowego. Długotrwałe potencjalne działania niepożądane w postaci uszkodzenia gonad i karcynogenezy są niepokojące.

Inhibitory kalcyneuryny wymagają ścisłego monitorowania stężenia we krwi, ponieważ mają wąski stosunek terapeutyczny do toksycznego. Wszystkie są potencjalnie nefrotoksyczne i zwiększają ciśnienie krwi oraz ryzyko zakażeń. Powszechne działania niepożądane cyklosporyny obejmują hirsutyzm i przerost dziąseł.

Mikofenolan może powodować zaburzenia żołądkowo-jelitowe, leukopenię i zwiększone ryzyko zakażeń wirusowych.

Działania niepożądane rytuksymabu obejmują reakcje po infuzji i zwiększoną podatność na zakażenia. Istnieją jednak ograniczone dane dotyczące długoterminowych skutków stosowania leku Rituximab.

Pacjenci z zespołem nerczycowym, którzy są wrażliwi na steroidy, mają na ogół dobre rokowanie długoterminowe. Tylko około 5-10% z nich stanie się w końcu steroidoopornymi i będzie miało postępujące kłębuszkowe zapalenie nerek.

Z drugiej strony, pacjenci steroidooporni często przechodzą w niewydolność nerek z szybkością, która różni się znacznie w zależności od rozpoznania patologicznego i poszczególnych pacjentów.

Chociaż ortostatyczny białkomocz jest powszechny, występując u 3-5% normalnych nastolatków, zespół nerczycowy jest rzadki, a jego częstość występowania szacuje się na około 1:40 000 dzieci rocznie.

Drugie postacie zespołu nerczycowego mogą powstać jako powikłanie pierwotnego procesu chorobowego. Zakażenia wirusowe, takie jak wirusowe zapalenie wątroby typu B i C, HIV i parwowirus B19, mogą prowadzić do zespołu nerczycowego. Zakażenia bakteryjne, takie jak kiła wtórna i zakażenia gronkowcem koagulazoujemnym w obrębie shuntów lub protez mogą być przyczyną zespołu nerczycowego związanego z kompleksem immunologicznym. Oczywiście, zespół nerczycowy może być wybitną cechą w większości form kłębuszkowego zapalenia nerek, w tym ostrego poststreptokokowego kłębuszkowego zapalenia nerek, IgA kłębuszkowego zapalenia nerek, błoniasto-proliferacyjnego kłębuszkowego zapalenia nerek i błoniastego zapalenia nerek.

Pacjenci z układowym toczniowym zapaleniem nerek często mają znaczny białkomocz i nefrozę. Zespół nerczycowy może być spowodowany zespołem paranowotworowym, zwłaszcza u pacjentów z chorobą Hodgkina. Cukrzyca jest najczęstszą przyczyną zespołu nerczycowego u starszych dorosłych, ale jest nietypowa w pediatrii.

Jak omówiono powyżej, różne mutacje wpływają na strukturę i lub funkcję podocytu prowadząc do białkomoczu. Niektóre z czynników zakaźnych powodują kompleksowe zapalenie nerek o podłożu immunologicznym, podczas gdy mechanizm uszkodzenia innych patogenów jest niepewny.

N/A

Nieleczony zespół nerczycowy prowadzi do anasarca, niedożywienia i ostatecznie śmierci z powodu infekcji.

Pacjenci z chorobą oporną na steroidy, taką jak FSGS, są w grupie wysokiego ryzyka progresji do schyłkowej niewydolności nerek wymagającej dializ i/lub przeszczepu.

Podczas obrzęku dzieci te są narażone na ryzyko infekcji, przy czym najbardziej niepokojące jest samoistne bakteryjne zapalenie otrzewnej. Jest to nagły przypadek medyczny, który musi być zdiagnozowany (najlepiej przez pobranie krwi z otrzewnej i posiew) i szybko leczony. Najczęstszymi drobnoustrojami pozostają strep pneumoniae i E. Coli. Zakażenia skóry mogą szybko przekształcić się w zapalenie tkanki łącznej u obrzękniętego dziecka.

Z powodu utraty z moczem czynników hamujących krzepnięcie i prawdopodobnie związanej z centralną hipowolemią, pacjenci z nefrotycznym nawrotem choroby są narażeni na ryzyko zakrzepowo-zatorowe. Niektórzy lekarze zalecają stosowanie aspiryny w małych dawkach podczas nawrotu choroby.

Gdy dziecko odpowie na leczenie i nie ma już obrzęków, głównymi powikłaniami są te związane z długotrwałym stosowaniem steroidów, w tym przyrost masy ciała, cushingoidalna twarz i habitus, opóźniony wzrost i zwiększone ryzyko infekcji.

Analizy możliwych genetycznych przyczyn FSGS można uzyskać (genetests.org), niektóre na podstawie klinicznej, a inne na podstawie badawczej. Wydajność takich badań jest prawdopodobnie największa w okresie niemowlęcym i wczesnodziecięcym. Dzieci z rodzinnym wywiadem w kierunku zespołu nerczycowego powinny być oceniane pod kątem przyczyn genetycznych.

Z wyjątkiem etiologii zakaźnej nie są znane żadne środki zapobiegawcze zmniejszające ryzyko wystąpienia zespołu nerczycowego.

Gipson, DS, Massengill, SF, Yao, L, Nagaraj, S, Smoyer, WE, Mahan, JD. „Management of childhood onset nephrotic syndrome”. Pediatrics. vol. 124. 2009. pp. 747-57. (Metoda leczenia steroidowrażliwego zespołu nerczycowego oparta na schematach praktyki północnoamerykańskich nefrologów dziecięcych. Przedstawiono również omówienie steroidoopornego zespołu nerczycowego.)

Teo, S, Walker, A, Steer, A. „Spontaneous bacterial peritonitis as a presenting feature of nephrotic syndrome”. J Paediatr Child Health. 2013 Dec. pp. 1069-1071. (Niedawny i zwięzły przegląd spontanicznego bakteryjnego zapalenia otrzewnej w zespole nerczycowym.)

Sampson, M, Hodgin, J, Kretzher, M. „Defining nephrotic syndrome from an integrative genomics Perspective”. Pediatr Nephrol. 2015. pp. 51-63. (Reviews integrative genomic approaches to classifying nephrotic syndrome.)

Ng, DK, Robertson, CC, Woroniecki, RP. „APOL1-associated glomerular disease among African-American children: a collaboration of the Chronic Kidney Disease in Children (CKiD) and Nephrotic Syndrome Study Network (NEPTUNE) cohorts”. Nephrology Dialysis Transplantation. April 2016. (Najnowsze dane dotyczące mutacji APOL1 u afroamerykańskich dzieci z chorobami nerek.)

Obecne kontrowersje dotyczące etiologii, diagnostyki, leczenia

Poszukiwania czynnika krążącego, który powoduje nawrót FSGS po przeszczepie nerki trwają od dwóch dekad. Szybki początek białkomoczu u niektórych pacjentów, zwłaszcza po przeszczepieniu nerki, wyraźnie wskazuje na konieczność obecności czynnika krążącego, ale kilka obiecujących testów nie przetrwało powtórnych badań.