Constantin cel Mare, declarat împărat la York, Marea Britanie (306), s-a convertit la creștinism, a convocat Conciliul de la Arles (314), a devenit unic împărat (324), a prezidat practic Conciliul ecumenic de la Niceea (325), a întemeiat orașul Constantinopol (330) și a murit în 337. În secolul al IV-lea a fost considerat marele revoluționar, mai ales în domeniul religios. Nu a făcut din creștinism religia imperiului, dar a acordat concesii importante bisericii și episcopilor săi, iar convertirea sa a încurajat alți cetățeni romani să devină creștini. Întemeierea de către el a Constantinopolului (conceput ca fiind noua Romă) ca oraș creștin nealterat de religia păgână a afectat profund viitoarea structură politică și ecleziastică a imperiului și a bisericii. Relațiile cu vechea Romă, fie că era vorba de probleme bisericești sau de stat, nu aveau să fie cordiale.

Constantin a modificat complet relația dintre biserică și guvernul imperial, începând astfel un proces care a făcut în cele din urmă din creștinism religia oficială a imperiului. Mulți noi convertiți au fost câștigați, inclusiv cei care s-au convertit doar cu speranța de a-și avansa în carieră. Biserica s-a confruntat, de asemenea, cu o nouă formă de interferență guvernamentală atunci când Constantin a prezidat Conciliul de la Niceea, care a abordat controversa ariană (o dezbatere între Arius și Atanasie și adepții lor cu privire la natura Fiului lui Dumnezeu); conciliul a oferit definiția relației dintre Dumnezeu Tatăl și Dumnezeu Fiul, care este acceptată și astăzi de majoritatea creștinilor. Deși Niceea s-a pronunțat împotriva arianismului, care susținea că Fiul este o ființă creată și nu este egal cu Dumnezeu Tatăl, Constantin, mai târziu, a înclinat spre acesta, iar succesorul său, Constanțiu al II-lea, a fost în mod deschis arian. În ciuda acestei frământări și a ostilității deschise față de creștinism a împăratului Iulian Apostatul (a domnit între 361-363), biserica a supraviețuit, iar adepții religiei romane tradiționale au recidivat în rezistență pasivă. Presiunea crescând discret împotriva păgânismului în secolul al IV-lea a culminat cu decretele împăratului Teodosie I (a domnit între 379-395), care a făcut din creștinismul catolic religia oficială a imperiului și care a închis multe temple păgâne. Prin urmare, până la sfârșitul secolului al IV-lea, creștinismul a fost transformat dintr-o sectă persecutată în credința dominantă a imperiului, devenind în acest proces împletit cu guvernul imperial.

Legătura dintre biserică și stat a fost exprimată în demnitatea și însemnele civile acordate episcopilor, cărora au început să li se încredințeze și roluri de ambasadori. Constantin însuși a numit episcopi, iar el și succesorii săi au convocat concilii ale episcopilor pentru a aborda probleme importante ale credinței. Până în anul 400, patriarhul Constantinopolului (spre jena sa declarată) se bucura de întâietate la curte în fața tuturor oficialilor civili. Împărații au emis o serie de hotărâri care au acordat mai multe privilegii și responsabilități episcopilor, sporindu-le poziția atât în biserică, cât și în societate. Relațiile strânse dintre imperiu și biserică în secolul al IV-lea au fost reflectate în scrierile Sfântului Ambrozie (episcop de Milano, 374-397), care a folosit „roman” și „creștin” aproape ca sinonime. Cu toate acestea, după ce Teodosie a ordonat masacrarea cetățenilor din Tesalonic, Ambrozie a cerut ca împăratul să se supună penitenței, impunându-i astfel lui Teodosie supunerea față de biserică în calitate de fiu, nu de stăpân.

La sfârșitul secolului al III-lea și al IV-lea s-a conturat o nouă mișcare care a fost un răspuns atât la tragedia persecuțiilor finale, cât și la triumful convertirii lui Constantin. Monahismul a început în deșertul egiptean în secolul al III-lea ca răspuns la condițiile sociale contemporane, dar avea rădăcini scripturale și reflecta atracția vieții ascetice care făcea parte de mult timp din tradițiile creștine și filosofice. Primul dintre călugării creștini a fost Sfântul Anton (251-356). Monahismul comunal, sau cenobitic, a fost organizat pentru prima dată de Sfântul Pahomie (c. 290-346), care a compus și prima regulă monastică. Sfântul Vasile, episcop de Cezareea Capadociei (370-379), a respins idealul ermetic, insistând asupra unor comunități cu o regulă care să protejeze autoritatea episcopului și cu acte concrete de slujire de îndeplinit (de ex, munca în spitale și predarea).

Monasticismul s-a răspândit rapid în Occident, unde a fost modelat în mod decisiv de Sfântul Ioan Casian de Marsilia (c. 360-435) și de Sfântul Benedict de Nursia (c. 480-c. 547), recunoscut ca fiind părintele monahismului occidental. Regula lui Benedict, care în cele din urmă a devenit predominantă, s-a remarcat prin umanitatea sa și prin echilibrul dintre rugăciune și muncă. Deoarece munca manuală a călugărilor consta adesea în copierea manuscriselor, mănăstirile au devenit un mare centru al vieții culturale timp de secole. Cassiodorus (c. 490-c. 585), contemporanul lui Benedict, a pus să fie copiate operele autorilor clasici (de exemplu, Cicero și Quintilian), precum și Biblii și operele primilor Părinți ai Bisericii.

Biserica a fost semnificativ de lentă în a întreprinde o muncă misionară dincolo de granițele imperiului. Goticul Ulfilas i-a convertit pe goți la creștinismul arian (c. 340-350) și a tradus Biblia din greacă în gotică – omiterea, ca nepotrivite, a pasajelor războinice din Vechiul Testament. Goții au transmis credința lor ariană și altor triburi germanice, cum ar fi vandalii. (Cândva, între 496 și 508, francii, sub conducerea marelui lor rege Clovis, au devenit primul dintre popoarele germanice care s-a convertit la creștinismul catolic și au fost urmați în curând de vizigoți). În secolul al V-lea, provinciile vestice au fost invadate de goți, vandali și huni, iar succesiunea imperială a luat sfârșit atunci când un lider german, Odoacer, a decis să guverneze fără împărat (476). Poziția papalității a fost întărită de declinul puterii de stat, iar acest lucru a pregătit calea pentru suveranitatea temporală a papilor asupra unor părți ale Italiei (pe care au păstrat-o din secolul al VII-lea până în secolul al XIX-lea; suveranitatea independentă a Orașului Vatican a fost recunoscută în 1929).

.