BRITANNIAN PHENOTYYPPI

Kymmenen koehenkilöä todettiin alun perin, ja ne näyttivät olevan saman perheen jäseniä. Sukuhistorian mukaan 81 koehenkilöstä 28 oli sairastunut. Kaksikymmentäviisi perheenjäsentä tutkittiin henkilökohtaisesti. Heistä 15 oli sairastuneita, viisi oli sairastumattomia sukulaisia ja viisi oli sairastuneiden henkilöiden terveitä kumppaneita, joilla oli sairastuneita lapsia. Perinnöllisyysmalli oli autosomaalinen dominantti, täydellinen läpäisevyys ja vaihteleva ilmenemismuoto. Kaikilla sairastuneilla perheenjäsenillä oli kaikkien neljän raajan heksadaktylia, ja peukalot olivat joko vastakkain tai eivät vastakkain.

”Vastakkain olevan peukalon fenotyypissä” (kuva 2) täysin kehittynyt peukalo sijoittuu normaaliin ”peukalon” tasoon 90°:n kulmassa digitaalisäteisiin nähden. Thenar-lihakset ovat hyvin kehittyneet, eikä opposition toiminta ole merkittävästi heikentynyt. Röntgenkuvassa peukalo näyttää joko kaksi- tai kolmihaarakkeiselta, mutta ilman huomattavaa pituuskasvua. Ylimääräiset numerot sijaitsevat aina peukalon ja etusormen välissä ja ovat osittain kiertyneet peukalon tasoon päin.

”Ei-oposoituvassa fenotyypissä” (kuva 3) peukalot ovat pienet ja hypoplastiset. ”Toiset” digitaalisäteet ovat täysin kehittyneen etusormen näköiset. Kaikki sormenpäät sijoittuvat samaan tasoon. Sakaralihaksisto on hypoplastinen, ja peukalot kykenevät vain ”pseudo-oppositioon”.

Kaikilla sairastuneilla oli molempien jalkojen heksadaktylia. Ylimääräinen säde sijaitsi isovarpaan ja toisen varpaan välissä. X-säteellä ylimääräinen varvas on kaksinivelinen ja näyttää yleensä hieman hypoplastiselta (päällekkäiseltä) hallukselta. Tämän perheen fenotyyppi voidaan luokitella PPD-II/III:ksi.

Kaikilla tämän perheen sairastuneilla henkilöillä oli yhteinen haplotyyppi kaikkien neljän markkerin osalta. Tämä haplotyyppi oli kuitenkin erilainen kuin muissa tämän tutkimuksen perheissä (kuva 4A).

TURKKILAINEN FENOTYYPPI

Sukuhistorian mukaan 21:llä 51:stä tutkittavan henkilöstä oli sairastunut. Viisitoista sairastunutta henkilöä, 12 sairastumatonta sukulaista ja viisi sairastuneiden henkilöiden tervettä kumppania, joilla oli sairastuneita lapsia, tutkittiin.

Kaikkien sairastuneiden perheenjäsenten fenotyyppi oli silmiinpistävän samankaltainen, molempien käsien ja jalkojen heksadaktylia (kuva 5). Ensimmäinen digitaalisäde oli liian pitkä peukalolle ja kiertynyt ”peukalon tasossa”. Seitsemäs säde, peukalo oli kolmihaarainen, ja siinä oli täysin kehittynyt suorakulmainen ylimääräinen falanx ja pitkä, hoikka metakarpaaliluu. Sesamoidiluut puuttuivat, mikä vastasi kliinistä löydöstä, jossa oli kohtalaisesti kehittynyt thenar eminence ja kohtalainen oppositiovamma. Toinen digitaalisäde näytti täysin kehittyneeltä etusormelta. Oli vaikea erottaa, oliko kaksoissormella etu- vai keskisormen ”identiteetti”.

Jalkojen röntgenkuvassa ylimääräinen sormi sijaitsi isovarpaan ja toisen varpaan välissä. Jälleen kerran päällekkäisen säteen identiteetti aiheutti vaikeuksia, kun otetaan huomioon, että joillakin koehenkilöillä se sisälsi kaksi ja toisilla sairastuneilla kolme falangia.

Kaikki sairastuneet olivat symmetrisesti sairastuneita, ja fenotyypissä oli vain vähän intra- ja interpersonaalista vaihtelua. Tämän perheen fenotyyppi voidaan luokitella PPD-II/III:ksi. Potilailla oli yhteinen haplotyyppi kaikkien merkkiaineiden osalta, mutta ei minkään muun tässä tutkimuksessa mukana olleen perheen kanssa (kuva4B).

KUUBALAISET PHENOTYYPIT

Suku A

Tämän perheen 11:stä jäsenestä kuudella oli käsien ja jalkojen preaksiaalinen polydaktylia. Kaikilla sairastuneilla henkilöillä oli hyvin samankaltainen fenotyyppi: molemminpuoliset, ei-oppositiiviset, kolmipäiset peukalot ja molempien jalkojen preaksiaalinen polydaktylia. Muita epämuodostumia ei todettu. Tämän perheen yhteinen fenotyyppi voidaan luokitella PPD-II/III:ksi.

Aiemmin kuvatulla koehenkilöllä oli paljon vaikeampi fenotyyppi.17 Molemmissa yläraajoissa oli lievää radiaalista dysplasiaa, johon liittyi vasemman käden heksadaktylia, ja oikean käden pentadaktyloosissa ei-oppositiivinen kolmihaarakkeinen peukalo (kuvio6, IV.4 kuvassa 4C). Kaikissa yläraajojen digitaalisissa sädekehissä oli kolme falangia ja ne sijaitsivat samassa tasossa. Sidenaarinen hypoplasia oli vakava molemmissa käsissä. Lisäksi vasemman käden ensimmäisen, toisen ja kolmannen digitaalisen säteen välissä oli ihon syndaktylia. Onx säteen, oikean käden neljännen metakarpaalin kohdalla näkyi osittainen duplikaatio haarautumisen muodossa.

Kummatkin alaraajat olivat lyhyet, ja niissä esiintyi molemminpuolinen sääriluun puuttuminen, alaraajojen voimakas kaarevuus ja molempien jalkojen preaksiaalinen polydaktylia. Oikeassa jalassa oli kuusi digitaalista sädettä, jotka vastasivat röntgenkuvassa kuutta metatarsaaliluuta. Vasemmassa jalassa oli röntgenkuvassa seitsemän digitaalista sädettä ja vain viisi metatarsaaliluuta. Kaksi ”kelluvaa” ylimääräistä numeroa sijaitsi isovarpaan ja toisen varpaan välissä.

Tämä perhe on liian pieni saadakseen yksinään yli 3:n merkitsevän lod-pistemäärän. Kaikilla sairastuneilla perheenjäsenillä on kuitenkin yhteinen haplotyyppi, eikä yhdelläkään sairastumattomalla henkilöllä ole samaa haplotyyppiä, mikä johtaa positiivisiin lod-pistemääriin kaikille neljälle merkkiaineelle, mikä osoittaa, että tämä perhe on hyvin todennäköisesti yhteydessä 7q36:een. IV.2 osoittaa rekombinaation markkerin D7S2423 kanssa. Vakavasti sairastuneella koehenkilöllä oli sama tautihaplotyyppi kuin kaikilla muilla sairastuneilla perheenjäsenillä (kuva4C). ”Sairauden” haplotyyppi poikkesi muiden tutkittujen perheiden haplotyypeistä.

Suku B

Meillä oli tilaisuus tutkia 52 koehenkilöä, joista 32 oli sairastuneita, 14 oli sairastumattomia sisaruksia ja kuusi sairastuneiden terveitä kumppaneita. Fenotyyppi koostui vastakkaisen sormen kaltaisesta kolmiportaisesta peukalosta yhdessä preaksiaalisen ylimääräisen säteen kanssa, joka yleensä muistutti hypoplastista peukaloa. Tämän perheen yhteinen fenotyyppi voidaan luokitella PPD-II/III:ksi.

Henkilöllä VI.1 ilmeni edellä kuvattu PPD-fenotyyppi vasemmassa kädessä ja jalassa. Oikeassa kädessä oli kuusi hyvin kehittynyttä metakarpaalia ja keskimmäisen ja distaalisen falangin hypoplasia. Oikeassa jalkaterässä vain iso- ja pikkuvarpaat olivat hyvin kehittyneet, kun taas keskimmäiset varpaat koostuivat vain metatarsaaliluista ja hypoplastisista proksimaalisista falangioista. Lisäksi koehenkilöllä oli myös lievä skapohefalia. Muilla sukulaisilla ei ollut kraniosynostoosia. Koehenkilöllä V.12 oli molempien jalkojen C-tyypin brakydaktylia eikä polydaktylia. Koehenkilöllä VI.5 oli molempien peukaloiden täydellinen duplikaatio tai PPD-I (kuva 7), mutta triphalangismia ei ollut. Ulnaarisessa peukalossa oli pitkä, täysin kehittynyt metakarpaali ja hyvin kehittynyt proksimaalinen ja distaalinen falangi. Radiaalisessa peukalossa oli melko peukalomainen, lyhyempi metakarpaali ja hieman hypoplastinen proksimaalinen ja distaalinen falangi. Koehenkilöllä IV.5 oli jalkojen PPD-tyyppi I eli isovarpaiden kaksoiskappaleet. Kaikilla koehenkilöillä, joilla oli polydaktylia, oli myös jalkojen heksadaktylia. Onx-säde, ylimääräinen säde sijaitsi isovarpaan ja toisen varpaan välissä ja sisälsi kaksi falangia.

Kaikilla koehenkilöillä, joilla oli PPD-tyypin I sairaus, oli yhteinen haplotyyppi, joka poikkesi muista tässä tutkimuksessa mukana olleista sukukunnista lukuun ottamatta koehenkilöä v.12:lla, jolla oli brachydaktylia (kuva 4D). Syy muiden synnynnäisten epämuodostumien esiintymiseen tässä perheessä polydaktylian lisäksi jäi epäselväksi.

DUTCH PPD-I FAMILY

Kuubalaisessa B-perheessä havaitun PPD-I:n vuoksi otimme tutkimukseemme mukaan toisenkin perheen, jossa PPD-I esiintyi. Hollantilainen koehenkilö, jolla oli preaksiaalinen polydaktylia tyyppi I, oli peräisin perheestä, jolla oli pre- ja postaksiaalinen polydaktylia. Kaksikymmentäkolme perheenjäsentä tutkittiin henkilökohtaisesti. Kuusitoista henkilöä oli sairastumattomia sukulaisia, kaksi oli sairastuneiden henkilöiden terveitä kumppaneita, joilla oli sairastuneita lapsia, ja viidellä oli polydaktylia-fenotyyppi. Koehenkilöllä oli leveät isovarpaat, jotka röntgenkuvissa näyttivät johtuvan luisten elementtien täydellisestä duplikaatiosta. Molemmissa käsissä tällä koehenkilöllä oli leveät peukalot, joissa oli ulnaarinen klinodaktylia nivelten välisissä nivelissä. Röntgenkuvassa ei näkynyt duplikaatiota, mutta proksimaaliset ja distaaliset falangit olivat leveät ja trapetsimaiset. Koehenkilön isällä ja veljellä todettiin vain isovarpaiden duplikaatioita. Kahdella sukutauluun kuuluvalla henkilöllä todettiin vain yksipuolinen postaksiaalinen polydaktylia tyyppi B oikeassa kädessä. Muita epämuodostumia ei todettu. Tämä suku oli liian pieni saadaksemme merkittävää näyttöä linkityksestä, mutta testasimme kromosomi 7q36:n markkereita PPD-tyypin I sairastaneessa sukuhaarassa, pois lukien koehenkilöt, joilla oli postaksiaalinen polydaktylia, emmekä havainneet markkerin alleelien segregaatiota taudin kanssa (tietoja ei ole esitetty), mikä osoittaa, että PPD-I:n voi aiheuttaa useampi kuin yksi geneettinen lokus.