Der britische Phänotyp

Zehn Probanden wurden ursprünglich ermittelt und schienen Mitglieder derselben Familie zu sein. Nach der Familienanamnese waren 28 von 81 Personen betroffen. Fünfundzwanzig Familienmitglieder wurden persönlich untersucht. Fünfzehn von ihnen waren erkrankt, fünf waren nicht erkrankte Verwandte, und fünf waren gesunde Partner von erkrankten Personen, die betroffene Kinder hatten. Das Vererbungsmuster war autosomal dominant mit vollständiger Penetranz und variabler Ausprägung. Alle betroffenen Familienmitglieder wiesen eine Hexadaktylie aller vier Extremitäten mit opponierbaren oder nicht opponierbaren Daumen auf.

Beim „opponierbaren Daumenphänotyp“ (Abb. 2) ist der voll entwickelte Daumen in einer normalen „Daumenebene“ mit einem Winkel von 90° zu den Digitalstrahlen angeordnet. Die Thenarmuskeln sind gut entwickelt und die Oppositionsfunktion ist nicht wesentlich beeinträchtigt. Im Röntgenbild zeigt der Daumen entweder ein zwei- oder dreifingriges Aussehen, jedoch ohne erkennbare Längenzunahme. Die überzähligen Ziffern sind immer zwischen Daumen und Zeigefinger lokalisiert, teilweise zur Daumenebene hin gedreht.

Beim „nicht-opponierbaren Phänotyp“ (Abb. 3) sind die Daumen klein und hypoplastisch. Die „zweiten“ digitalen Strahlen haben das Aussehen eines voll entwickelten Zeigefingers. Alle Ziffern liegen in der gleichen Ebene. Die Thenarmuskulatur ist hypoplastisch und die Daumen sind nur zu einer „Pseudo-Opposition“ fähig.

Alle betroffenen Personen zeigten Hexadaktylie beider Füße. Der überzählige Strahl ist zwischen dem großen und dem zweiten Zeh lokalisiert. Der überzählige Zeh ist biphalangeal und hat in der Regel das Aussehen eines etwas hypoplastischen (duplizierten) Hallux. Der Phänotyp dieser Familie kann als PPD-II/III eingestuft werden.

Alle Betroffenen in dieser Familie hatten einen gemeinsamen Haplotyp für alle vier Marker. Dieser Haplotyp unterschied sich jedoch von dem der anderen Familien in dieser Studie (Abb. 4A).

Der türkische Phänotyp

Nach der Familienanamnese waren 21 von 51 Personen betroffen. Fünfzehn betroffene Personen, 12 nicht betroffene Verwandte und fünf gesunde Partner von betroffenen Personen, die betroffene Kinder hatten, wurden untersucht.

Alle betroffenen Familienmitglieder hatten einen auffallend ähnlichen Phänotyp von Hexadaktylie beider Hände und Füße (Abb. 5). Der erste Digitalstrahl war zu lang für einen Daumen und in der „Daumenebene“ gedreht. Am ersten Strahl war der Daumen dreifingrig, mit einem voll entwickelten rechteckigen Zusatzglied und einem langen, schlanken Mittelhandknochen. Es waren keine Sesambeine vorhanden, was mit dem klinischen Befund eines mäßig entwickelten Daumenbeins und einer mäßigen Oppositionsbehinderung übereinstimmte. Der zweite Digitalisstrahl hatte das Aussehen eines voll entwickelten Zeigefingers. Es war schwierig zu unterscheiden, ob der duplizierte Finger die „Identität“ eines Zeige- oder Mittelfingers hatte.

Auf dem Röntgenbild der Füße befand sich der überzählige Finger zwischen der großen und der zweiten Zehe. Auch hier bereitete die Identität des duplizierten Strahls Schwierigkeiten, da er bei einigen Probanden zwei und bei anderen drei Phalangen enthielt.

Alle betroffenen Probanden waren symmetrisch betroffen, mit geringer intra- und interpersoneller Variation im Phänotyp. Der Phänotyp dieser Familie kann als PPD-II/III klassifiziert werden. Die Patienten teilten einen gemeinsamen Haplotyp für alle Marker, jedoch nicht mit einer der anderen Familien in dieser Studie (Abb. 4B).

DIE KUBANISCHEN PHENOTYPEN

Familie A

Sechs von elf Mitgliedern dieser Familie waren von präaxialer Polydaktylie der Hände und Füße betroffen. Alle Betroffenen wiesen einen sehr ähnlichen Phänotyp auf: beidseitige, nicht abnehmbare, dreifingrige Daumen und präaxiale Polydaktylie beider Füße. Es wurden keine weiteren Fehlbildungen festgestellt. Der gemeinsame Phänotyp dieser Familie kann als PPD-II/III klassifiziert werden.

Der zuvor beschriebene Proband zeigte einen viel schwereren Phänotyp.17 Beide oberen Extremitäten wiesen ein leichtes Maß an radialer Dysplasie auf, verbunden mit Hexadaktylie der linken Hand, und einen nicht abwendbaren dreifingrigen Daumen an der pentadaktyloiden rechten Hand (Abb. 6, IV.4 in Abb. 4C). Alle digitalen Strahlen an den oberen Extremitäten hatten drei Phalangen und lagen in der gleichen Ebene. Die Thenarhypoplasie war an beiden Händen stark ausgeprägt. Darüber hinaus bestand eine kutane Syndaktylie zwischen dem ersten, zweiten und dritten Digitalisstrahl der linken Hand. Der vierte Mittelhandknochen der rechten Hand wies eine partielle Duplikation in Form einer Verzweigung auf.

Beide unteren Extremitäten waren kurz, mit beidseitigem Fehlen der Tibia, starker Beugung der Unterschenkel und präaxiale Polydaktylie beider Füße. Der rechte Fuß hatte sechs Digitalisstrahlen, die im Röntgenbild sechs Mittelfußknochen entsprachen. Der linke Fuß wies im Röntgenbild sieben digitale Strahlen auf, denen nur fünf Mittelfußknochen gegenüberstanden. Die beiden „schwebenden“ überzähligen Ziffern befanden sich zwischen dem großen und dem zweiten Zeh.

Diese Familie ist zu klein, um allein einen signifikanten Lod-Score von mehr als 3 zu erreichen. Alle betroffenen Familienmitglieder haben jedoch einen gemeinsamen Haplotyp, und keiner der nicht betroffenen Probanden hat diesen Haplotyp, was zu positiven lod-Scores für alle vier Marker führt, was darauf hindeutet, dass diese Familie sehr wahrscheinlich mit 7q36 verbunden ist. IV.2 zeigt eine Rekombination mit dem Marker D7S2423. Der schwer betroffene Proband zeigte denselben Krankheitshaplotyp wie alle anderen betroffenen Familienmitglieder (Abb. 4C). Der „Krankheits“-Haplotyp unterschied sich von dem der anderen untersuchten Familien.

Familie B

Wir hatten die Möglichkeit, 52 Personen zu untersuchen, von denen 32 betroffen waren, 14 waren nicht betroffene Geschwister und sechs waren gesunde Partner der betroffenen Personen. Der Phänotyp bestand aus einem opponierbaren, dreifingrigen Daumen in Verbindung mit einem präaxialen Extrastrahl, der gewöhnlich einem hypoplastischen Daumen ähnelte. Der gemeinsame Phänotyp dieser Familie kann als PPD-II/III klassifiziert werden.

Proband VI.1 zeigte den oben beschriebenen PPD-Phänotyp an seiner linken Hand und seinem Fuß. Die rechte Hand zeigte sechs gut entwickelte Mittelhandknochen mit einer Hypoplasie der mittleren und distalen Phalangen. Am rechten Fuß waren nur die großen und kleinen Zehen gut entwickelt, während die mittleren Zehen nur aus den Mittelfußknochen und hypoplastischen proximalen Phalangen bestanden. Darüber hinaus wies dieser Patient auch eine leichte Skaphozephalie auf. Keine anderen Verwandten hatten Kraniosynostosen. Proband V.12 hatte eine Brachydaktylie Typ C an beiden Füßen und keine Polydaktylie. Proband VI.5 hatte eine vollständige Duplikation beider Daumen oder PPD-I (Abb. 7), aber keinen Triphalangismus. Der ulnare Daumen wies einen langen, voll entwickelten Mittelhandknochen mit einer gut entwickelten proximalen und distalen Phalanx auf. Der Radialdaumen wies einen eher daumenähnlichen, kürzeren Mittelhandknochen auf, mit leicht hypoplastischen proximalen und distalen Phalangen. Proband IV.5 hatte PPD Typ I an den Füßen oder eine Duplikation der großen Zehen. Alle von Polydaktylie betroffenen Personen hatten auch Hexadaktylie an den Füßen. Onx ray, der zusätzliche Strahl war zwischen der großen und der zweiten Zehe lokalisiert und enthielt zwei Phalangen.

Alle betroffenen Probanden hatten einen gemeinsamen Haplotyp, der sich von dem der anderen Familien in dieser Studie unterschied, außer V.12 mit Brachydaktylie (Abb. 4D). Der Grund für das Auftreten zusätzlicher kongenitaler Fehlbildungen in dieser Familie neben der Polydaktylie blieb unklar.

DUTCH PPD-I FAMILY

Aufgrund der Feststellung von PPD-I in der kubanischen Familie B haben wir eine weitere Familie, in der PPD-I auftrat, in unsere Studie aufgenommen. Der niederländische Proband mit präaxialer Polydaktylie Typ I stammte aus einer Familie mit prä- und postaxialer Polydaktylie. Dreiundzwanzig Familienmitglieder wurden persönlich untersucht. Bei sechzehn Personen handelte es sich um nicht betroffene Verwandte, bei zwei um gesunde Partner betroffener Personen, die betroffene Kinder hatten, und fünf zeigten einen Polydaktylie-Phänotyp. Der Proband wies breite Großzehen auf, die im Röntgenbild durch eine vollständige Verdoppelung der knöchernen Elemente verursacht zu sein schienen. An beiden Händen wies der Proband breite Daumen mit ulnarer Klinodaktylie in den Interphalangealgelenken auf. Im Röntgenbild war keine Duplikation zu erkennen, aber es gab breite, trapezförmige proximale und breite distale Phalangen. Der Vater und der Bruder des Probanden wiesen nur Duplikationen der großen Zehen auf. Zwei Personen aus dem Stammbaum wiesen nur eine einseitige postaxiale Polydaktylie Typ B an der rechten Hand auf. Es wurden keine anderen Fehlbildungen gefunden. Diese Familie war zu klein, um signifikante Beweise für einen Zusammenhang zu erhalten, aber wir testeten die Chromosom 7q36-Marker auf dem Familienzweig, der von der PPD Typ I betroffen war, unter Ausschluss der Probanden mit der postaxialen Polydaktylie, und fanden keine Segregation der Markerallele mit der Krankheit (Daten nicht gezeigt), was darauf hindeutet, dass die PPD-I durch mehr als einen genetischen Locus verursacht werden kann.