Groupe pharmacothérapeutique : Médicaments utilisés dans le diabète, analogues du peptide-1 de type glucagon (GLP-1). Code ATC : A10BJ02

Mécanisme d’action

Le liraglutide est un analogue du GLP-1 présentant une homologie de séquence de 97% avec le GLP-1 humain qui se lie au récepteur du GLP-1 et l’active. Le récepteur GLP-1 est la cible du GLP-1 natif, une hormone incrétine endogène qui potentialise la sécrétion d’insuline dépendante du glucose par les cellules bêta du pancréas. Contrairement au GLP-1 natif, le liraglutide présente chez l’homme un profil pharmacocinétique et pharmacodynamique adapté à une administration quotidienne unique. Après administration sous-cutanée, le profil d’action prolongée repose sur trois mécanismes : l’auto-association, qui entraîne une absorption lente, la liaison à l’albumine et une plus grande stabilité enzymatique vis-à-vis des enzymes dipeptidyl peptidase -4 (DPP-4) et endopeptidase neutre (NEP), ce qui entraîne une longue demi-vie plasmatique.

L’action du liraglutide est médiée par une interaction spécifique avec les récepteurs GLP-1, conduisant à une augmentation de l’adénosine monophosphate cyclique (AMPc). Le liraglutide stimule la sécrétion d’insuline de manière glucose-dépendante. Simultanément, le liraglutide diminue la sécrétion inappropriée de glucagon, également de manière glucose-dépendante. Ainsi, lorsque la glycémie est élevée, la sécrétion d’insuline est stimulée et la sécrétion de glucagon est inhibée. A l’inverse, lors d’une hypoglycémie, le liraglutide diminue la sécrétion d’insuline et n’altère pas la sécrétion de glucagon. Le mécanisme d’abaissement de la glycémie implique également un retard mineur de la vidange gastrique. Le liraglutide réduit le poids corporel et la masse grasse corporelle par des mécanismes impliquant une réduction de la faim et une diminution de l’apport énergétique, le GLP-1 est un régulateur physiologique de l’appétit et de la prise alimentaire, mais le mécanisme d’action exact n’est pas entièrement clair.

Dans les études animales, l’administration périphérique de liraglutide a conduit à une absorption dans des régions cérébrales spécifiques impliquées dans la régulation de l’appétit, où le liraglutide via une activation spécifique du récepteur GLP-1 (GLP-1R) a augmenté les signaux clés de satiété et diminué les signaux clés de faim, conduisant ainsi à un poids corporel plus faible.

Les récepteurs GLP-1 sont également exprimés dans des endroits spécifiques du cœur, du système vasculaire, du système immunitaire et des reins. Dans des modèles murins d’athérosclérose, le liraglutide a empêché la progression de la plaque aortique et réduit l’inflammation dans la plaque. En outre, le liraglutide a eu un effet bénéfique sur les lipides plasmatiques. Le liraglutide n’a pas réduit la taille des plaques déjà établies.

Effets pharmacodynamiques

Le liraglutide a une durée d’action de 24 heures et améliore le contrôle glycémique en abaissant la glycémie à jeun et postprandiale chez les patients atteints de diabète sucré de type 2.

Efficacité et sécurité cliniques

L’amélioration du contrôle glycémique et la réduction de la morbidité et de la mortalité cardiovasculaires font toutes deux partie intégrante du traitement du diabète de type 2.

Cinq essais cliniques en double aveugle, randomisés et contrôlés de phase 3a chez l’adulte ont été menés pour évaluer les effets du liraglutide sur le contrôle glycémique (tableau 2). Le traitement par liraglutide a produit des améliorations cliniquement et statistiquement significatives de l’hémoglobine glycosylée A1c (HbA1c), de la glycémie à jeun et de la glycémie postprandiale par rapport au placebo.

Ces essais ont inclus 3 978 patients exposés atteints de diabète sucré de type 2 (2 501 patients traités par liraglutide), 53,7 % d’hommes et 46,3 % de femmes, 797 patients (508 traités par liraglutide) étaient âgés de ≥65 ans et 113 patients (66 traités par liraglutide) étaient âgés de ≥75 ans.

Des essais supplémentaires ont été menés avec le liraglutide qui ont inclus 1 901 patients dans quatre essais cliniques contrôlés, randomisés, sans insu (incluant 464, 658, 323 et 177 patients par essai) et un essai clinique contrôlé, randomisé, en double aveugle chez des patients atteints de diabète sucré de type 2 et d’insuffisance rénale modérée (279 patients).

Un vaste essai sur les résultats cardiovasculaires (l’essai LEADER) a également été mené avec le liraglutide chez 9 340 patients atteints de diabète sucré de type 2 à haut risque cardiovasculaire.

– Contrôle glycémique

Monothérapie

Le liraglutide en monothérapie pendant 52 semaines a entraîné des réductions statistiquement significatives et durables de l’HbA1c par rapport au glimépiride 8 mg (-0.84% pour 1,2 mg, -1,14% pour 1,8 mg vs -0,51% pour le comparateur) chez des patients précédemment traités soit par un régime et de l’exercice physique, soit par une monothérapie par OAD à une dose ne dépassant pas la moitié de la dose maximale (tableau 2).

Combinaison avec des antidiabétiques oraux

Liraglutide en traitement combiné, pendant 26 semaines, avec la metformine, le glimépiride ou la metformine et la rosiglitazone ou le SGLT2i ± metformine a entraîné des réductions statistiquement significatives et durables de l’HbA1c par rapport aux patients recevant un placebo (tableau 2).

Tableau 2 Essais cliniques de phase 3 du liraglutide en monothérapie (52 semaines) et en association avec des antidiabétiques oraux (26 semaines)

*Supériorité (p<0.01) vs comparateur actif ; **Supériorité (p<0,0001) vs comparateur actif ; ***Supériorité (p<0.001) vs comparateur actif, †Non-infériorité (p<0.0001) vs comparateur actif

1tous les patients ; 2anciens OAD en monothérapie ; 3anciens patients traités par régime alimentaire

5L’ajout de Victoza au SGLT2i a été étudié à toutes les doses approuvées de SGLT2i

4la posologie de l’insuline glargine était ouverte et appliquée conformément à la directive pour la titration de l’insuline glargine. La titration de la dose d’insuline glargine était gérée par le patient après instruction par l’investigateur :

Guide de titrage de l’insuline glargine

a Selon la recommandation individualisée par l’investigateur lors de la visite précédente, par exemple en fonction de l’existence d’une hypoglycémie chez le patient.

Combinaison avec l’insuline

Dans un essai clinique de 104 semaines, 57% des patients diabétiques de type 2 traités par l’insuline degludec en association avec la metformine ont atteint une HbA1c cible <7% et les patients restants ont poursuivi dans un essai ouvert de 26 semaines et ont été randomisés pour ajouter le liraglutide ou une dose unique d’insuline aspart (avec le repas le plus important). Dans le groupe insuline degludec + liraglutide, la dose d’insuline a été réduite de 20% afin de minimiser le risque d’hypoglycémie. L’ajout de liraglutide a entraîné une réduction statistiquement significative de l’HbA1c (-0,73% pour le liraglutide contre -0,40% pour le comparateur) et du poids corporel (-3,03 contre 0,72 kg). Le taux d’épisodes hypoglycémiques (par année-patient d’exposition) était statistiquement significativement plus faible lors de l’ajout de liraglutide par rapport à l’ajout d’une dose unique d’insuline aspart (1,0 vs 8,15 ; ratio : 0,13 ; IC 95 % : 0,08 à 0,21).

Dans un essai clinique de 52 semaines, l’ajout de l’insuline detemir au liraglutide 1,8 mg et à la metformine chez des patients n’atteignant pas les objectifs glycémiques sous liraglutide et metformine seuls a entraîné une diminution de l’HbA1c par rapport à la ligne de base de 0,54%, contre 0,20% dans le groupe témoin liraglutide 1,8 mg et metformine. La perte de poids a été soutenue. Une légère augmentation du taux d’épisodes hypoglycémiques mineurs a été observée (0,23 contre 0,03 événements par années-patients).

Dans l’essai LEADER, (voir sous-section évaluation cardiovasculaire), 873 patients étaient sous insuline prémélangée (avec ou sans OAD(s)) au départ et au moins pendant les 26 semaines suivantes. L’HbA1c moyenne au départ était de 8,7 % pour le liraglutide et le placebo. À la semaine 26, la variation moyenne estimée de l’HbA1c était de -1,4 % et de -0,5 % pour le liraglutide et le placebo, respectivement, avec une différence de traitement estimée à -0,9 IC à 95 %. Le profil de sécurité du liraglutide en association avec l’insuline prémix a été globalement comparable à celui observé pour le placebo en association avec l’insuline prémix (voir rubrique 4.8).

Utilisation chez les patients atteints d’insuffisance rénale

Dans un essai en double aveugle comparant l’efficacité et la sécurité du liraglutide 1.8 mg par rapport à un placebo en complément de l’insuline et/ou de l’ADO chez des patients atteints de diabète de type 2 et présentant une insuffisance rénale modérée, le liraglutide s’est révélé supérieur au traitement par placebo en termes de réduction de l’HbA1c après 26 semaines (-1,05% vs -0,38%). Un nombre significativement plus élevé de patients ont atteint un taux d’HbA1c inférieur à 7 % avec le liraglutide par rapport au placebo (52,8 % vs 19,5 %). Une diminution du poids corporel a été observée dans les deux groupes : -2,4 kg avec le liraglutide contre -1,09 kg avec le placebo. Le risque d’épisodes hypoglycémiques était comparable dans les deux groupes de traitement. Le profil de sécurité du liraglutide était généralement similaire à celui observé dans d’autres études avec le liraglutide.

– Proportion de patients obtenant des réductions de l’HbA1c

Le liraglutide seul a entraîné une proportion statistiquement significative plus importante de patients obtenant une HbA1c ≤6,5% à 52 semaines par rapport aux patients recevant du glimépiride (37,6% pour 1,8 mg et 28,0% pour 1,2 mg vs 16,2% pour le comparateur).

Le liraglutide en association avec la metformine, le glimépiride, la metformine et la rosiglitazone ou le SGLT2i ± metformine a entraîné une proportion statistiquement significative plus importante de patients atteignant une HbA1c ≤6,5% à 26 semaines par rapport aux patients recevant ces agents seuls.

– Glycémie à jeun

Le traitement par liraglutide seul et en association avec un ou deux antidiabétiques oraux a entraîné une réduction de la glycémie à jeun de 13-43,5 mg/dl (0,72-2,42 mmol/l). Cette réduction a été observée au cours des deux premières semaines de traitement.

– Glycémie postprandiale

Liraglutide a réduit la glycémie postprandiale sur l’ensemble des trois repas quotidiens de 31-49 mg/dl (1,68-2,71 mmol/l).

– Fonction des cellules bêta

Les essais cliniques avec le liraglutide indiquent une amélioration de la fonction des cellules bêta basée sur des mesures telles que l’évaluation du modèle d’homéostasie pour la fonction des cellules bêta (HOMA-B) et le rapport proinsuline/insuline. Une amélioration de la sécrétion d’insuline de première et deuxième phase après 52 semaines de traitement par liraglutide a été démontrée dans un sous-ensemble de patients atteints de diabète de type 2 (n=29).

– Poids corporel

Le traitement par liraglutide en association avec la metformine, la metformine et le glimépiride, la metformine et la rosiglitazone ou le SGLT2i avec ou sans metformine a été associé à une réduction de poids durable comprise entre 0,86 kg et 2,62 kg par rapport au placebo.

Une réduction de poids plus importante a été observée avec un indice de masse corporelle (IMC) croissant au départ.

– Évaluation cardiovasculaire

L’analyse post-hoc des événements cardiovasculaires indésirables majeurs graves (décès cardiovasculaire, infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral) de tous les essais de phase 2 et 3 intermédiaires et à long terme (d’une durée de 26 et jusqu’à 100 semaines) incluant 5 607 patients (3 651 exposés au liraglutide), n’a montré aucune augmentation du risque cardiovasculaire (rapport d’incidence de 0.75 (IC 95 % 0,35 ; 1,63)) pour le liraglutide par rapport à tous les comparateurs.

L’essai Liraglutide Effect and Action in Diabetes Evaluation of Cardiovascular Outcome Results (LEADER), était un essai clinique multicentrique, contrôlé par placebo, en double aveugle. 9 340 patients ont été répartis au hasard entre le liraglutide (4 668) et le placebo (4 672), en plus des normes de soins pour l’HbA1c et les facteurs de risque cardiovasculaire (CV). Le résultat primaire ou le statut vital à la fin de l’essai était disponible pour 99,7 % et 99,6 % des participants randomisés au liraglutide et au placebo, respectivement. La durée d’observation était d’un minimum de 3,5 ans et d’un maximum de 5 ans. La population étudiée comprenait des patients ≥65 ans (n=4 329) et ≥75 ans (n=836) et des patients présentant une insuffisance rénale légère (n=3 907), modérée (n=1 934) ou sévère (n=224). L’âge moyen était de 64 ans et l’IMC moyen était de 32,5 kg/m². La durée moyenne du diabète était de 12,8 ans.

Le critère d’évaluation principal était le temps écoulé entre la randomisation et la première apparition d’un événement cardiovasculaire majeur (MACE) : décès CV, infarctus du myocarde non fatal ou accident vasculaire cérébral non fatal. Le liraglutide s’est révélé supérieur dans la prévention des événements cardiovasculaires majeurs par rapport au placebo (figure 1). Le rapport de risque estimé était systématiquement inférieur à 1 pour les 3 composantes MACE.

Liraglutide a également réduit de manière significative le risque de MACE élargi (MACE primaire, angine de poitrine instable entraînant une hospitalisation, une revascularisation coronaire ou une hospitalisation due à une insuffisance cardiaque) et d’autres critères secondaires (Figure 2).

Figure 1 : Tracé de Kaplan Meier du temps jusqu’au premier MACE – population FAS

Figure 2 : Tracé forestier des analyses des types d’événements cardiovasculaires individuels – population FAS

Une réduction significative et soutenue de l’HbA1c de la ligne de base au mois 36 a été observée avec le liraglutide vs placebo, en plus de la norme de soins (-1.16 % vs -0,77 % ; différence de traitement estimée à -0,40 %). La nécessité d’intensifier le traitement par l’insuline a été réduite de 48 % avec le liraglutide par rapport au placebo chez les patients insulino-naïfs au départ (HR 0,52 ).

– Pression artérielle et fréquence cardiaque

Sur la durée des essais de phase 3a, le liraglutide a diminué la pression artérielle systolique en moyenne de 2.3 à 6,7 mmHg par rapport à la ligne de base et par rapport au comparateur actif, la diminution était de 1,9 à 4,5 mmHg.

Une augmentation moyenne de la fréquence cardiaque par rapport à la ligne de base de 2 à 3 battements par minute a été observée avec le liraglutide dans les essais cliniques à long terme, y compris LEADER. Dans l’essai LEADER, aucun impact clinique à long terme de l’augmentation de la fréquence cardiaque sur le risque d’événements cardiovasculaires n’a été observé.

– Évaluation microvasculaire

Dans l’essai LEADER, les événements microvasculaires comprenaient les résultats de néphropathie et de rétinopathie. L’analyse du délai avant le premier événement microvasculaire pour le liraglutide par rapport au placebo avait un HR de 0,84 . Le HR pour le liraglutide par rapport au placebo était de 0,78 pour le temps jusqu’au premier événement de néphropathie et de 1,15 pour le temps jusqu’au premier événement de rétinopathie.

– Immunogénicité

Conformément aux propriétés potentiellement immunogènes des médicaments contenant des protéines ou des peptides, les patients peuvent développer des anticorps anti-liraglutide après le traitement par le liraglutide. En moyenne, 8,6 % des patients ont développé des anticorps. La formation d’anticorps n’a pas été associée à une réduction de l’efficacité du liraglutide.

Population pédiatrique

Dans une étude en double aveugle comparant l’efficacité et la sécurité d’emploi de Victoza 1,8 mg par rapport à un placebo en complément de la metformine ± insuline chez des adolescents et des enfants âgés de 10 ans et plus atteints de diabète de type 2, Victoza a été supérieur au traitement par placebo dans la réduction de l’HbA1c après 26 semaines (-1,06, ). La différence de traitement de l’HbA1c était de 1,3% après 26 semaines supplémentaires d’extension en ouvert, confirmant le contrôle glycémique soutenu avec Victoza.

Le profil d’efficacité et de sécurité de Victoza était comparable à celui observé dans la population adulte traitée par Victoza. Sur la base d’un contrôle glycémique adéquat ou de la tolérance, 30 % des sujets de l’essai sont restés à une dose de 0,6 mg, 17 % sont passés à une dose de 1,2 mg et 53 % sont passés à une dose de 1,8 mg.

Autres données cliniques

Dans un essai ouvert comparant l’efficacité et la sécurité du liraglutide (1,2 mg et 1,8 mg) et de la sitagliptine (un inhibiteur de la DPP-4, 100 mg) chez des patients insuffisamment contrôlés par un traitement par metformine (HbA1c moyen 8.5%), le liraglutide aux deux doses s’est avéré statistiquement supérieur au traitement par la sitagliptine en termes de réduction de l’HbA1c après 26 semaines (-1,24%, -1,50% vs -0,90%, p<0,0001). Les patients traités par liraglutide ont présenté une diminution significative de leur poids corporel par rapport aux patients traités par sitagliptine (-2,9 kg et -3,4 kg vs -1,0 kg, p<0,0001). Une proportion plus importante de patients traités par le liraglutide a présenté des nausées transitoires par rapport aux patients traités par la sitagliptine (20,8 % et 27,1 % pour le liraglutide contre 4,6 % pour la sitagliptine). Les réductions de l’HbA1c et la supériorité par rapport à la sitagliptine observées après 26 semaines de traitement par liraglutide (1,2 mg et 1,8 mg) se sont maintenues après 52 semaines de traitement (-1,29% et -1,51% vs -0,88%, p<0,0001). Le passage des patients de la sitagliptine au liraglutide après 52 semaines de traitement a entraîné une réduction supplémentaire et statistiquement significative de l’HbA1c (-0,24 % et -0,45 %, IC 95 % : -0,41 à -0,07 et -0,67 à -0,23) à la semaine 78, mais un groupe témoin formel n’était pas disponible.

Dans un essai ouvert comparant l’efficacité et la sécurité du liraglutide 1.8 mg une fois par jour et de l’exénatide 10 mcg deux fois par jour chez des patients insuffisamment contrôlés par un traitement par metformine et/ou sulfonylurée (HbA1c moyenne 8,3%), le liraglutide était statistiquement supérieur au traitement par exénatide dans la réduction de l’HbA1c après 26 semaines (-1,12% vs -0,79% ; différence de traitement estimée : -0,33 ; IC à 95% : -0,47 à -0,18). Un nombre significativement plus élevé de patients ont atteint un taux d’HbA1c inférieur à 7 % avec le liraglutide par rapport à l’exénatide (54,2 % vs 43,4 %, p=0,0015). Les deux traitements ont entraîné une perte de poids corporel moyenne d’environ 3 kg. Le passage des patients de l’exénatide au liraglutide après 26 semaines de traitement a entraîné une réduction supplémentaire et statistiquement significative de l’HbA1c (-0,32%, IC 95% : -0,41 à -0,24) à la semaine 40, mais un groupe témoin formel n’était pas disponible. Au cours des 26 semaines, 12 événements graves ont été observés chez 235 patients (5,1 %) utilisant le liraglutide, tandis que 6 événements indésirables graves ont été observés chez 232 patients (2,6 %) utilisant l’exénatide. Il n’y avait pas de tendance cohérente en ce qui concerne la classe d’organe du système des événements.

Dans un essai ouvert comparant l’efficacité et la sécurité du liraglutide 1,8 mg avec le lixisenatide 20 mcg chez 404 patients insuffisamment contrôlés par un traitement à la metformine (HbA1c moyenne 8,4%), le liraglutide était supérieur au lixisenatide dans la réduction de l’HbA1c après 26 semaines de traitement (-1,83% vs -1,21%, p<0,0001). Un nombre significativement plus élevé de patients ont atteint un taux d’HbA1c inférieur à 7% avec le liraglutide par rapport au lixisénatide (74,2% vs 45,5%, p<0,0001), ainsi que l’objectif d’HbA1c inférieur ou égal à 6,5% (54,6% vs 26,2%, p<0,0001). Une perte de poids corporel a été observée dans les deux bras de traitement (-4,3 kg avec le liraglutide et -3,7 kg avec le lixisenatide). Les effets indésirables gastro-intestinaux ont été plus fréquemment rapportés avec le traitement par liraglutide (43,6% contre 37,1%).