Definiția biochimică a hipotiroidismului subclinic (SCH) este creșterea concentrației hormonului de stimulare tiroidiană (TSH) peste 95% din intervalul de referință al populației, cu măsurători normale ale hormonului tiroidian liber. Cu toate acestea, la persoanele vârstnice fără afecțiuni tiroidiene, intervalul superior de confidență de 97,5% al TSH este de 7,5 mIU/L (1). La acest grup de vârstă, creșterile ușoare de TSH peste intervalul de referință al populației generale pot fi considerate normale.

Severitatea biochimică a SCH a fost definită în mod tradițional prin punctul de tăiere al TSH de 10,0 mIU/L (2), caracterizând creșterile ușoare și severe, sub și, respectiv, peste această valoare. Această distincție are implicații prognostice importante, deoarece studiile epidemiologice de amploare au arătat un risc semnificativ crescut, ajustat în funcție de vârstă și sex, pentru evenimente de boală coronariană (3), mortalitate prin boală coronariană (3) și evenimente de insuficiență cardiacă (4) pentru valori TSH ≥ 10,0 mIU/L, dar nu neapărat pentru creșteri ușoare ale TSH.

În această recomandare rapidă din BMJ, Bekkering et al. recomandă cu tărie împotriva utilizării hormonilor tiroidieni la adulții cu SCH, cu excepția femeilor care sunt însărcinate sau care încearcă să rămână însărcinate, a pacienților cu simptome severe, a pacienților cu valori serice ale TSH > 20 mIU/L sau a adulților tineri (≤ 30 de ani). Această recomandare se bazează pe o revizuire sistematică și o meta-analiză a datelor din studiile controlate randomizate pe termen relativ scurt (cu o durată de 3 până la 18 luni), care au demonstrat lipsa beneficiilor tratamentului pentru o varietate de rezultate. Deși efectele nocive crescute ale tratamentului nu au fost demonstrate în cadrul revizuirii, panelul de ghidare și-a exprimat îngrijorarea cu privire la „povara managementului pe tot parcursul vieții” și „incertitudinea privind potențialele efecte nocive”, în ceea ce privește tratamentul cu hormoni tiroidieni. Deși nu a fost raportat în mod specific ca fiind un prejudiciu de către autorii ghidului, progresia către hipotiroidismul manifest (creșterea TSH > 20 mIU/L sau niveluri scăzute de hormoni tiroidieni liberi), ar reprezenta un risc la pacienții netratați. Hipotiroidismul manifest este asociat cu un risc crescut de simptome (5) și morbiditate.

Suntem de acord că nu este indicat tratamentul de rutină cu levotiroxină în cazul unei creșteri ușoare a TSH la adulții asimptomatici. Subiectul sarcinii sau al considerării sarcinii depășește sfera de aplicare a acestei revizuiri. Cu toate acestea, pragul de tratament biochimic dedus de TSH seric > 20 mIU/L raportat de Bekkering et al. este substanțial mai mare decât pragul de 10 mIU/L recomandat în ghidurile actuale de practică clinică privind SCH (2,6,7). Avem următoarele comentarii legate de pragul de TSH recomandat pentru tratamentul cu levotiroxină al SCH raportat în acest ghid:

1)Există o subreprezentare a persoanelor cu TSH ≥ 10 mIU/L în studiile care au fundamentat acest ghid
În revizuirea sistematică și meta-analiza studiilor de tip RCT care au fundamentat acest ghid, Feller et. al. (8) au raportat că „este posibil ca rezultatele să nu poată fi generalizate la persoanele cu hipotiroidism subclinic și un nivel de tirotropină mai mare de 10 mIU/L”, având în vedere numărul redus de persoane cu creșteri severe ale TSH incluse în metaanaliză. Autorii ghidului au raportat intervalul valorilor medii ale TSH din studiile incluse, dar variația valorilor individuale ale TSH din fiecare studiu nu pare să fi fost luată în considerare. Ca atare, am efectuat meta-analize cu efecte aleatorii ale valorilor medii de bază ale TSH din studiile incluse în această analiză și am stabilit că limita superioară a intervalului de încredere de 95% a fost

2)Riscul de progresie a bolii în cazul SCH netratate este insuficient abordat
Riscul de progresie a bolii în cazul SCH netratate nu este suficient abordat în ghidul BMJ. Mai multe studii observaționale prospective pe termen lung, incluzând un spectru larg de severitate a SCH, au raportat că riscul de evoluție către hipotiroidism manifest (definit prin niveluri scăzute de hormoni tiroidieni liberi sau valori ale TSH > 20 mIU/L) crește semnificativ în funcție de gradul de creștere a TSH-ului inițial (8-10). Cu relevanță directă pentru recomandarea din ghidul BMJ, Diez și colab. au raportat despre 107 persoane cu SCH care au fost urmărite la fiecare 6 luni și nu au fost tratate cu hormoni tiroidieni decât dacă valoarea TSH a fost > 20 mIU/L sau nivelul hormonului tiroidian liber a fost scăzut (9). După o perioadă medie de urmărire de 32 de luni, hipotiroidismul manifest a apărut la 66,7% (24/36) dintre pacienții cu valori ale TSH cuprinse între 10 și 19,9 mIU/L, ceea ce a fost substanțial mai mare decât rata de 5,6% (4/71) la pacienții cu valori ale TSH de 5 – 9,9 mIU/L (9). Severitatea creșterii TSH a prezis în mod independent și semnificativ riscul de evoluție spre hipotiroidism manifest, după ajustarea în funcție de sex, vârstă, simptome, gușă și prezența anticorpilor de peroxidază tiroidiană (9). Astfel, considerăm că este importantă consilierea adecvată a pacienților cu privire la riscurile de progresie biochimică a bolii, în funcție de severitatea creșterii TSH inițiale, pentru a facilita luarea deciziilor de tratament în deplină cunoștință de cauză și pentru a ghida intensitatea adecvată a supravegherii bolii.

În concluzie, există incertitudini importante (legate de caracterul indirect al dovezilor și de prejudicii nerecunoscute), care limitează încrederea într-o recomandare puternică împotriva oferirii tratamentului cu hormoni tiroidieni pacienților cu hipotiroidism subclinic cu TSH ≥ 10 mIU/L. Aceste incertitudini privind dovezile trebuie să fie abordate în limbajul și puterea recomandărilor referitoare la acest subgrup, precum și în alte secțiuni explicative relevante ale ghidului.

Deși obiectivul principal al acestui comentariu este luarea în considerare a severității creșterii TSH în luarea deciziilor privind tratamentul cu levotiroxină al SCH, este important să se trateze pacientul, nu doar anomalia biochimică (12). Astfel, practicienii din domeniul sănătății și pacienții trebuie să ia în considerare alți factori relevanți, cum ar fi simptomele, comorbiditățile, aspectele legate de siguranță/fezabilitate și valorile/preferințele pacienților în luarea deciziei privind tratamentul SCH.

1)Jonklaas J, Bianco AC, Bauer AJ, et al.; American Thyroid Association Task Force on Thyroid Hormone Replacement. Liniile directoare pentru tratamentul hipotiroidismului: pregătite de grupul de lucru al Asociației Americane a Tiroidei privind înlocuirea hormonilor tiroidieni. Thyroid. 2014 Dec;24(12):1670-751. doi:10.1089/thy.2014.0028.
2)Pearce SH, Brabant G, Duntas LH, et al. 2013 ETA guideline: management of subclinical hypothyroidism. Eur Thyroid J 2013;2:21528. 10.1159/000356507. pmid:24783053.
3)Rodondi N, den Elzen WP, Bauer DC, et al.; Thyroid Studies Collaboration. Hipotiroidismul subclinic și riscul de boală coronariană și mortalitate. JAMA. 2010 Sep 22;304(12):1365-74. doi: 10.1001/jama.2010.1361.
4)Gencer B, Collet TH, Virgini V, et al.; Thyroid Studies Collaboration. Disfuncția tiroidiană subclinică și riscul de evenimente de insuficiență cardiacă: o analiză a datelor individuale ale participanților din 6 cohorte prospective. Circulation. 2012;126(9):1040-9.
5)Canaris GJ, Steiner JF, Ridgway EC. Simptomele tradiționale ale hipotiroidismului se corelează cu boala biochimică? J Gen Intern Med. 1997 Sep;12(9):544-50.
6)Garber JR, Cobin RH, Gharib H, et al. American Association of Clinical Endocrinologists and American Thyroid Association Taskforce on Hypothyroidism in Adults. Ghid de practică clinică pentru hipotiroidismul la adulți: co-sponsorizat de Asociația Americană a Endocrinologilor Clinici și Asociația Americană de Tiroidă. Endocr Pract 2012;18:988-1028. 10.4158/EP12280.GL. pmid:23246686.
7)National Institute for Health and Care Excellence. Rezumate de cunoștințe clinice. Hipotiroidism subclinic (non-gravidă). 2018. https://cks. nice.org.uk/hypothyroidism#!scenario:1.
8)Feller M, Snel M, Moutzouri E, et al. Asocierea terapiei cu hormoni tiroidieni cu calitatea vieții și simptomele legate de tiroidă la pacienții cu hipotiroidism subclinic: o revizuire sistematică și o meta-analiză. JAMA 2018;320:1349-59. 10.1001/jama.2018.13770. pmid:30285179.
9)Díez JJ, Iglesias P. Spontaneous subclinical hypothyroidism in patients older than 55 years: an analysis of natural course and risk factors for the development of overt thyroid failure. J Clin Endocrinol Metab. 2004;89(10):4890-7.
10)Huber G, Staub JJJ, Meier C, et al. Studiu prospectiv al evoluției spontane a hipotiroidismului subclinic: Valoarea prognostică a tirotropinei, a rezervei tiroidiene și a anticorpilor tiroidieni. J Clin Endocrinol Metab. 2002;87(7):3221-6.
11)Somwaru LL, Rariy CM, Arnold AM, Cappola AR. Istoria naturală a hipotiroidismului subclinic la vârstnici: studiul sănătății cardiovasculare. J Clin Endocrinol Metab. 2012;97(6):1962-9.
12)Jonklaas J, Razvi S. Intervale de referință în diagnosticul disfuncției tiroidiene: tratarea pacienților, nu a numerelor. Lancet Diabetes Endocrinol. 2019;7(6):473-483.