SPECIAL ARTIKEL

Chronisk prostatitis: en kritisk gennemgang af de nuværende nosologiske definitioner, klassifikation og potentiel carcinogenese

Chronisk prostatitis: kritisk gennemgang af de nuværende nosologiske definitioner, klassifikation og potentiel carcinogenese

Remigio Vela Navarrete, Carmen González Enguita, Juan Vicente García Cardoso,G. Manzarbeitia og F. Soriano García

formand for urologi ved Autonomous University of Madrid. Urologisk afdeling af Fundación Jiménez Díaz. Afdelingerne for patologisk anatomi og mikrobiologi på Fundación Jiménez Díaz. Madrid. Spanien.

Korrespondanceadresse

ABSTRACT

Aktualiseret kritisk gennemgang af kronisk prostatitis, som en nosologisk, anatomoklinisk enhed, angiveligt af mikrobiologisk eller inflammatorisk oprindelse. Videnskabelig argumentation i lyset af nye fremskridt om den rolle, som amikrobiel betændelse spiller, både i den kraniale og caudale prostata, for at genoverveje det hensigtsmæssige i at opretholde den nuværende klassifikation af kronisk prostatitis, og især afsnittet om “histologisk prostatitis”. Analyse af evidensen vedrørende prostatitis “med bækkensmerter”, et dominerende syndrom hos mange patienter og grundlaget for det nuværende terminologiske forslag; prostatitis-bækkensmerter. Betændelsens rolle i udviklingen af BPH og prostatakræft. Begrundelse og ønskværdighed af en ny terminologisk konsensus om prostatitis generelt.

Nøgleord: Kronisk prostatitis. Prostatisk betændelse. Bækkensmerter.

SUMMARY

opdateret kritisk gennemgang af kronisk prostatitis som en nosologisk, anatomisk-klinisk enhed af formodet mikrobiologisk eller inflammatorisk oprindelse. Videnskabelige ræsonnementer om den amikrobielle betændelses rolle i både caudal og kraniel prostata, efter nye fremskridt, til at genoverveje det hensigtsmæssige i at opretholde den nuværende klassifikation af kronisk prostatitis, hovedsageligt i afsnittet omtalt som “histologisk prostatitis”. Analyse af videnskabelige beviser for forbindelsen mellem prostatitis og “bækkensmerter”, som er det dominerende syndrom hos mange patienter, og grundlaget for det nuværende terminologiske forslag: prostatitis-bækkensmerter. Betændelsens rolle i forbindelse med BPH’s og prostatakræfts opståen. Begrundelse og bekvemmelighed af en ny term i logisk konsensus om prostatitis.

Nøgleord: Kronisk prostatitis. Prostatisk inflammation. Pelvic pain.

Indledning

Når man står over for det umiskendelige kliniske billede af akut prostatitis, med streng overholdelse af de postulater, som den anatomokliniske medicin kræver i processer af bakteriel ætiologi, med tydelige tegn og symptomer på fokalitet, sammen med et markant febrilt syndrom, analytisk og mikrobiologisk bevis for infektion og tilfredsstillende respons på behandling med antimikrobielle midler, er kronisk prostatitis på grund af sit umiskendelige kliniske billede et tilfælde af kronisk prostatitis, kronisk prostatitis har derimod, siden denne betegnelse blev indført i klinisk praksis, vist sig som en proces med forvirrede nosologiske grænser, af ubestemt ætiologi, der under sin definition omfatter patienter med en meget varieret klinisk profil, hvor den ubehagelige og smertefulde karakter af processen, der grundlæggende refererer til det perineale område, normalt dominerer over de egentlige infektiøse tegn og symptomer. Dette er til trods for den enorme indsats, der er gjort i de seneste år for at afdække de mikrobiologiske mysterier og anatomokliniske mønstre, der gemmer sig bag et så usædvanligt tvetydigt begreb.

I de følgende kommentarer har vi til hensigt at foretage en kritisk vurdering af de seneste konceptuelle fremskridt inden for denne tilstand, som har ført til en ny klassifikation af prostatitis, med terapeutiske innovationer, hvis effektivitet stadig er tvivlsom, herunder en analyse af mistanker og beviser vedrørende den potentielle kræftfremkaldende virkning af prostatitis eller dens sammenhæng med prostatahyperplasi. Måske bør en uomtvistelig klinisk observation stå i spidsen for denne gennemgang; det er sjældent, at patienter, der diagnosticeres med kronisk, ikke-bakteriel prostatitis, har en tidligere, empatiske episode af akut prostatitis i deres sygehistorie.

Klinisk profil og klassifikationer af kronisk prostatitis

Stameys arbejde fra slutningen af 1960’erne, der blev offentliggjort i 1972 (1), er en obligatorisk reference for at klarlægge de grunde, der har styret urologer i bestemmelsen af patogenese af kronisk prostatitis, ud fra den mere end rimelige mistanke om, at ikke alle havde et bakterielt ætiologisk grundlag. Det oprindelige mål var således at undersøge, hos hvor mange patienter der var argumenter og tegn på en infektiøs proces, og hos hvor mange af dem der, uden påviselig infektion, var en inflammatorisk proces, der viste sig ved tydelige ændringer i prostata-sekretet efter intensiv massage, som gjorde det muligt at identificere et større antal leukocytter i mikroskopet, især i fasekontrastmikroskopet, end hos normale personer. De diskuterede emner kan sammenfattes i disse to spørgsmål: Er al kronisk prostatitis infektiøs eller forårsaget af en inflammatorisk proces af anden art? Er de ledsagende bækkensmerter, som undertiden er det mest relevante symptom ved disse processer, af prostatisk oprindelse?

Stamey og Meares (2) forsøgte at besvare det første spørgsmål ved differentialtælling af bakterier og leukocytter i sekventielle prøver, der hver især var repræsentative for et område af de nedre urinveje, på følgende måde: de første prøver (M1 og M2) svarer til nogle få kubikcentimeter urin, der er udtaget i den indledende fase af vandladningen; den næste prøve (M3) repræsenterer sekretet efter en intens prostata-massage; den efterfølgende prøve (M4) stammer fra vandladningen efter massagen. Resultatet af disse differentierede undersøgelser af sekventielle prøver var ikke baseret på absolutte værdier for antallet af bakterier eller leukocytter, men på de kvantitative forskelle, der blev observeret i de forskellige prøver, idet det blev antaget, at et højere antal bakterier eller leukocytter i de sidstnævnte prøver tydede på en infektiøs proces, blot betændelse eller fravær af betændelse.

På baggrund af disse undersøgelser opstillede DRACH (3) i 1978 en klassifikation af prostatitis (tabel I), som officielt varede indtil 1995, hvor den blev erstattet af den klassifikation, der blev støttet af NIH (mere specifikt af den afdeling af National Institute of Health, der beskæftiger sig med diabetes og fordøjelses- og nyresygdomme) (4-6). I DRACH-klassifikationen klassificeres kronisk prostatitis som bakteriel eller ikke-bakteriel, og der tilføjes udtrykket prostatodyni, som dækker en varieret gruppe af patienter, hvor perineal ubehag, ubehag og smerter dominerer (7), uanset om de er forbundet med vandladningsforstyrrelser eller ej, og hvor de analytiske fund oftest er irrelevante og tvivlsomt motiveret af en specifik prostata-patologi. Den nye klassifikation indfører begrebsmæssige variationer, som ikke nødvendigvis synes relevante ud fra et kritisk perspektiv. Udtrykkene akut, kronisk bakteriel eller inflammatorisk prostatitis, som svarer til den tidligere terminologi, bibeholdes, men der lægges særlig vægt på bækkensmerter, uanset oprindelse og årsag (kronisk prostatitis-bækkensmertesyndrom), og der indføres et fjerde udtryk, som svarer til en histologisk og ikke anatomoklinisk definition, som vi ganske vist kan betegne som “histologisk prostatitis”, og som skal betragtes med de største forbehold.

Den fremhævelse, der er givet bækkensmerter, som er det dominerende symptom hos en betydelig gruppe af disse patienter (7), har placeret terminologien for kronisk prostatitis på et endnu mere forvirret område, med meget mere upræcise grænser end for prostatodyni (8). På den anden side har den symptomatiske relevans af smerter, ud over et strengere krav til den kliniske historie for disse patienter, retfærdiggjort en ny symptomatisk skala, som også er blevet generelt godkendt og endda valideret på spansk (Puerto Rican) (9). Flere undersøgelser har vist, at den hyppigste placering af smerter hos patienter med prostatitis-bækken-smertesyndrom henviser til følgende områder: prostata og perinealområde (46 %), pung og testikler (39 %), penis (6 %), blære (6 %), nedre lændeområde (2 %) (Zermann et al. 1999) (10). De mest almindelige urineringssymptomer, der ledsages af smerter, er: øget vandladningshyppighed, vanskeligheder med at indlede vandladning, svag vandladning, intermitterende vandladning med anstrengelse eller smerter i urinrørsområdet ved vandladning eller svie (Alexander et al. 1996) (11).

Den nye betegnelse, der foreslås i afsnit IV, asymptomatisk inflammatorisk prostatitis, er fjernt fra klinisk observation og forsøger at indføre en histologisk observation i denne varierede klassifikation af prostatitis, som er karakteriseret ved tilstedeværelsen af mononukleære celler (ikke polymorfe!) i de biopsier, som vi normalt udfører hos patienter med mistanke om prostatakræft eller af andre årsager. Dette er den vigtigste befolkningsgruppe, der understøtter denne nye terminologi.

Prostatisk dualitet og kronisk prostatitis

Det er interessant at bemærke, at man sjældent har forsøgt at fastslå, hvilken del af prostatakirtlen, den kraniale eller kaudale prostata, der hyppigst er ramt af infektiøse eller blot inflammatoriske episoder. Der er tegn på, at akut prostatitis i den voksne befolkning under 50 år, før udviklingen af benign prostatahyperplasi (BPH), er en sygdom i den kaudale prostata (12). Argumenterne for denne hypotese er bl.a. følgende: Ud fra et anatomisk synspunkt er drænet i den kaudale prostata meget mere direkte end i den kraniale prostata, hvilket gør det lettere at få refluks, hvis denne proces fremmer infektion; ved akut, flegmonøs prostatitis kan man ved berøring let genkende den kaudale prostata’s hårdhed, og når processen udvikler sig til en absces, perforeres den normalt rektalt, hvilket ville være mindre hyppigt, hvis tilstanden var lokaliseret i den kraniale prostata med lettere afløb i urinrøret; endelig er den kaudale prostata et selektivt sted for prostata lithiasis, der ofte er relateret til kroniske infektiøse processer i kirtlerne (12-13).

Det vigtigste spørgsmål i dag er: Er kronisk prostatitis en sygdom, der er specifik for den kaudale prostata? Implikationerne af dette spørgsmål er ikke uvæsentlige, da kronisk inflammation er blevet forbundet med benign prostatahyperplasi og prostatacarcinom. I forbindelse med benign prostatahyperplasi er det relativt almindeligt at finde infiltrater af mononukleære celler i væv, der er fremstillet ved transurethral resektion eller retropubisk adenomektomi (14). Faktisk er dette fund næsten et universelt histologisk fænomen. Histologisk identifikation af denne cellepopulation har bekræftet, at den primært består af lymfocytter med specifikke topografiske områder til fordel for T-lymfocytter (inflammatoriske knuder) eller B-lymfocytter (interstitiel infiltration). Yderligere forskning har vist, at lymfocytter beriger det cellulære miljø med talrige inflammatoriske markører (prostaglandiner, leukotriener, vækstfaktorer osv.) (14-15), hvilket tyder på, at denne cellepopulation spiller en aktiv rolle i mekanismerne for hyperplasiens udvikling, uden tvivl i synergistisk samspil med hormonelle faktorer. Dette er imidlertid en meget kompleks proces, hvor der stadig mangler væsentlige forbindelser og beviser til støtte for denne mophogene hypotese om BPH.

Sammenhængen mellem prostatainflammation og prostatacarcinom er blevet foreslået og forsvaret af De Marzo-gruppen (16), som endda har præsenteret en patogen sekvens, hvor specifikke histologiske fund er impliceret, såsom den læsion, der beskrives som PIA (postinflammatorisk atrofi), som ville gå forud for PIN i sin udvikling til prostatacarcinom. Det må antages, at denne læsion hovedsageligt forekommer i den kaudale del af prostata, hvor mere end 80 % af prostatacarcinomerne har deres oprindelse, men dette aspekt er ikke klart anerkendt i litteraturen. Vi har derimod ledt efter denne læsion i væv, der hører til adenomet, i prøver, der er udtaget ved RT eller retropubisk adenomektomi, og har ikke kunnet identificere den i noget tilfælde (Manzarbeitia et al. 2005) (16).

Diagnose af kronisk prostatitis

Diagnosen kronisk prostatitis kræver patogen støtte for tilstedeværelsen af bakterier eller inflammatoriske celler i prostata. De værktøjer, der anvendes til denne nødvendige demonstration, er ikke mange og henviser primært til den test, der er foreslået af STAMEY-MEARES, og som tidligere er beskrevet. Hvis vi antager, at testen udføres med den største strenghed, og at der opnås en betydelig mængde prostata-sekret, ved vi heller ikke i dette tilfælde, hvor dette sekret kommer fra, om det kommer fra den kaudale eller kraniale prostata eller begge dele, selv om vi formoder, at det meste af det må stamme fra den kaudale prostata, den del af kirtlen, der er mest direkte i kontakt med undersøgerens finger. Ud fra de udtagne prøver, de udtagne kulturer og de mikroskopiske observationer med de tilsvarende bakterie- og leukocyttællinger er det ikke let at fortolke resultaterne. Hvis antallet af bakterier er mindst ti gange højere i sidstnævnte prøver end i de første urinprøver (M1-M2) før prostata-massagen, anses infektionen for at være lokaliseret i prostata. Hvis antallet af leukocytter er klart højere (10/15 pr. felt) i prøverne efter massagen sammen med andre fund, der tyder på betændelse (reducerede lipiddråber, stivelseslegemer eller rigeligt med leukocytter osv.) (18) (18), er der mistanke om prostatitis.

Der findes ingen typiske eller specifikke bakterier, der forårsager kronisk prostatitis, i hvert fald ikke på nuværende tidspunkt (19-20). De bakterier, der hyppigst findes i prostata-sekret, er enterobakterier af lav specificitet (tabel II). Der opstår ofte uenighed om deres sande patogene karakter og deres involvering i den proces, som patienten lider under. Mistanken om mere specifikke, men vanskeligere at identificere mikroorganismer, som det er blevet foreslået i de seneste år, er heller ikke blevet bekræftet (21).

Med hensyn til den inflammatoriske cellepopulation, der er genkendt i prostata-sekretet, og som karakteriserer kronisk prostatitis, er der heller ingen data om specificitet eller korrelation med symptomer (22). Man har søgt at opnå større specificitet i nogle proteiner i prostata-sekretet efter massage; tilstedeværelsen af IL-1, TNFα og mange andre markører er blevet undersøgt med indikative, men ikke definitive resultater (23-25) (Tabel II). Man kunne også anvende plasma PSA-niveauet, som stiger samtidig med infektiøse processer, nogle gange i meget store mængder (25).

Kort sagt mangler de tests, der danner grundlaget for diagnosen kronisk prostatitis, specificitet, hvilket også gælder for den kliniske profil af disse patienter. Faktisk er diagnosen kronisk prostatitis ofte en udelukkelsesdiagnose. Mere end 30 % af de patienter, som vi klassificerer som kronisk prostatitis, har ingen entydig ætiopatogen støtte (25-26). Den nuværende tendens er at forenkle de diagnostiske procedurer, således at STAMEY-MEARES-testen reduceres til kun at omfatte to prøver: urinprøven umiddelbart før massage og prøven efter prostata-massage, selv om den diagnostiske algoritme, der er foreslået af EAU (26), stadig omfatter den oprindelige Meares- og Stamey-test. Transrektal ultralyd er, efter at det er blevet tilgængeligt og udbredt, en hyppig ressource til undersøgelse af disse patienter og har givet resultater, der er vanskelige at systematisere, og som henviser til periprostatisk venøs kompleksitet eller til selve blærehalsen (di Trapani et al. 1988, Dellabella et al. 2006) (27-28). Den procedure, der ville give mest information om den inflammatoriske situation i prostata, ville helt sikkert være en perineal prostatabiopsi, som indtil videre kun synes at være indiceret hos patienter, hvor der er mistanke om prostatakræft på grund af forhøjet PSA eller fund af mistænkelige indurationer ved digital rektalundersøgelse. Man skal huske, at granulomatøs prostatitis, selv om den er sjælden, er en veldefineret anatomoklinisk enhed, hvor prostata biopsi er uomtvistelig; her er et nyt fravær i klassifikationen af prostatitis.

Kronisk prostatitis og bækkensmerter

Smerter er utvivlsomt det dominerende symptom hos mange patienter, der diagnosticeres med kronisk prostatitis (7,25). Som nævnt er smerten hovedsagelig relateret til bækkenområdet, perinealområdet og prostataområdet. Den symptomskala, der anvendes og anbefales af NIH, omfatter mindst tre spørgsmål vedrørende smerte, idet man anerkender smertens betydning for den naturlige historie af såkaldt kronisk prostatitis. Smertesyndromet er normalt ledsaget af en enorm byrde af angst, som ikke er undersøgt i denne skala. (Tabel III)

Et absolut transcendentalt aspekt, hvor der er gjort betydelige fremskridt i de seneste måneder, er relateret til oprindelsen og fortolkningen af bækkensmerter. Eksperter inden for smertepatologi anerkender, at der kan være fire forskellige faktorer, der motiverer denne type smerte, som er klassificeret som følger: nociceptive, inflammatoriske, neuropatiske og dysfunktionelle (29). Hver af disse mekanismer har forskellige udløsende faktorer og forskellig patogenese, som for nylig er blevet undersøgt med henblik på at finde nye terapeutiske strategier. Hos nogle af disse patienter overvinder de uudholdelige og genstridige smerter ethvert tænkeligt terapeutisk initiativ. Det er vores erfaring, at vi må fremhæve den åbne eller skjulte psykopati, der findes hos mange af disse patienter, hvoraf nogle af dem af psykiatere beskrives som bipolært syndrom og andre beslægtede sygdomme.

En grundig analyse af bækkensmerter tyder i stigende grad på, at prostata ikke er så vigtig, og at andre faktorer kan motivere dem. Derfor undersøger man i øjeblikket muligheden for at behandle med analgetika og opioider i stedet for den klassiske terapeutiske triade af de tre a’er: antimikrobielle stoffer, antiinflammatoriske lægemidler og alfablokker, hvortil der bør føjes antidepressiva og anxiolytika, som i nogle tilfælde har vist sig at være yderst nyttige (25,26,29).

Bækkensmerternes rolle i forbindelse med kronisk prostatitis kan undersøges ved at undersøge den kliniske profil af de patienter, der indgår i de kliniske forsøg, der hidtil er gennemført med en vis stringens, herunder placebo- eller dobbeltblind sammenligning (25-26). Det kan ses, at den kliniske profil af disse patienter ikke er særlig homogen, heller ikke hvad angår alder. Det er derfor vanskeligt at drage overbevisende konklusioner om den terapeutiske effektivitet af de forskellige foreslåede programmer, da resultaterne i høj grad afhænger af den type patient, der indgår i undersøgelsen. Den mest indlysende konklusion af disse undersøgelser er, at der er en betydelig procentdel af patienterne med kronisk prostatitis-bækken-smertesyndrom, som unddrager sig ethvert traditionelt terapeutisk initiativ og mere end retfærdiggør søgningen efter nye terapeutiske strategier.

Histologisk prostatitis og dens inddragelse i klassifikationen af prostatitis

Tilstedeværelsen af mononukleære elementer i prostatavæv (adenom) i prøver, der er udtaget ved en lang række forskellige metoder, men hovedsagelig i prøver fra transurethral resektion og retropubisk adenomektomi, er et universelt fund af større eller mindre intensitet, som har været anerkendt i mange år. I det specifikke tilfælde af BPH har talrige undersøgelser, som allerede er blevet rapporteret, undersøgt den patologiske betydning af denne inflammation og dens potentielle inddragelse i BPH’s opståen. Emnet har fået øget opmærksomhed, da betændelse er blevet inddraget i prostatakræfts opståen. Nyere undersøgelser bekræfter, at sandsynligheden for prostatakræft efter fem år er statistisk set højere hos personer med betændelse, som har fået foretaget en prostatabiopsi for mistanke om prostatakræft, end hos personer uden betændelse (McLennan et al. 2006) (30).

Hele dette spørgsmål er yderst interessant både fra et biologisk og patologisk synspunkt, men der synes ikke at være nogen grund, ud fra et anatomoklinisk perspektiv, ikke udelukkende histologisk, til at retfærdiggøre at inkludere disse tilfælde i en ny gruppe af “kronisk prostatitis2” som foreslået i NIH-klassifikationen. Og uanset om betændelsen kan ramme overgangszonen eller den kaudale prostata, skal man i hvert fald tale om en “adenomitis”, når den rammer et “adenom” i snæver forstand.

Konklusioner

Den ekstraordinære indsats, der er gjort i de seneste år for at identificere ætiologi, patogenese og klinisk profil af patienter med “kronisk prostatitis” og dermed opnå en klassifikation af anatomoklinisk og mikrobiologisk nosologisk indhold, der er strengt anvendelig i klinisk praksis, giver mulighed for at se kritisk på den nuværende klassifikation af “kronisk prostatitis”; Det kroniske prostatitis-bækkensmertesyndrom, som indgår i afsnit III i NIH-klassifikationen, fremhæver i stigende grad bækkensmerter og får flere argumenter til fordel for smerter, der ikke nødvendigvis er af prostataoprindelse, hvilket berettiger nye behandlingsmuligheder, der er direkte relateret til bækkensmerter og ikke til prostata eller dens betændelse. På den anden side bør begrebet “histologisk prostatitis”, som indgår i afsnit IV i NIH, fjernes fra denne klassifikation og identificeres med en ny, mere relevant titel i overensstemmelse med de seneste fremskridt vedrørende den rolle, som kronisk inflammation spiller i forbindelse med prostatacarcinogenese eller multinodulær prostatahyperplasi (MPH).

Bibliografi og anbefalet læsning (*interessant læsning og **vigtig læsning)

**1. STAMEY, T.: “Urinvejsinfektioner”. William and Wilkins, Baltimore, 1972.

**2. MEARES, E.M.; STAMEY, T.A.: “Bakteriologiske lokaliseringsmønstre i bakteriel prostatitis og uretritis”. Invest. Urol., 5: 492, 1968.

**3. DRACH, G.W.; FAIR, W.R.; MEARES, E.M. et al.: “Klassifikation af godartede sygdomme i forbindelse med prostatasmerter: prostatitis eller prostatodyni?” J. Urol., 120: 266, 1978.

**4. INTERNATIONAL KLASSIFIKATION AF SYGDOMME (ICD): 10. udgave. Genève, hvem, 1989.

**5. WORKSHOP COMMITTEE OF THE NATIONAL INSTITUTE OF DIABETES AND DIGESTIVE AND KIDNEY DISEASE (NIDDK).: “Chronic prostatitis workshop”. Bethesda, Maryland, 7-8 dec. 1995.

6. KRIEGER, J.N.; NYBERG, L. JR.; NICKEL, J.C.: “NIH consensus definition og klassifikation af prostatitis”. JAMA, 282: 236, 1999.

7. KRIEGER, J.N.; EGAN, K.J.; ROSS, S.O. y cols.: “Chronic pelvic pains represent the most prominent urological symptoms of “chronic prostatitis””. Urology, 48: 715, 1996.

8. KRIEGER, J.N.; JACOBS, R.R.; ROSS, S.O.: “Does the chronic prostatitis/pelvic pain syndrome differ from nonbacterial prostatitis and prostatodynia?” J. Urol., 164: 1554, 2000.

9. LITWIN, M.S.; McNAUGHTON-COLLINS, M.; FOWLER, F.J. JR. y cols.: “The National Institute of Health chronic prostatitis symptom index: development and validation of new outcome measure”. Chronic Prostatitis Collaborative Research Network”. J. Urol., 162: 369, 1999.

10. ZERMANN, D.H.; ISHIGOOKA, M.; DOGGWEILER, R. y cols.: “Neurourological insights into the etiology of genitourinary pain in men”. J. Urol., 161: 903, 1999.

11. ALEXANDER, R.B.; TRISSEL, D.: “Chronic prostatitis: Results of an internet survey”. Urology, 48: 568, 1996.

*12. GIL VERNET, S.: “Enfermedades de la prostate”. Tomo II, Vol II Editorial Paz Montalvo Madrid, 1955.

*13. CIFUENTES DELATTE, L.: “Cirugía Urológica Endoscópica”. Ed. Paz Montalvo (2º edición) Madrid, 1981.

14. VELA NAVARRETE, R.; GARCÍA CARDOSO, J.V.; BARAT, A. y cols.: “BPH og inflammation: farmakologiske virkninger af Permixon på histologiske og molekylære inflammatoriske markører. Resultater af en dobbeltblind klinisk pilotundersøgelse”. Eur. Urol., 44: 549, 2003.

15. VELA NAVARRETE, R.; ESCRIBANO BURGOS, M.; FARRE, A.L. y cols.: “Serenoa Repens treatment modifies bax-bcl-2 index expresión and caspase-3 activity in prostatic tissue from patients with benign prostatic hyperplasia”. J. Urol., 173: 507, 2005.

*16. DE MARZO, A.M.; MARCHI, V.L.; EPSTEIN, J.I. y cols.: “Proliferative inflammatorisk atrofi af prostata: implikationer for prostatacarcinogenese”. Am. J. Pathol., 155: 1985, 1999.

17. MANZARBEITIA, F.; VELA NAVARRETE, R.; SARASA, J.L. y cols.: “BPH: Histologiske aspekter af infiltration af mononukleære celler i adenomer”. Eur. Urol. Suppl., 5: 123, 2006.

18. CIFUENTES DELATTE, L.: “El laboratorio del urólogo”. Salvat, Barcelona, 1974.

19. SCHAEFFER, A.J.: “Prostatitis: US perspectiva”. Int. J. Antimicrob. Agents, 11: 205, 1999.

20. SCHNEIDER, H.; LUDWIG, M.; HOSSAIN, H.M. y cols.: “The 2001 Giessen Cohort Study on patients with prostatitis syndrome an evaluation of inflammatory status and search formicroorganisms 10 years after a first analysis”. Andrologia, 35: 258, 2003.

21. BADALYAN, R.R.; FANARJYAN, S.V.; AGHAJANYAN, I.G.: “Chlamydial and ureaplasmal infections in patients with nonbacterial chronic prostatitis”. Andrologia, 35: 263, 2003.

22. SCHAEFFER, A.J.; KNAUSS, J.S.; LANDIS, J.R. y cols.: “Chronic Prostatitis Collaborative Research Network Study Group. Leucocyte and bacterial counts do not correlate with severity of symptoms in men with chronic prostatitis: the National Institutes of Health Chronic Prostatitis Cohort Study”. J. Urol., 168: 1048, 2002.

*23. ALEXANDER, R.B.; PONNIAH, S.; HASDAY, J. y cols.: “Elevated levels of proinflammatory cytokines in the semen of patients with chronic prostatitis/ chronic pelvic pain syndrome”. Urology, 52: 744, 1998.

*24. NADLER, R.B.; KOCH, A.E.; CALHOUN, E.A. y cols.: “IL-1beta and TNF-alpha in prostatic secretions are indicators in the evaluation of men with chronic prostatitis”. J. Urol. 164: 214, 2000.

25. McCONNELL, J.; ABRAMS, P.; KHOURY, S. y cols.: “Male lower urinary tract dysfunction”. Udgave 2006.

**26. EAU.: “Prostatitis og kronisk bækkensmertesyndrom”. Retningslinjer, pag 89-95, 2006.

27. DI TRAPANI, D.; PAVONEC, C.; SERRETA, V. y cols.: “Chronic prostatitis and prostatodynia: uretrasonographic alterations of the prostata bladder neck seminal vesicles and periprostatic venous plexus”. Eur. Urol., 15: 230, 1988.

28. DELLABELLA, M.; MILANESE, G.; MUZZONIFRO, G.: “Korrelation mellem ultralydsforandringer i den præprostatiske sphincter og symptomer hos patienter med kronisk prostatitis-kronisk bækkensmertesyndrom”. J. Urol., 176: 112, 2006.

**29. NICKEL, J.C.: “Opiods for chronic prostatitis and intersticial cystitis: lessons learned from the 11th World Congress on pain”. Urology, 68: 697, 2006.

30. MACLENNAN, G.T.; EISENBERG, R.; FLESHMAN, R.L. y cols.: “Does chronic inflammation influence prostate carcinogenesis? A five year follow up study”. J. Urol., 175: 35, 2006.