Den biokemiska definitionen av subklinisk hypotyreoidism (SCH) är förhöjd koncentration av sköldkörtelstimulerande hormon (TSH) över 95 % av befolkningens referensintervall, med normala mätningar av fritt sköldkörtelhormon. Hos äldre personer utan sköldkörtelsjukdom är dock det övre 97,5-procentiga konfidensintervallet för TSH 7,5 mIU/L (1). I denna åldersgrupp kan milda TSH-förhöjningar över referensintervallet för den allmänna befolkningen betraktas som normala.

Den biokemiska svårighetsgraden av SCH har traditionellt definierats med TSH-gränsvärdet 10,0 mIU/L (2), vilket kännetecknar milda och svåra förhöjningar, under respektive över detta värde. Denna distinktion har viktiga prognostiska implikationer eftersom stora epidemiologiska studier har visat signifikant ökad ålders- och könsjusterad risk för kranskärlssjukdomshändelser (3), dödlighet i kranskärlssjukdom (3) och hjärtsviktshändelser (4) för TSH-värden ≥ 10,0 mIU/L, men inte nödvändigtvis för milda TSH-förhöjningar.

I denna BMJ Rapid Recommendation rekommenderar Bekkering et al. starkt mot användning av sköldkörtelhormoner hos vuxna med SCH, med undantag för kvinnor som är gravida eller försöker bli gravida, patienter med svåra symtom, patienter med TSH-värden i serum > 20 mIU/L eller unga vuxna (≤ 30 år). Denna rekommendation grundar sig på en systematisk genomgång och metaanalys av data från relativt kortvariga randomiserade kontrollerade studier (3 till 18 månader), som visade på bristande behandlingsfördelar för en rad olika resultat. Även om ökade skadeverkningar av behandlingen inte påvisades i granskningen, uttryckte riktlinjepanelen oro över ”bördan av livslång behandling” och ”osäkerheten om potentiella skadeverkningar”, när det gäller behandling med sköldkörtelhormon. Även om författarna till riktlinjen inte specifikt rapporterade en skada, skulle utvecklingen till öppen hypotyreos (TSH-förhöjning > 20 mIU/L eller låga nivåer av fritt sköldkörtelhormon) vara en risk för obehandlade patienter. Öppen hypotyreos är förknippad med ökad risk för symtom (5) och sjuklighet.

Vi är överens om att rutinmässig levotyroxinbehandling av mild TSH-förhöjning hos asymtomatiska vuxna inte är indicerad. Ämnet graviditet eller övervägande av graviditet ligger utanför den här granskningen. Den härledda biokemiska behandlingströskeln för serum-TSH > 20 mIU/L som Bekkering et al. rapporterar är dock betydligt högre än den tröskel på 10 mIU/L som rekommenderas i nuvarande riktlinjer för klinisk praxis för SCH (2,6,7). Vi har följande kommentarer som rör det rekommenderade TSH-tröskelvärdet för levotyroxinbehandling av SCH som rapporteras i denna riktlinje:

1)Det finns en underrepresentation av individer med TSH ≥ 10 mIU/L i de prövningar som ligger till grund för denna riktlinje
I den systematiska genomgång och metaanalys av RCT:er som ligger till grund för denna riktlinje har Feller et. al. (8) rapporterade att ”resultaten kanske inte kan generaliseras till personer med subklinisk hypotyreos och en tyrotropinnivå högre än 10 mIU/L”, med tanke på det fåtal personer med allvarliga TSH-förhöjningar som ingick i metaanalysen. Riktlinjeförfattarna har rapporterat intervallet av genomsnittliga TSH-värden från de inkluderade prövningarna, men variansen i enskilda prövningars TSH-värden verkar inte ha beaktats. Vi har därför genomfört metaanalyser med slumpmässiga effekter av genomsnittliga TSH-värden vid baslinjen från de prövningar som ingick i denna översikt och fastställt att den övre gränsen för det 95-procentiga konfidensintervallet var

2)Risken för sjukdomsprogression av obehandlad SCH behandlas otillräckligt
Risken för sjukdomsprogression av obehandlad SCH behandlas inte tillräckligt i BMJ:s riktlinje. Flera långsiktiga prospektiva observationsstudier, inklusive ett brett spektrum av svårighetsgrad av SCH, har rapporterat att risken för progression till öppen hypotyreos (definierad genom låga nivåer av fritt sköldkörtelhormon eller TSH-värden > 20 mIU/L) ökar signifikant beroende på graden av TSH-förhöjning i utgångsläget (8-10). Av direkt relevans för BMJ:s riktlinjerekommendation rapporterade Diez et al. om 107 personer med SCH som följdes var sjätte månad och inte behandlades med sköldkörtelhormon såvida inte TSH-värdet var > 20 mIU/L eller nivån av fritt sköldkörtelhormon var låg (9). Efter en genomsnittlig uppföljningsperiod på 32 månader uppstod öppen hypotyreos hos 66,7 % (24/36) av patienterna med TSH-värden på 10 till 19,9 mIU/L, vilket var betydligt högre än andelen på 5,6 % (4/71) hos patienter med TSH-värden på 5 – 9,9 mIU/L (9). Svårighetsgraden av TSH-förhöjningen förutsade oberoende och signifikant risken för utveckling till öppen hypotyreos, efter justering för kön, ålder, symtom, struma och förekomst av antikroppar mot sköldkörtelperoxidas (9). Vi anser därför att det är viktigt att på lämpligt sätt informera patienterna om riskerna för biokemisk sjukdomsprogression, beroende på svårighetsgraden av TSH-förhöjningen i utgångsläget, för att underlätta ett välinformerat behandlingsbeslut och vägleda lämplig intensitet i sjukdomsövervakningen.

Sammanfattningsvis finns det viktiga osäkerheter (som rör indirekta bevis och oidentifierade skador) som begränsar förtroendet för en stark rekommendation mot att erbjuda behandling med sköldkörtelhormon till patienter med subklinisk hypotyreos med TSH ≥ 10 mIU/L. Dessa osäkerheter i bevisen måste tas upp i språket och i rekommendationernas styrka när det gäller denna undergrupp, liksom i andra relevanta förklarande avsnitt i riktlinjen.

Och även om huvudfokus i den här kommentaren är att beakta TSH-förhöjningens svårighetsgrad vid beslutsfattande om levotyroxinbehandling av SCH, är det viktigt att behandla patienten, inte bara den biokemiska avvikelsen (12). Därför måste vårdpersonal och patienter ta hänsyn till andra relevanta faktorer som symtom, komorbiditeter, säkerhets- och genomförbarhetsfrågor samt patientens värderingar/preferenser när de fattar beslut om behandling av SCH.

1)Jonklaas J, Bianco AC, Bauer AJ, et al.; American Thyroid Association Task Force on Thyroid Hormone Replacement. Guidelines for the treatment of hypothyroidism: prepared by the American Thyroid Association task force on thyroid hormone replacement. Thyroid. 2014 Dec;24(12):1670-751. doi:10.1089/thy.2014.0028.
2)Pearce SH, Brabant G, Duntas LH, et al. 2013 ETA guideline: management of subclinical hypothyroidism. Eur Thyroid J 2013;2:21528. 10.1159/000356507. pmid:24783053.
3)Rodondi N, den Elzen WP, Bauer DC, et al.; Thyroid Studies Collaboration. Subklinisk hypotyreos och risken för kranskärlssjukdom och dödlighet. JAMA. 2010 Sep 22;304(12):1365-74. doi: 10.1001/jama.2010.1361.
4)Gencer B, Collet TH, Virgini V, et al.; Thyroid Studies Collaboration. Subklinisk sköldkörteldysfunktion och risken för händelser vid hjärtsvikt: en analys av data från enskilda deltagare från 6 prospektiva kohorter. Circulation. 2012;126(9):1040-9.
5)Canaris GJ, Steiner JF, Ridgway EC. Korrelerar traditionella symtom på hypotyreos med biokemisk sjukdom? J Gen Intern Med. 1997 Sep;12(9):544-50.
6)Garber JR, Cobin RH, Gharib H, et al. American Association of Clinical Endocrinologists and American Thyroid Association Taskforce on Hypothyroidism in Adults. Riktlinjer för klinisk praxis för hypotyreos hos vuxna: samfinansierad av American Association of Clinical Endocrinologists och American Thyroid Association. Endocr Pract 2012;18:988-1028. 10.4158/EP12280.GL. pmid:23246686.
7)National Institute for Health and Care Excellence. Sammanfattningar av klinisk kunskap. Subklinisk hypotyreoidism (icke-gravid). 2018. https://cks. nice.org.uk/hypothyroidism#!scenario:1.
8)Feller M, Snel M, Moutzouri E, et al. Association of thyroid hormone therapy with quality of life and thyroid-related symptoms in patients with subclinical hypothyroidism: a systematic review and meta-analysis. JAMA 2018;320:1349-59. 10.1001/jama.2018.13770. pmid:30285179.
9)Díez JJ, Iglesias P. Spontan subklinisk hypotyreos hos patienter äldre än 55 år: en analys av naturligt förlopp och riskfaktorer för utveckling av öppen sköldkörtelsvikt. J Clin Endocrinol Metab. 2004;89(10):4890-7.
10)Huber G, Staub JJ, Meier C, et al. Prospektiv studie av det spontana förloppet av subklinisk hypotyreos: Prognostiskt värde av tyrotropin, sköldkörtelreserv och sköldkörtelantikroppar. J Clin Endocrinol Metab. 2002;87(7):3221-6.
11)Somwaru LL, Rariy CM, Arnold AM, Cappola AR. Den naturliga utvecklingen av subklinisk hypotyreos hos äldre: cardiovascular health study. J Clin Endocrinol Metab. 2012;97(6):1962-9.
12)Jonklaas J, Razvi S. Reference intervals in the diagnosis of thyroid dysfunction: treating patients not numbers. Lancet Diabetes Endocrinol. 2019;7(6):473-483.