ARTICOL SPECIAL
Prostatita cronică: o analiză critică a definițiilor nosologice actuale, a clasificării și a carcinogenezei potențiale
Prostatita cronică: o analiză critică a definițiilor nosologice actuale, a clasificării și a carcinogenezei potențiale
Remigio Vela Navarrete, Carmen González Enguita, Juan Vicente García Cardoso,G. Manzarbeitia și F. Soriano García
Chair of Urology la Universitatea Autonomă din Madrid. Serviciul de urologie al Fundación Jiménez Díaz. Departamentele de anatomie patologică și microbiologie ale Fundación Jiménez Díaz. Madrid. Spania.
Adresa pentru corespondență
ABSTRACT
Revizuirea critică actualizată a prostatitei cronice, ca entitate nosologică, anatomoclinică, presupus a fi de origine microbiologică sau inflamatorie. Argumentarea științifică, în lumina noilor progrese, a rolului inflamației amicrobiene, atât la nivelul prostatei craniene, cât și la nivelul prostatei caudale, pentru a reconsidera oportunitatea menținerii actualei clasificări a prostatitei cronice, și mai ales a secțiunii care se referă la „prostatita histologică”. Analiza dovezilor referitoare la prostatita „cu durere pelvină”, sindromul dominant la mulți pacienți și baza propunerii terminologice actuale; prostatita-durere pelvină. Rolul inflamației în geneza HBP și a cancerului de prostată. Justificarea și oportunitatea unui nou consens terminologic privind prostatita, în general.
Cuvinte-cheie: Prostatita cronică. Inflamația prostatică. Durerea pelviană.
SUMAR
Revizuirea critică actualizată a prostatitei cronice ca entitate nosologică, anatomo-clinică de presupusă origine microbiologică sau inflamatorie. Raționament științific asupra rolului inflamației microbiene atât în prostata caudală, cât și în cea craniană, după noi progrese, pentru a reconsidera conveniența menținerii actualei clasificări a prostatitei cronice, în principal în secțiunea referitoare la „prostatita histologică”. Analiza dovezilor științifice care pun în relație prostatita și „durerea pelvină”, sindromul dominant la mulți pacienți și fundamentarea actualei propuneri terminologice: prostatită-durere pelvină. Rolul inflamației în geneza HBP și a cancerului de prostată. Justificarea și conveniența unui nou termen în consensul logic asupra prostatitei.
Cuvintele cheie: Prostatită cronică. Inflamație prostatică. Durere pelviană.
Introducere
În fața tabloului clinic inconfundabil al prostatitei acute, cu respectarea riguroasă a postulatelor cerute de medicina anatomoclinică în procesele de etiologie bacteriană, cu semne și simptome evidente de focaritate, alături de un sindrom febril marcant, dovezi analitice și microbiologice ale infecției și răspuns satisfăcător la tratamentul cu antimicrobiene, prostatita cronică, datorită tabloului său clinic inconfundabil, este un caz de prostatită cronică, prostatita cronică, pe de altă parte, a apărut, de când acest termen a fost introdus în practica clinică, ca un proces cu limite nosologice confuze, de etiologie nedeterminată, înglobând sub definiția sa pacienți cu un profil clinic foarte variat, în care natura incomodă și dureroasă a procesului, referindu-se în mod fundamental la zona perineală, domină de obicei asupra semnelor și simptomelor cu caracter autentic infecțios. Acest lucru se întâmplă în ciuda eforturilor enorme depuse în ultimii ani pentru a desluși misterele microbiologice și modelele anatomoclinice ascunse în spatele unui termen atât de extraordinar de ambiguu.
În comentariile de mai jos, ne propunem să evaluăm critic ultimele progrese conceptuale în această afecțiune, care au condus la o nouă clasificare a prostatitei, cu inovații terapeutice încă de eficacitate îndoielnică, incluzând o analiză a suspiciunilor și dovezilor legate de potențialul efect carcinogen al inflamației prostatice sau de relația sa cu hiperplazia prostatică. Poate că o observație clinică incontestabilă ar trebui să prezideze această analiză; rareori pacienții diagnosticați cu prostatită cronică, non-bacteriană, au în istoricul lor medical un episod anterior, emfatic, de prostatită acută.
Profilul clinic și clasificările prostatitelor cronice
Lucrarea lui Stamey de la sfârșitul anilor 1960, publicată în 1972 (1), este o referință obligatorie pentru a clarifica motivele care i-au ghidat pe urologi în determinarea patogenezei prostatitelor cronice, pornind de la suspiciunea mai mult decât rezonabilă că nu toate aveau o bază etiologică bacteriană. Astfel, obiectivul inițial a fost acela de a verifica la câți dintre pacienți existau argumente și dovezi ale unui proces infecțios și la câți dintre ei, în absența unei infecții demonstrabile, exista un proces inflamator, pus în evidență prin modificări recognoscibile ale secreției prostatice, după un masaj intens, care a permis identificarea, la microscop, în special la microscopul cu contrast de fază, a unui număr mai mare de leucocite decât la indivizii normali. Problemele discutate pot fi rezumate în aceste două întrebări: toate prostatitele cronice sunt infecțioase sau sunt cauzate de un proces inflamator de altă natură; durerea pelviană însoțitoare, și uneori cel mai relevant simptom al acestor procese, este de origine prostatică?
Stamey și Meares (2) au încercat să răspundă la prima întrebare prin numărarea diferențială a bacteriilor și leucocitelor în probe secvențiale, fiecare reprezentativă pentru o zonă a tractului urinar inferior, după cum urmează: probele inițiale (M1 și M2) corespund câtorva centimetri cubi de urină obținută în faza inițială a urinării; următoarea probă (M3) reprezintă secreția obținută după un masaj prostatic intens; următoarea probă (M4) este obținută din urinarea efectuată după masaj. Rezultatul acestor studii diferențiate ale eșantioanelor secvențiale s-a bazat, mai degrabă decât pe valorile absolute ale numărului de bacterii sau leucocite, pe diferențele cantitative observate în diferitele eșantioane, presupunând că un număr mai mare de bacterii sau leucocite în ultimele eșantioane sugerează un proces infecțios, o simplă inflamație sau absența oricărei inflamații.
Pe baza acestor investigații, DRACH (3) a stabilit în 1978 clasificarea prostatitelor (tabelul I) care a durat oficial până în 1995, când a fost înlocuită de cea sponsorizată de NIH (mai precis de secțiunea Institutului Național de Sănătate care se ocupă de diabet și de bolile digestive și renale) (4-6). În clasificarea DRACH, prostatita cronică este clasificată ca fiind bacteriană sau non-bacteriană și se adaugă termenul de prostatodinie, termen care acoperă un grup variat de pacienți la care domină disconfortul perineal, disconfortul și durerea (7), asociate sau nu cu tulburări de golire, la care constatările analitice sunt cel mai adesea irelevante și îndoielnic motivate de o patologie specific prostatică. Noua clasificare introduce variații conceptuale care nu par neapărat relevante dintr-o perspectivă critică. Se mențin termenii de prostatită acută, cronică bacteriană sau inflamatorie, care corespund terminologiei anterioare, dar se acordă o importanță deosebită durerii pelviene, oricare ar fi originea și motivația acesteia (sindromul prostatită cronică-durere pelvină) și se introduce un al patrulea termen care corespunde unei definiții histologice și nu anatomoclinice, pe care îl putem descrie cu siguranță ca „prostatită histologică” și care trebuie considerat cu cele mai mari rezerve.
Proeminența acordată durerii pelviene, care este simptomul dominant la un grup notabil al acestor pacienți (7), a plasat terminologia prostatitei cronice într-un domeniu și mai confuz, cu limite mult mai imprecise decât cea a prostatodiniei (8). Pe de altă parte, relevanța simptomatică a durerii a justificat, în plus față de o cerință mai riguroasă în istoricul clinic al acestor pacienți, o nouă scală simptomatică care a fost, de asemenea, aprobată în general și chiar validată în limba spaniolă (portoricană) (9). Mai multe studii au arătat că cea mai frecventă localizare a durerii la pacienții cu prostatită-sindromul durerii pelviene se referă la următoarele zone: prostata și zona perineală (46%), scrotul și testiculele (39%), penisul (6%), vezica urinară (6%), zona lombară inferioară (2%) (Zermann et al. 1999) (10). Cele mai frecvente simptome urinare care însoțesc durerea sunt următoarele: creșterea frecvenței urinării, dificultăți în inițierea urinării, jet slab, urinare intermitentă cu efort sau durere în zona uretrei la urinare sau înțepături (Alexander et al. 1996) (11).
Noul termen propus în secțiunea IV, prostatita inflamatorie asimptomatică, este îndepărtat de observația clinică și încearcă să introducă în această clasificare variată a prostatitei o observație histologică caracterizată de prezența celulelor mononucleare (nu polimorfe!) în biopsiile pe care le efectuăm de obicei la pacienții cu suspiciune de cancer de prostată sau din alte motive. Acesta este cel mai important grup de populație care susține această nouă terminologie.
Dualitatea prostatică și prostatita cronică
Este interesant de observat că rareori s-a încercat să se determine care parte a prostatei, cea craniană sau cea caudală, este cea care suferă cel mai frecvent de episoade infecțioase sau pur și simplu inflamatorii. Există dovezi pentru a suspecta că prostatita acută la populația adultă cu vârsta sub 50 de ani, înainte de apariția hiperplaziei benigne de prostată (HBP), este o boală a prostatei caudale (12). Argumentele în favoarea acestei ipoteze sunt următoarele: din punct de vedere anatomic, drenajul prostatei caudale este mult mai direct decât cel al prostatei craniene, permițând refluxul mai ușor, dacă acest proces facilitează infecția; în prostatita acută, flegmonoasă, duritatea prostatei caudale este ușor de recunoscut la atingere, iar atunci când procesul evoluează spre un abces, acesta este de obicei perforat rectal, ceea ce ar fi mai puțin frecvent dacă afecțiunea ar fi localizată în prostata craniană, cu drenaj mai ușor în uretră; în sfârșit, prostata caudală este sediul selectiv al litiazei prostatice, adesea legată de procese infecțioase glandulare cronice (12-13).
Cea mai importantă întrebare astăzi este: este prostatita cronică o boală specifică prostatei caudale? Implicațiile acestei întrebări nu sunt banale, deoarece inflamația cronică a fost legată de hiperplazia benignă de prostată și de carcinomul de prostată. În ceea ce privește hiperplazia benignă de prostată, este o constatare relativ frecventă să se găsească infiltrate de celule mononucleare în țesutul obținut prin rezecție transuretrală sau adenomectomie retropubiană (14). De fapt, această constatare este aproape un fenomen histologic universal. Identificarea histologică a acestei populații celulare a confirmat că este formată în principal din limfocite, cu domenii topografice specifice în favoarea limfocitelor T (noduli inflamatori) sau a limfocitelor B (infiltrație interstițială). Cercetările ulterioare au arătat că limfocitele îmbogățesc mediul celular cu prezența a numeroși markeri inflamatori (prostaglandine, leucotriene, factori de creștere etc.) (14-15), sugerând că această populație celulară joacă un rol activ în mecanismele de progresie a hiperplaziei, fără îndoială în coincidență sinergică cu factorii hormonali. Cu toate acestea, acesta este un proces foarte complex în care lipsesc încă legăturile și dovezile substanțiale pentru a susține această ipoteză mofogenică a HBP.
Interrelația dintre inflamația prostatică și carcinomul prostatic a fost sugerată și apărată de grupul lui De Marzo (16), care a prezentat chiar o secvență patogenică, în care sunt implicate constatări histologice specifice, cum ar fi leziunea descrisă ca PIA (post-inflammatory atrophy), care ar precede PIN în evoluția sa spre carcinomul prostatic. Din punct de vedere conceptual, este de presupus că această leziune ar apărea în principal în zona caudală a prostatei, zonă în care își au originea mai mult de 80% din carcinoamele prostatice, dar acest aspect nu este recunoscut în mod clar în literatura de specialitate. În schimb, noi am căutat această leziune în țesutul aparținând adenomului, în probele obținute prin RT sau adenomectomie retropubiană, și nu am reușit să o identificăm în nici un caz (Manzarbeitia et al. 2005) (16).
Diagnosticul prostatitei cronice
Diagnosticul prostatitei cronice necesită suport patogenic pentru prezența bacteriilor sau a celulelor inflamatorii în glanda prostatică. Instrumentele utilizate pentru această demonstrație necesară nu sunt numeroase și se referă în primul rând la testul propus de STAMEY-MEARES, descris anterior. Presupunând că testul este efectuat cu cea mai mare rigoare, obținând un volum semnificativ de secreție prostatică, nici în acest caz nu știm de unde provine această secreție, dacă din prostata caudală sau craniană, sau din ambele, deși bănuim că cea mai mare parte a acesteia trebuie să provină din prostata caudală, partea glandei care este cel mai direct în contact cu degetul exploratorului. Din probele obținute, culturile prelevate și observațiile microscopice cu numărătoarea bacteriană și leucocitară corespunzătoare, interpretarea rezultatelor nu este ușoară. În cazul în care numărul de bacterii este de cel puțin zece ori mai mare în ultimele probe decât în probele inițiale de urină (M1-M2), înainte de masajul prostatic, se consideră că infecția este localizată în prostată. Dacă numărul de leucocite este clar mai mare (10/15 pe câmp) în probele de după masaj, împreună cu alte constatări sugestive de inflamație (picături lipidice reduse, corpuri amilacee sau leucocite abundente etc.) (18), se suspectează inflamația prostatică.
Nu există bacterii tipice sau specifice care să producă prostatita cronică, cel puțin în prezent (19-20). Bacteriile cel mai frecvent întâlnite în secrețiile prostatice sunt enterobacterii cu specificitate scăzută (tabelul II). Deseori apar controverse cu privire la adevăratul lor caracter patogen și la implicarea lor în procesul suferit de pacient. Nici suspiciunea unor microorganisme mai specifice, dar mai greu de identificat, așa cum s-a propus în ultimii ani, nu a fost confirmată (21).
În ceea ce privește populația celulară inflamatorie recunoscută în secreția prostatică ce caracterizează prostatita cronică, nu există, de asemenea, date privind specificitatea sau corelația cu simptomele (22). S-a căutat o mai mare specificitate a unor proteine prezente în secreția prostatică obținută în urma masajului; prezența IL-1, TNFα și a multor alți markeri a fost investigată cu rezultate orientative, nu definitive (23-25) (tabelul II). În aceste scopuri ar putea fi folosit și nivelul plasmatic al PSA, care crește concomitent cu procesele infecțioase, uneori în proporții foarte mari (25).
Pe scurt, testele care stau la baza diagnosticului de prostatită cronică sunt lipsite de specificitate, la fel ca și profilul clinic al acestor pacienți. De fapt, diagnosticul de prostatită cronică este adesea un diagnostic de excludere. Mai mult de 30% dintre pacienții pe care îi clasificăm drept prostatită cronică rămân fără un suport etiopatogenic concludent (25-26). Tendința actuală este de a simplifica procedurile de diagnosticare, astfel încât testul STAMEY-MEARES este redus la doar două probe: proba de urină obținută imediat înainte de masaj și proba obținută după masajul prostatic, deși algoritmul de diagnostic propus de EAU (26) include încă testul original Meares și Stamey. Ecografia transrectală este, de când a devenit disponibilă și răspândită, o resursă frecventă de studiu la acești pacienți și a produs constatări care sunt dificil de sistematizat, referindu-se la complexitatea venoasă periprostatică sau la gâtul vezicii urinare în sine (di Trapani et al. 1988, Dellabella et al. 2006) (27-28). Cu siguranță, procedura care ar oferi cele mai multe informații cu privire la situația inflamatorie a prostatei ar fi biopsia prostatică perineală, care deocamdată pare să fie indicată doar la pacienții la care se suspectează coincidența cancerului de prostată din cauza unui nivel ridicat al PSA sau a constatării unor indurații suspecte la examenul rectal digital. Trebuie amintit, deși rar, că prostatita granulomatoasă este o entitate anatomoclinică bine definită, în care biopsia prostatică este incontestabilă; iată o nouă absență în clasificarea prostatitelor.
Prostatita cronică și durerea pelviană
Durerea este, fără îndoială, simptomul dominant la mulți pacienți diagnosticați cu prostatită cronică (7,25). După cum s-a menționat, durerea este legată în principal de zona pelviană, de zona perineală și de regiunea prostatică. Scala simptomelor utilizată și recomandată de NIH include cel puțin trei întrebări legate de durere, recunoscând importanța durerii în istoria naturală a așa-numitei prostatite cronice. Sindromul durerii este de obicei însoțit de o povară enormă de anxietate, care nu este investigată în această scală. (Tabelul III)
Un aspect absolut transcendental, asupra căruia s-au făcut progrese considerabile în ultimele luni, este legat de originea și interpretarea durerii pelviene. Experții în patologia durerii recunosc că pot exista patru factori diferiți care motivează acest tip de durere, clasificați după cum urmează: nociceptiv, inflamator, neuropatic și disfuncțional (29). Fiecare dintre aceste mecanisme are factori declanșatori diferiți și o patogenie diferită, care au fost recent investigate cu intenția de a găsi noi strategii terapeutice. La unii dintre acești pacienți, durerea insuportabilă și recalcitrantă depășește orice inițiativă terapeutică imaginabilă. În experiența noastră trebuie să subliniem psihopatia, manifestă sau ascunsă, care există la mulți dintre acești pacienți, pe unii dintre ei psihiatrii descriindu-i cu sindromul bipolar și alte boli conexe.
Analiza riguroasă a durerii pelviene sugerează din ce în ce mai mult că prostata nu este atât de importantă și că alți factori pot fi cauza durerii. Din acest motiv, în prezent se investighează posibilitatea tratamentului cu analgezice și opioide, mai degrabă decât cu triada terapeutică clasică a celor trei a: antimicrobiene, antiinflamatoare și alfa-blocante, la care ar trebui adăugate antidepresivele și anxioliticele, deoarece în unele cazuri acestea au fost considerate extrem de utile (25,26,29).
Rolul durerii pelviene în prostatita cronică poate fi investigat prin investigarea profilului clinic al pacienților incluși în studiile clinice care au fost efectuate până în prezent, cu o anumită rigoare, incluzând comparații placebo sau dublu-orb (25-26). Se poate observa că profilul clinic al acestor pacienți nu este foarte omogen, nici în ceea ce privește vârsta. Prin urmare, este dificil să se ajungă la concluzii convingătoare cu privire la eficacitatea terapeutică a diferitelor programe propuse, deoarece rezultatele acestora depind, în mare măsură, de tipul de pacient inclus în cercetare. Cea mai evidentă concluzie a acestor studii este că există un procent semnificativ de pacienți cu sindromul prostatită cronică – durere pelvină care scapă oricărei inițiative terapeutice tradiționale și care justifică mai mult decât justifică căutarea de noi strategii terapeutice.
Prostatita histologică și includerea ei în clasificarea prostatitelor
Prezența elementelor mononucleare în țesutul prostatic (adenom), în probele obținute printr-o mare varietate de metode, dar mai ales în probele de rezecție transuretrală și adenomectomie retropubiană, este o constatare universală, de intensitate mai mare sau mai mică, recunoscută de mulți ani. În cazul specific al HBP, numeroase studii, deja raportate, au investigat semnificația patologică a acestei inflamații și implicarea sa potențială în geneza HBP. Subiectul a primit o atenție sporită de când inflamația a fost implicată în geneza cancerului de prostată. Studii mai recente confirmă faptul că la persoanele la care se efectuează biopsie de prostată pentru suspiciune de cancer de prostată și care prezintă inflamație, probabilitatea de cancer de prostată la cinci ani este statistic mai mare decât la cei fără inflamație (McLennan et al. 2006) (30).
Toată această problemă este extrem de interesantă atât din punct de vedere biologic, cât și patologic, dar nu pare să existe nici un motiv, din punct de vedere anatomoclinic, nu exclusiv histologic, care să justifice includerea acestor cazuri într-un nou grup de „prostatită cronică2, așa cum este propus în clasificarea NIH. Mai mult decât atât, indiferent dacă inflamația poate afecta zona de tranziție sau prostata caudală, cu siguranță atunci când afectează „adenomul” strict vorbind, ar trebui să ne referim la o „adenomită”.
Concluzii
Eforturile extraordinare depuse în ultimii ani pentru a identifica etiologia, patogenia și profilul clinic al pacienților cu „prostatită cronică” și a realiza astfel o clasificare de conținut nosologic anatomoclinic și microbiologic, riguros aplicabilă în practica clinică, permit o privire critică asupra clasificării actuale a „prostatitei cronice”; Sindromul prostatită cronică – durere pelvină, inclus în secțiunea III a clasificării NIH, evidențiază din ce în ce mai mult durerea pelvină și obține mai multe argumente în favoarea durerii care nu este neapărat de origine prostatică, justificând noi opțiuni terapeutice legate direct de durerea pelvină și nu de prostată sau de inflamația acesteia. Pe de altă parte, conceptul de „prostatită histologică”, inclus în secțiunea IV a NIH, ar trebui eliminat din această clasificare și identificat cu un nou titlu, mai relevant, în concordanță cu cele mai recente progrese legate de rolul inflamației cronice cu carcinogeneza prostatică sau cu hiperplazia prostatică multinodulară (MPH).
Bibliografie și lecturi recomandate (*lecturi interesante și ** lecturi esențiale)
**1. STAMEY, T.: „Infecții urinare”. William and Wilkins, Baltimore, 1972.
**2. MEARES, E.M.; STAMEY, T.A.: „Modele de localizare bacteriologică în prostatitele și uretritele bacteriene”. Investiți. Urol, 5: 492, 1968.
**3. DRACH, G.W.; FAIR, W.R.; MEARES, E.M. et al.: „Classification of benign diseases associated with prostatic pain: prostatitis or prostatodynia?” J. Urol., 120: 266, 1978.
**4. CLASIFICAREA INTERNAȚIONALĂ A BOLILOR (ICD): a 10-a versiune. Geneva, Who, 1989.
**5. COMITETUL DE LUCRU AL INSTITUTULUI NAȚIONAL DE DIABET ȘI BOLI DIGESTIVE ȘI KIDNEI (NIDDK).: „Atelierul de lucru pentru prostatită cronică”. Bethesda, Maryland, 7-8 decembrie 1995.
6. KRIEGER, J.N.; NYBERG, L. JR.; NICKEL, J.C.: „NIH consensus definition and classification of prostatitis”. JAMA, 282: 236, 1999.
7. KRIEGER, J.N.; EGAN, K.J.; ROSS, S.O. y cols.: „Chronic pelvic paines represent the most prominent urological symptoms of „chronic prostatitis”. Urology, 48: 715, 1996.
8. KRIEGER, J.N.; JACOBS, R.R.; ROSS, S.O.: „Does the chronic prostatitis/pelvic pain syndrome differ from nonbacterial prostatitis and prostatodynia?” J. Urol., 164: 1554, 2000.
9. LITWIN, M.S.; McNAUGHTON-COLLINS, M.; FOWLER, F.J. JR. y cols.: „The National Institute of Health chronic prostatitis symptom index: development and validation of new outcome measure. Rețeaua de cercetare colaborativă pentru prostatita cronică”. J. Urol, 162: 369, 1999.
10. ZERMANN, D.H.; ISHIGOOKA, M.; DOGGWEILER, R. y cols.: „Neurourological insights into the etiology of genitourinary pain in men”. J. Urol, 161: 903, 1999.
11. ALEXANDER, R.B.; TRISSEL, D.: „Chronic prostatitis: Results of an internet survey”. Urologie, 48: 568, 1996.
*12. GIL VERNET, S.: „Enfermedades de la prostate”. Tomo II, Vol II Editorial Paz Montalvo Madrid, 1955.
*13. CIFUENTES DELATTE, L.: „Cirugía Urológica Endoscópica”. Ed. Paz Montalvo (2º édition) Madrid, 1981.
14. VELA NAVARRETE, R.; GARCÍA CARDOSO, J.V.; BARAT, A. y cols.: „BPH and inflammation: pharmacological effects of Permixon on histological and molecular inflammatory markers. Rezultatele unui test clinic pilot dublu orb”. Eur. Urol, 44: 549, 2003.
15. VELA NAVARRETE, R.; ESCRIBANO BURGOS, M.; FARRE, A.L. y cols.: „Serenoa Repens treatment modifies bax-bcl-2 index expresión and caspase-3 activity in prostatic tissue from patients with benign prostatic hyperplasia”. J. Urol, 173: 507, 2005.
*16. DE MARZO, A.M.; MARCHI, V.L.; EPSTEIN, J.I. y cols.: „Proliferative inflammatory atrophy of the prostate: implications for prostatic carcinogenesis”. Am. J. Pathol., 155: 1985, 1999.
17. MANZARBEITIA, F.; VELA NAVARRETE, R.; SARASA, J.L. y cols.: „BPH: Histological aspects of adenoma mononuclear cell infiltration”. Eur. Urol. Suppl. 5: 123, 2006.
18. CIFUENTES DELATTE, L.: „El laboratorio del urólogo”. Salvat, Barcelona, 1974.
19. SCHAEFFER, A.J.: „Prostatitis: US perspectiva”. Int. J. Antimicrob. Agents, 11: 205, 1999.
20. SCHNEIDER, H.; LUDWIG, M.; HOSSAIN, H.M. y cols.: „The 2001 Giessen Cohort Study on patients with prostatitis syndrome an evaluation of inflammatory status and search formicroorganisms 10 years after a first analysis”. Andrologia, 35: 258, 2003.
21. BADALYAN, R.R.; FANARJYAN, S.V.; AGHAJANYAN, I.G.: „Chlamydial and ureaplasmal infections in patients with nonbacterial chronic prostatitis”. Andrologia, 35: 263, 2003.
22. SCHAEFFER, A.J.; KNAUSS, J.S.; LANDIS, J.R. și cols.: „Chronic Prostatitis Collaborative Research Network Study Group. Numărul de leucocite și bacterii nu se corelează cu severitatea simptomelor la bărbații cu prostatită cronică: National Institutes of Health Chronic Prostatitis Cohort Study”. J. Urol, 168: 1048, 2002.
*23. ALEXANDER, R.B.; PONNIAH, S.; HASDAY, J. și colab.: „Niveluri ridicate de citokine proinflamatorii în materialul seminal al pacienților cu prostatită cronică/sindromul durerii pelviene cronice”. Urology, 52: 744, 1998.
*24. NADLER, R.B.; KOCH, A.E.; CALHOUN, E.A. y cols.: „IL-1beta and TNF-alpha in prostatic secretions are indicators in the evaluation of men with chronic prostatitis”. J. Urol, 164: 214, 2000.
25. McCONNELL, J.; ABRAMS, P.; KHOURY, S. y cols.: „Male lower urinary tract dysfunction”. Ediția 2006.
**26. EAU.: „Prostatita și sindromul durerii pelviene cronice”. Ghid, pag 89-95, 2006.
27. DI TRAPANI, D.; PAVONEC, C.; SERRETA, V. și cols.: „Prostatita cronică și prostatodinia: modificări uretrasonografice ale veziculelor seminale de la nivelul gâtului vezicii urinare a prostatei și ale plexului venos periprostatic”. Eur. Urol, 15: 230, 1988.
28. DELLABELLA, M.; MILANESE, G.; MUZZONIFRO, G.: „Corelația dintre alterările ecografice ale sfincterului preprostatic și simptomele la pacienții cu prostatită cronică-sindromul durerii pelviene cronice”. J. Urol, 176: 112, 2006.
**29. NICKEL, J.C.: „Opiods for chronic prostatitis and intersticial cystitis: lessons learned from the 11th World Congress on pain”. Urologie, 68: 697, 2006.
30. MACLENNAN, G.T.; EISENBERG, R.; FLESHMAN, R.L. y cols.: „Does chronic inflammation influence prostate carcinogenesis? A five year follow up study”. J. Urol, 175: 35, 2006.