Eine Gemeinschaftsressource

Der vollständige immunologische Datensatz von 460 Wildmäusen wird als Gemeinschaftsressource bereitgestellt (Supplementary Data 1). Daraus vergleichen wir im Detail eine Untergruppe von 181 Wildmäusen (100 männlich, 81 weiblich) von einem einzigen Standort (Standort HW, Abb. 1a, ergänzende Tabelle 1) mit 64 im Labor aufgezogenen, pathogenfreien C57BL/6-Mäusen (24 männlich, 40 weiblich). Die Ergebnisse dieses Vergleichs sind in den Tabellen 1, 2 und der ergänzenden Tabelle 2 dargestellt, wobei letztere zu umfangreich ist, um in den Haupttext des Artikels zu passen.

Wildmäuse unterscheiden sich immunologisch von Labormäusen

Die serologischen und morphometrischen Parameter der Wildmäuse (HW) und der Labormäuse (C57/BL6) sind in Tabelle 1 zusammengefasst. Die wilden Mäuse waren viel kleiner als die Labormäuse (sie wogen nur halb so viel), und bei den wilden Mäusen waren Alter, Körperlänge und Masse hoch korreliert (Länge und Masse, Pearson-Korrelationen (zweiseitig) r=0,79; Alter und Masse, r≥0,77; Alter und Länge, r=0,58, P<0,001, n>80 für männliche und weibliche Mäuse getrennt) (Ergänzende Daten 2). Die wilden Mäuse hatten ein Durchschnittsalter von 6,6 Wochen (Bereich 1-39,5), und viele Immunparameter korrelierten mit Alter und Größe, was wahrscheinlich auf die kumulative Exposition gegenüber Infektionen zurückzuführen ist (Supplementary Data 2). Von 62 immunologischen Messwerten unterschieden sich die meisten (57 Messwerte) zwischen Wild- und Labormäusen (Tabelle 1, Tabelle 2, ergänzende Tabelle 2). Bei den Wildmäusen gab es nur sehr wenige (6 von 62 Messungen) signifikante immunologische Unterschiede zwischen männlichen und weiblichen Mäusen, während die Labormäuse mehr (18 von 62 Messungen) immunologisch geschlechtsdimorph waren (Tabelle 1, Tabelle 2, ergänzende Tabelle 2).

Die Multilocus-Genotypisierung zeigt, dass es sich bei den HW-Wildmäusen um eine unstrukturierte, genetisch vielfältige Population handelt (Abb. 1b, Supplementary Data 3). Die Wildmäuse unterscheiden sich genetisch von zehn Labormausstämmen, und die Laborstämme sind genetisch vielfältiger als die Wildmäuse. Wir vermuten, dass diese genetische Verwandtschaft zwischen Wild- und Labormäusen durch das Mosaik der Genome von Labormäusen4, durch die Tatsache, dass Labormäuse über viele Generationen hinweg absichtlich voneinander getrennt wurden, und durch die Tatsache, dass die Laborstämme weitgehend homozygot sind, erklärt wird.

Wildmäuse tragen eine erhebliche Infektionslast

Wir untersuchten die Wildmäuse auf Anzeichen einer Infektion mit Viren und Mycoplasma pulmonis sowie auf Anzeichen einer Infektion mit Ektoparasiten und Darmnematoden; die Lieferanten bestätigten, dass die Labormäuse frei von Infektionen waren. Die Seroprävalenz der verschiedenen mikrobiellen Infektionen reichte von 22 % für Minutenviren bis 92 % für Parvoviren (n=153 für beide Analysen; ergänzende Tabelle 3). Wildmäuse waren häufig mit dem Oxyuridennematoden Syphacia spp. (Prävalenz 91 %) und mit der Milbe Myocoptes musculinus (Prävalenz 82 %) infiziert (jeweils n=181). Die Infektion von Wildmäusen war sehr häufig: Alle Wildmäuse waren mit mindestens einem Erreger infiziert, und nur 5 % (8 von 153) waren seronegativ für alle Viren und M. pulmonis. Es gab keinen Einfluss des Geschlechts auf die Intensität oder Prävalenz der Infektion (ergänzende Tabelle 3).

Wildmäuse haben sehr hohe Konzentrationen von Serumproteinen

Bei Wildmäusen waren die Serumkonzentrationen von IgG und IgE 20- bzw. 200-mal höher als bei Labormäusen (Abb. 2). Bei den Wildmäusen waren die IgE-Konzentrationen bei den Weibchen deutlich höher als bei den Männchen (Tabelle 1). Im Gegensatz dazu unterschieden sich die fäkalen IgA-Konzentrationen nicht signifikant zwischen Wild- und Labormäusen (Abb. 2, Tabelle 1). Wildmäuse hatten auch signifikant höhere Serumkonzentrationen der Akute-Phase-Proteine, der Serum-Amyloid-P-Komponente (SAP) und des Haptoglobins als Labormäuse (Abb. 2, Tabelle 1). Diese Unterschiede waren nicht auf höhere Gesamtserumproteinkonzentrationen bei Wildmäusen zurückzuführen, da die Konzentrationen von Alpha-1-Antitrypsin (AAT) – einem stabilen Bestandteil des normalen Serums – sich nicht zwischen Wild- und Labormäusen unterschieden (Abb. 2, Tabelle 1).

Wilde Mäuse waren in ihren Konzentrationen von Immunglobulinen und Akute-Phase-Proteinen im Vergleich zu Labormäusen heterogener (Abb. 2, Tabelle 1, ergänzende Tabelle 4). Obwohl die Ausgangskonzentrationen von SAP teilweise genetisch bedingt sind13 , deutet die signifikante Korrelation zwischen SAP- und Haptoglobinkonzentrationen (Pearson-Korrelation (two-tailed) r=0,41, P<0,0001, r=0,33, P=0,004 für 96 Männchen bzw. 77 Weibchen; ergänzende Daten 2) darauf hin, dass Entzündungen und/oder Infektionen die wahrscheinlichen Ursachen für diese Heterogenität sind. Bei den Wildmäusen waren die Serumkonzentrationen von IgG und IgE signifikant positiv mit dem Alter korreliert (Pearson-Korrelation (two-tailed) r>0,2, P<0,05, n≥79; Supplementary Data 2), was wahrscheinlich die kumulative Exposition gegenüber Infektionen widerspiegelt. Dies zeigt sich deutlich bei den IgE-Konzentrationen, die bei männlichen Wildmäusen signifikant positiv mit der Anzahl der mikrobiellen Infektionen korreliert waren (Pearson-Korrelation (two-tailed) r=0,23, P=0,036, n=80; Supplementary Data 2). Bei weiblichen Wildmäusen war die fäkale IgA-Konzentration stark mit der Anzahl der mikrobiellen Infektionen und mit der Anzahl der Milben korreliert (mikrobielle Infektionen Pearson-Korrelation (two-tailed) r=0,58, P<0,0001, n=35; Anzahl der Milben r=-0,380, P=0,01, n=45; Ergänzende Daten 2).

Die Milzen von Wildmäusen unterscheiden sich von denen von Labormäusen

Die Milzen von Wildmäusen waren viel kleiner (etwa ein Drittel der Masse) als die von Labormäusen und enthielten deutlich weniger (etwa ein Fünftel der Anzahl) lebensfähige mononukleäre Leukozyten (Tabelle 1). Überraschenderweise war die Milz von Wildmäusen signifikant proportional kleiner (d.h. im Vergleich zur Körpermasse) als die von Labormäusen (Tabelle 1).

Die ex vivo durchflusszytometrische Quantifizierung und Charakterisierung der Milzzellpopulationen (Abb. 3, 4, 5, 6, ergänzende Abb. 1) zeigte, dass die Wildmäuse in der Lage waren, die Milz zu vergrößern. 1) zeigten, dass die Wildmäuse eine geringere absolute Anzahl von T-Zellen, B-Zellen, NK-Zellen, dendritischen Zellen, Makrophagen und Neutrophilen aufwiesen als die Labormäuse, was mit ihrer geringeren absoluten Anzahl mononukleärer Zellen in der Milz übereinstimmt (Supplementary Data 1). Die Milz von Wildmäusen wies jedoch im Verhältnis deutlich mehr T-Zellen, ein höheres Verhältnis von T- zu B-Zellen und mehr CD11b+ myeloische Zellen, aber weniger NK-Zellen und dendritische Zellen auf als die von Labormäusen (ergänzende Tabelle 2); das Verhältnis von CD4+: CD8+ T-Zellen war bei Wildmäusen ebenfalls deutlich höher als bei Labormäusen. Diese Unterschiede stehen im Einklang mit der Anhäufung von T-Helferzellen und phagozytischen Zellen in der Milz von Wildmäusen als Reaktion auf systemische Infektionen.

Der Status der CD4+ und CD8+ T-Zellen war zwischen Wild- und Labormäusen deutlich unterschiedlich. Bei den CD4+ T-Zellen war der Anteil an Effektor-/Effektor-Gedächtniszellen (CD62L- CD44hi) und zentralen Gedächtniszellen (CD62L+ CD44hi) bei Wildmäusen deutlich höher als bei Labormäusen (ergänzende Tabelle 2, Abb. 3a), während der Anteil an naiven T-Zellen (CD62L+ CD44low) verhältnismäßig geringer war. Obwohl der Anteil der CD4+ T-Zellen, die Foxp3+ CD25+ Treg-Zellen waren, bei Wildmäusen geringfügig höher war als bei Labormäusen (ergänzende Tabelle 2, Abb. 3b), reichte dies nicht aus, um den viel größeren Anteil an Effektor-CD4+ T-Zellen auszugleichen, so dass das Verhältnis von Effektor-CD4+ T-Zellen zu Tregs bei Wildmäusen deutlich höher war als bei Labormäusen (ergänzende Tabelle 2).

Auch bei den CD8+ T-Zellen hatten Wildmäuse einen signifikant höheren Anteil an Effektor-/Effektor-Gedächtniszellen (CD62L- CD44hi) und terminal differenzierten Zellen (KLRG1+) als Labormäuse (und damit einen signifikant geringeren Anteil an naiven Zellen) (Abb. 3c,d). Wildmäuse hatten auch verhältnismäßig weniger zentrale CD8+ T-Zellen aus dem Gedächtnis (CD62L+ CD44hi) als Labormäuse; dieser Unterschied ist zum Teil auf die geringe Häufigkeit dieser Zellen bei männlichen Wildmäusen zurückzuführen (ergänzende Tabelle 2), könnte aber auch die relative Verteilung der Antigen-erfahrenen CD8+ T-Zellen zwischen den Gedächtnis- und Effektor-Untergruppen widerspiegeln. Auch hier war das Verhältnis von Effektor-/Effektor-Gedächtnis-CD8+-T-Zellen zu Tregs bei Wildmäusen signifikant höher als bei Labormäusen (ergänzende Tabelle 2).

In Übereinstimmung mit der Idee, dass häufige oder anhaltende Pathogenherausforderungen die Expansion von Antigen-erfahrenen CD4+ und CD8+ T-Zell-Untergruppen in Wildmäusen vorantreiben, gab es signifikante positive Korrelationen zwischen den Anteilen von Effektor-CD4+ und CD8+ T-Zellen und dem Alter bei weiblichen Wildmäusen (Pearson-Korrelationen (two-tailed) Alter und Effektor-CD4+ r=0,62, P<0,0001, n=51; Alter und Effektor CD8+ r=0,49, P<0,0001, n=50; Ergänzende Daten 2). Interessanterweise waren diese Parameter bei männlichen Wildmäusen nicht stark mit dem Alter korreliert (Pearson-Korrelation (two-tailed) r<0,1, P>0,05, n=66), was auf unterschiedliche immunologische Strategien von männlichen und weiblichen Wildmäusen hindeutet.

Im Gegensatz zum hochgradigen Primed/Effektor-Status der Milz-T-Zellen hatten die CD19+ B-Lymphozyten von Wildmäusen überwiegend einen naiven Phänotyp. Wir kategorisierten die CD19+ B-Lymphozyten in der Milz als naive (CD38+ IgD+), Gedächtnis- (CD38+ IgD- GL7-) oder Keimzentrumszellen (CD38lo IgD- GL7hi)14 und identifizierten kürzlich aktivierte, antigenerfahrene Zellen anhand ihrer MHC-Klasse-II-Expression und der Bindung von Erdnussagglutinin (PNA; ein Hinweis auf die Expression des PNA-Rezeptors, PNA-R)15 (Abb. 4a). Trotz ihrer sehr hohen Immunglobulinkonzentrationen im Serum enthielt die Milz von Wildmäusen einen signifikant höheren Anteil an naiven B-Zellen (und umgekehrt einen signifikant niedrigeren Anteil an Gedächtnis-B-Zellen) als die von Labormäusen (Abb. 4b,c). Diese zunächst kontraintuitive Beobachtung spiegelt wahrscheinlich die Umverteilung antigenerfahrener B-Zellen von der Milz zum Knochenmark, zu anderen lymphatischen Geweben oder zu Infektionsherden wider, zusammen mit einer kontinuierlichen Neubesiedlung der Milz durch naive, aus dem Knochenmark stammende B-Zellen. Wildmäuse hatten verhältnismäßig mehr B-Zellen aus dem Keimzentrum in ihrer Milz als Labormäuse, und die PNA-Bindung war bei allen B-Zell-Untergruppen in Wildmäusen vergleichsweise höher, was auf eine kürzliche Aktivierung schließen lässt15 (Abb. 4d, ergänzende Tabelle 2). Zusammengenommen deuten diese Ergebnisse auf eine hohe Fluktuation aktivierter CD19+ B-Zellen in der Milz von Wildmäusen hin.

Wildmäuse haben eine bisher unbekannte myeloische Zellpopulation

Als nächstes identifizierten wir myeloische Zellen als CD11b+ CD11c- (Abb. 5a) und analysierten ihre Expression von F4/80 und Ly6G, wobei wir vier Subpopulationen von F4/80+ Zellen, bezeichnet als M1-M4, entdeckten (Abb. 5b-d). Dazu gehören F4/80+ Ly6G- (M1) gewebeeigene Makrophagen, F4/80+ Ly6Glow (M2) Monozyten/rote Pulpmakrophagen und F4/80+/-Ly6Ghigh (M4) polymorphkernige Zellen (PMN). Die M4-PMN-Population konnte anhand ihrer Vorwärts- und Seitwärtsstreuungscharakteristika weiter in Neutrophile und myeloid-derived suppressor cells unterteilt werden (Abb. 5e). Wichtig ist, dass wir in wilden Mäusen, nicht aber in Labormäusen, eine zusätzliche Population von F4/80+-Zellen identifiziert haben, die Ly6G in einer Konzentration exprimieren, die zwischen Monozyten/Makrophagen und PMN liegt (M3). Soweit uns bekannt ist, handelt es sich dabei um eine neue, bisher nicht beschriebene Zellpopulation, die wir aufgrund ihrer Vorwärts- und Seitenstreuungsmerkmale als hypergranulozytäre myeloische Zellen (HGMC) bezeichnet haben (Abb. 5c-e). Obwohl es leichte Unterschiede in der Ly6G-Expression zwischen den M2- und M3/M4-Populationen in Wild- und Labormäusen gibt (Abb. 5c), bestätigte die Rückverfolgung jeder Population anhand von CD11b, CD11c sowie Vorwärts- und Seitenstreuung, dass die M2-Populationen in Wild- und Labormäusen ansonsten identisch sind und dass die Ly6G-high-Population in Labormäusen der M4-Population in Wildmäusen entspricht (Abb. 5d). Der Vergleich der seitlichen Streuung für jede Population bestätigt auch, dass die hypergranulozytäre M3-Population mit hoher seitlicher Streuung tatsächlich nur in Wildmäusen vorkommt (Abb. 5f). Die funktionelle Bedeutung dieser Zellen ist noch unbekannt, aber ihre Entdeckung unterstreicht, dass die Untersuchung von Labormäusen nicht notwendigerweise das gesamte Arsenal des Immunsystems offenbart.

Wildmäuse hatten nicht nur proportional mehr CD11b+ CD11c- myeloische Zellen in ihrer Milz als Labormäuse, sondern innerhalb der myeloischen Population waren PMN und HGMC auf Kosten von Makrophagen und Monozyten angereichert (Abb. 5a,f, ergänzende Tabelle 2). Die Vermehrung und/oder Anhäufung von Neutrophilen und HGMC in der Milz von Wildmäusen steht im Einklang mit einer kürzlichen oder aktuellen Infektion bei Wildmäusen. Dendritische Zellen mit CD11c in der Milz waren bei Wildmäusen im Vergleich zu Labormäusen verhältnismäßig seltener (Abb. 5g, ergänzende Tabelle 2).

NK-Zellen von Wildmäusen sind hoch aktiviert

Wir charakterisierten NKp46+ CD3ɛ- NK-Zellen (Abb. 6) als frühe (Stadium 1), mittlere (Stadium 2), späte (Stadium 3) oder vollständig (Stadium 4) reife Zellen anhand der Expression von CD27 und CD11b (Abb. 6a). Wilde Mäuse hatten einen höheren Anteil an Zellen im Stadium 1 und 2 und einen geringeren Anteil an NK-Zellen im Stadium 3 und 4 in der Milz, was zu einem signifikant höheren Verhältnis von NK-Zellen im frühen/mittleren Stadium zu späten/reifen NK-Zellen führte als bei Labormäusen (Abb. 6b, Tabelle 2). Die Expression des jüngsten/frühen Aktivierungsmarkers CD69 war bei allen Untergruppen der NK-Zellen von Wildmäusen im Vergleich zu Labormäusen höher (Abb. 6c, Tabelle 2), aber die Expression des KLRG1-Markers für die terminale Differenzierung war – außer bei Zellen im Stadium 1 – tendenziell niedriger (Abb. 6, Tabelle 2). Zusammengenommen stehen diese Daten im Einklang mit der Aktivierung, Selbsterneuerung und homöostatischen Expansion16 und damit höheren Umsatzraten von NK-Zellen in der Milz von Wildmäusen im Vergleich zu Labormäusen.

Als nächstes untersuchten wir die Expression der Ly49-Familie von C-Typ-Lektin-Rezeptoren auf NK-Zellen (Abb. 6e-h). 6e-h), da wir davon ausgingen, dass die stochastische Expression von Mitgliedern der Ly49-Rezeptorfamilie auf einzelnen NK-Zellen in Verbindung mit der genetischen Vielfalt der Population zu einer Heterogenität der NK-Zellen innerhalb eines Individuums und zu einer großen Variation des NK-Zell-Phänotyps zwischen Individuen führen könnte11. Hemmende Ly49-Rezeptoren erkennen Selbst-MHC-Klasse I und verhindern, dass NK-Zellen gesunde Zellen töten, während Ly49-Rezeptoren, die pathogenassoziierte Liganden erkennen, zur Aktivierung von NK-Zellen und zur Tötung infizierter Zellen führen; das am besten beschriebene Beispiel hierfür ist die Bindung von Ly49H an das m157-Glykoprotein des murinen Cytomegalovirus (MCMV), das eine schützende Immunität gegen MCMV vermittelt (Ref. 17).

Wir analysierten die Expression von zwei aktivierenden Rezeptoren (Ly49D und Ly49H) und einem inhibitorischen Rezeptor (Ly49G2). Bei den meisten C57BL/6-Labormäusen exprimierten die NK-Zellen Ly49D, Ly49G und Ly49H (Abb. 6e-h), wobei 5-45 % der NK-Zellen jeden der Rezeptoren exprimierten, was mit früheren Berichten übereinstimmt18. Im Gegensatz dazu wiesen nur sehr wenige Wildmäuse Ly49H+ NK-Zellen auf (10 %, n=125, ≥1 % der Ly49H+-Zellen, ergänzende Daten 1), was darauf hindeutet, dass das Gen, das für diesen Rezeptor kodiert, in dieser Wildmauspopulation selten ist oder dass allelische Variationen die Erkennung durch den Anti-Ly49H-Antikörper ausschließen. Wir haben Mäuse am Ly49h-Lokus auf eine Deletion hin genotypisiert, die mit der Anfälligkeit für MCMV in Verbindung gebracht wird (siehe 17), und dabei festgestellt, dass 18 % der wilden Mäuse homozygot für diese Deletion waren (95 % Konfidenzintervall 9,5-30 %, n=98 Mäuse vom HW-Standort; Häufigkeit des Deletionsallels 0,42 unter Annahme des Hardy-Weinberg-Gleichgewichts). Dies trägt wahrscheinlich teilweise zu dem Mangel an Ly49H+ NK-Zellen bei wilden Mäusen bei, wirft aber die Frage nach dem Vorhandensein zusätzlicher Null-Allele am Ly49h-Locus auf und ob andere Rezeptoren das Fehlen von Ly49H bei wilden Mäusen kompensieren können, insbesondere angesichts der hohen Prävalenz von MCMV in wilden Mauspopulationen, die Berichten zufolge 62 und 79 % beträgt (siehe 19, 20). Das offensichtliche Fehlen von Ly49H bei den Wildmäusen könnte die viel häufigere Expression des alternativen Aktivierungsrezeptors Ly49D erklären und deutet darauf hin, dass es möglicherweise wichtige Unterschiede zwischen Wild- und Labormäusen in Bezug auf den Beitrag der NK-Zellen zur funktionellen Immunität gibt.

Wir haben drei Populationen von Ly49G2-Zellen identifiziert: Ly49G2-, Ly49G2low und Ly49G2high (Abb. 6g). Bei wilden Mäusen waren die meisten Ly49G2+-Zellen Ly49G2low, während bei Labormäusen Ly49G2high-Zellen vorherrschten. Dies deutet auf das Vorhandensein unterschiedlicher Allele am kodierenden Ly49G2-Locus in den Wild- und Labormauspopulationen hin. Bei Labormäusen wurden Unterschiede in der Expression des Ly49G-Rezeptors zwischen den Stämmen mit einer allelischen Variation der Promotoraktivität in Verbindung gebracht21 und könnten die Schwelle für die NK-Zellaktivierung beeinflussen18. Diese Daten unterstützen die Idee, dass es eine umfangreiche, bisher nicht dokumentierte allelische Vielfalt unter den Ly49-Rezeptoren gibt, die wahrscheinlich wichtige Konsequenzen für die Funktion der NK-Zellen in freier Wildbahn hat.

Wir wollten das Gleichgewicht der Expression von aktivierenden und hemmenden Ly49-Rezeptoren auf NK-Zellen verstehen und verglichen daher die Anteile der NK-Zellen, die Ly49D und Ly49G2 exprimieren oder nicht (Abb. 6e). Bei Wildmäusen war der Anteil der Ly49D+G-Zellen signifikant höher als bei Labormäusen, während bei Labormäusen der Anteil der Ly49D-G+-Zellen signifikant höher war als bei Wildmäusen (Tabelle 2), was darauf hindeutet, dass die NK-Zellen von Wildmäusen möglicherweise eine niedrigere Aktivierungsschwelle haben, obwohl dies stark vom MHC-Klasse-I-Genotyp und der Expression anderer, hier nicht untersuchter Ly49-Rezeptoren beeinflusst wird. Zusammengenommen zeigen diese Ergebnisse, dass NK-Zellen von Wildmäusen viel leichter aktiviert werden können und auch werden als die von Labormäusen, was eine notwendige Reaktion auf die hohe Erregerbelastung in der freien Natur sein könnte.

Wilde Mäuse haben eine reduzierte Zytokinantwort auf PAMPs

In Anbetracht des hoch aktivierten Zustands des zellulären Immunsystems wilder Mäuse haben wir die funktionelle Immunantwort durch Kultivierung von Splenozyten in Gegenwart von PAMPs (CpG, dem Liganden für endosomal exprimiertes TLR9; PG, ein TLR2-Agonist; bakterielles LPS, ein Ligand für TLR4) und eines Mitogens (monoklonale Antikörper gegen die T-Zell-Oberflächenmoleküle CD3 und CD28). Unter den 45 Vergleichen zwischen Wild- und Labormäusen (5 Kulturbedingungen × 9 Zytokine) wurden nur 16 signifikante Unterschiede zwischen Wild- und Labormäusen festgestellt, und in 13 dieser Fälle waren die Analytkonzentrationen bei den Wildmäusen signifikant niedriger (Abb. 7, ergänzende Daten 1, ergänzende Tabelle 5). Besonders erwähnenswert ist, dass Wildmäuse als Reaktion auf erregerbezogene Liganden signifikant weniger IL-12 (p40 und p70) und weniger IL-13 als Labormäuse produzierten, und es gab auch einen Trend zu einer geringeren IL-10-Produktion bei Wildmäusen, obwohl dies nur zu Beginn signifikant war. Diese vergleichsweise geringen Zytokinreaktionen stehen in deutlichem Kontrast zu dem hoch aktivierten zellulären Immunstatus von Wildmäusen. Wir vermuten, dass eine Form der angeborenen Immuntoleranz das Ausmaß der Entzündung bei chronisch und stark pathogenexponierten Wildmäusen begrenzt. Die einzigen Zytokinreaktionen, die bei Wildmäusen signifikant höher waren als bei Labormäusen, waren die IFN-γ-, IL-4- und MIP-2α-Reaktionen auf Anti-CD3/Anti-CD28, was mit dem höheren Anteil an Gedächtnis- und Effektor-T-Zellen bei Wildmäusen in Einklang steht. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass die angeborenen Zytokinreaktionen und ihre funktionellen Auswirkungen bei Labormäusen möglicherweise neu bewertet werden müssen.