Farmakoterapeutisk grupp: Läkemedel som används vid diabetes, glukagonliknande peptid-1 (GLP-1)-analoger. ATC-kod: A10BJ02

Aktionsmekanism

Liraglutid är en GLP-1-analog med 97 % sekvenshomologi till humant GLP-1 som binder till och aktiverar GLP-1-receptorn. GLP-1-receptorn är målet för inhemskt GLP-1, ett endogent inkretinhormon som potentierar glukosberoende insulinutsöndring från betacellerna i bukspottkörteln. Till skillnad från nativt GLP-1 har liraglutid en farmakokinetisk och farmakodynamisk profil hos människor som lämpar sig för administrering en gång dagligen. Efter subkutan administrering bygger den långvariga verkningsprofilen på tre mekanismer: självassociation, vilket resulterar i långsam absorption, bindning till albumin och högre enzymatisk stabilitet gentemot enzymerna dipeptidylpeptidas -4 (DPP-4) och neutralt endopeptidas (NEP), vilket resulterar i en lång plasmahalveringstid.

Liraglutids verkan förmedlas via en specifik interaktion med GLP-1-receptorer, vilket leder till en ökning av cykliskt adenosinmonofosfat (cAMP). Liraglutid stimulerar insulinutsöndringen på ett glukosberoende sätt. Samtidigt sänker liraglutid en olämpligt hög glukagonutsöndring, också på ett glukosberoende sätt. När blodsockret är högt stimuleras således insulinutsöndringen och glukagonutsöndringen hämmas. Omvänt minskar liraglutid vid hypoglykemi insulinutsöndringen och försämrar inte glukagonutsöndringen. Mekanismen för blodglukossänkning innefattar också en mindre fördröjning av magentömningen. Liraglutid minskar kroppsvikten och kroppsfettmassan genom mekanismer som involverar minskad hunger och minskat energiintag, GLP-1 är en fysiologisk regulator av aptit och födointag, men den exakta verkningsmekanismen är inte helt klar.

I djurstudier ledde perifer administrering av liraglutid till upptag i specifika hjärnregioner som är involverade i reglering av aptit, där liraglutid via specifik aktivering av GLP-1-receptorn (GLP-1R) ökade viktiga mättnadssignaler och minskade viktiga hungersignaler, vilket ledde till lägre kroppsvikt.

GLP-1-receptorer uttrycks också på specifika ställen i hjärtat, kärlsystemet, immunsystemet och njurarna. I musmodeller av ateroskleros förhindrade liraglutid progression av aortaplack och minskade inflammation i placket. Dessutom hade liraglutid en gynnsam effekt på plasmalipiderna. Liraglutid minskade inte plackstorleken i redan etablerade plack.

Farmakodynamiska effekter

Liraglutid har 24 timmars verkningstid och förbättrar den glykemiska kontrollen genom att sänka fasteblodsocker och postprandiellt blodglukos hos patienter med typ 2-diabetes mellitus.

Klinisk effekt och säkerhet

Både förbättring av den glykemiska kontrollen och minskning av kardiovaskulär morbiditet och mortalitet är en integrerad del av behandlingen av typ 2-diabetes.

Fem dubbelblinda, randomiserade, kontrollerade kliniska fas 3a-studier för vuxna genomfördes för att utvärdera effekterna av liraglutid på den glykemiska kontrollen (tabell 2). Behandling med liraglutid gav kliniskt och statistiskt signifikanta förbättringar av glykosylerat hemoglobin A1c (HbA1c), fastande plasmaglukos och postprandial glukos jämfört med placebo.

Dessa studier omfattade 3 978 exponerade patienter med typ 2-diabetes mellitus (2 501 patienter behandlade med liraglutid), 53,7 % män och 46,3 % kvinnor, 797 patienter (508 behandlade med liraglutid) var ≥65 år och 113 patienter (66 behandlade med liraglutid) var ≥75 år.

Det genomfördes ytterligare prövningar med liraglutid som omfattade 1 901 patienter i fyra oblindade, randomiserade, kontrollerade kliniska prövningar (inklusive 464, 658, 323 och 177 patienter per prövning) och en dubbelblind, randomiserad, kontrollerad klinisk prövning på patienter med typ 2-diabetes mellitus och måttligt nedsatt njurfunktion (279 patienter).

En stor studie om kardiovaskulära utfall (LEADER-studien) genomfördes också med liraglutid hos 9 340 patienter med typ 2-diabetes mellitus med hög kardiovaskulär risk.

– Glykemisk kontroll

Monoterapi

Liraglutid som monoterapi i 52 veckor resulterade i statistiskt signifikanta och ihållande minskningar av HbA1c jämfört med glimepirid 8 mg (-0.84 % för 1,2 mg, -1,14 % för 1,8 mg jämfört med -0,51 % för komparatorn) hos patienter som tidigare behandlats med antingen kost och motion eller OAD-monoterapi i högst halvmaximal dos (tabell 2).

Kombination med orala antidiabetika

Liraglutid i kombinationsbehandling, i 26 veckor, med metformin, glimepirid eller metformin och rosiglitazon eller SGLT2i ± metformin resulterade i statistiskt signifikanta och ihållande minskningar av HbA1c jämfört med patienter som fick placebo (tabell 2).

Tabell 2 Kliniska fas 3-studier med Liraglutid i monoterapi (52 veckor) och i kombination med orala antidiabetika (26 veckor)

*Superioritet (p<0.01) jämfört med aktivt jämförelsealternativ; **Överlägsenhet (p<0.0001) jämfört med aktivt jämförelsealternativ; ***Överlägsenhet (p<0.0001) jämfört med aktivt jämförelsealternativ; ***Överlägsenhet (p<0.0001) jämfört med aktivt jämförelsealternativ.001) jämfört med aktiv komparator, †Non-inferiority (p<0.0001) jämfört med aktiv komparator

1alla patienter; 2förra OAD-monoterapi; 3förra kostbehandlade patienter

5Victoza add-on till SGLT2i undersöktes vid alla godkända doser av SGLT2i

4Doseringen av insulin glargin var öppen märkning och tillämpades i enlighet med Guideline for titration of insulin glargine. Titreringen av insulin glargindosen sköttes av patienten efter instruktion av prövaren:

Riktlinjer för titrering av insulin glargin

a Enligt den individualiserade rekommendationen från prövaren vid föregående besök, till exempel beroende på om patienten har haft hypoglykemi.

Kombination med insulin

I en 104 veckors klinisk prövning uppnådde 57 % av patienterna med typ 2-diabetes som behandlades med insulin degludec i kombination med metformin ett målvärde för HbA1c <7 % och de återstående patienterna fortsatte i en 26 veckors öppen prövning och randomiserades till att lägga till liraglutid eller en enkeldos av insulin aspart (med den största måltiden). I armen insulin degludec + liraglutid minskades insulindosen med 20 % för att minimera risken för hypoglykemi. Tillägg av liraglutid resulterade i en statistiskt signifikant större minskning av HbA1c (-0,73 % för liraglutid jämfört med -0,40 % för komparatorn) och kroppsvikt (-3,03 jämfört med 0,72 kg). Frekvensen hypoglykemiska episoder (per patientår av exponering) var statistiskt signifikant lägre vid tillägg av liraglutid jämfört med tillägg av en enda dos insulin aspart (1,0 vs 8,15; kvot: 0,13; 95 % KI: 0,08 till 0,21).

I en 52 veckors klinisk prövning resulterade tillägget av insulin detemir till liraglutid 1,8 mg och metformin hos patienter som inte uppnådde glykemiska mål med enbart liraglutid och metformin i en HbA1c-sänkning från utgångsvärdet på 0,54 %, jämfört med 0,20 % i kontrollgruppen med liraglutid 1,8 mg och metformin. Viktminskningen var ihållande. Det fanns en liten ökning av antalet mindre hypoglykemiska episoder (0,23 jämfört med 0,03 händelser per patientår).

I LEADER-studien, (se underavsnittet Kardiovaskulär utvärdering), fick 873 patienter premixinsulin (med eller utan OAD(s)) vid baslinjen och åtminstone under de följande 26 veckorna. Det genomsnittliga HbA1c-värdet vid baslinjen var 8,7 % för liraglutid och placebo. Vid vecka 26 var den uppskattade genomsnittliga förändringen av HbA1c -1,4 % och -0,5 % för liraglutid respektive placebo, med en uppskattad behandlingsskillnad på -0,9 95 % KI. Säkerhetsprofilen för liraglutid i kombination med premixinsulin var överlag jämförbar med den som observerades för placebo i kombination med premixinsulin (se avsnitt 4.8).

Användning hos patienter med nedsatt njurfunktion

I en dubbelblind studie som jämförde effekten och säkerheten av liraglutid 1.8 mg jämfört med placebo som tillägg till insulin och/eller OAD hos patienter med typ 2-diabetes och måttligt nedsatt njurfunktion var liraglutid överlägsen placebobehandling när det gällde att sänka HbA1c efter 26 veckor (-1,05 % mot -0,38 %). Betydligt fler patienter uppnådde HbA1c under 7 % med liraglutid jämfört med placebo (52,8 % vs 19,5 %). I båda grupperna sågs en minskning av kroppsvikten: -2,4 kg med liraglutid jämfört med -1,09 kg med placebo. Det fanns en jämförbar risk för hypoglykemiska episoder mellan de två behandlingsgrupperna. Säkerhetsprofilen för liraglutid var generellt sett likadan som den som observerats i andra studier med liraglutid.

– Andel patienter som uppnådde minskningar av HbA1c

Enbart liraglutid resulterade i en statistiskt signifikant större andel patienter som uppnådde ett HbA1c ≤6,5 % vid 52 veckor jämfört med patienter som fick glimepirid (37,6 % för 1,8 mg och 28,0 % för 1,2 mg jämfört med 16,2 % för komparator).

Liraglutid i kombination med metformin, glimepirid, metformin och rosiglitazon eller SGLT2i ± metformin resulterade i en statistiskt signifikant större andel patienter som uppnådde ett HbA1c ≤6,5 % vid 26 veckor jämfört med patienter som fick enbart dessa medel.

– Fastande plasmaglukos

Behandling med liraglutid ensam och i kombination med ett eller två orala antidiabetika resulterade i en minskning av fastande plasmaglukos med 13-43,5 mg/dl (0,72-2,42 mmol/l). Denna minskning observerades inom de två första behandlingsveckorna.

– Postprandial glukos

Liraglutid minskade det postprandiala glukoset över alla tre dagliga måltider med 31-49 mg/dl (1,68-2,71 mmol/l).

– Betacellfunktion

Kliniska prövningar med liraglutid tyder på förbättrad betacellfunktion baserat på mått som homeostasis model assessment for beta-cell function (HOMA-B) och förhållandet mellan proinsulin och insulin. Förbättrad insulinutsöndring i första och andra fasen efter 52 veckors behandling med liraglutid påvisades i en undergrupp av patienter med typ 2-diabetes (n=29).

– Kroppsvikt

Behandling med liraglutid i kombination med metformin, metformin och glimepirid, metformin och rosiglitazon eller SGLT2i med eller utan metformin var förknippad med en ihållande viktreduktion i intervallet 0,86 kg till 2,62 kg jämfört med placebo.

En större viktreduktion observerades med ökande kroppsmasseindex (BMI) vid baslinjen.

– Kardiovaskulär utvärdering

Post-hoc-analys av allvarliga allvarliga negativa kardiovaskulära händelser (kardiovaskulär död, hjärtinfarkt, stroke) från alla mellanliggande och långsiktiga fas 2- och 3-studier (med en varaktighet på 26 och upp till 100 veckor) som omfattade 5 607 patienter (3 651 exponerade för liraglutid) visade ingen ökning av den kardiovaskulära risken (incidenskvot på 0.75 (95 % KI 0,35; 1,63)) för liraglutid jämfört med alla komparatorer.

The Liraglutide Effect and Action in Diabetes Evaluation of Cardiovascular Outcome Results (LEADER) trial, var en multicenter, placebokontrollerad, dubbelblind klinisk studie. 9 340 patienter tilldelades slumpmässigt antingen liraglutid (4 668) eller placebo (4 672), båda utöver standardvård för HbA1c och kardiovaskulära (CV) riskfaktorer. Primärt utfall eller vitalstatus vid försökets slut fanns tillgängligt för 99,7 % och 99,6 % av de deltagare som randomiserats till liraglutid respektive placebo. Observationstiden var minst 3,5 år och upp till högst 5 år. Studiepopulationen omfattade patienter ≥65 år (n=4 329) och ≥75 år (n=836) samt patienter med lindrig (n=3 907), måttlig (n=1 934) eller svår (n=224) njurfunktionsnedsättning. Medelåldern var 64 år och det genomsnittliga BMI var 32,5 kg/m². Den genomsnittliga varaktigheten av diabetes var 12,8 år.

Den primära ändpunkten var tiden från randomisering till första förekomsten av någon större negativ kardiovaskulär händelse (MACE): CV-död, icke-fatal hjärtinfarkt eller icke-fatal stroke. Liraglutid var överlägset när det gällde att förebygga MACE jämfört med placebo (figur 1). Den uppskattade hazardkvoten låg konsekvent under 1 för alla 3 MACE-komponenter.

Liraglutid minskade också signifikant risken för utökad MACE (primär MACE, instabil angina pectoris som ledde till sjukhusvistelse, koronar revaskularisering eller sjukhusvistelse på grund av hjärtsvikt) och andra sekundära endpoints (figur 2).

Figur 1: Kaplan Meier-plot av tid till första MACE – FAS-population

Figur 2: Forest-plot av analyser av enskilda typer av kardiovaskulära händelser – FAS-population

En signifikant och ihållande sänkning av HbA1c från utgångsvärdet till månad 36 observerades med liraglutid jämfört med placebo, utöver standardbehandling (-1.16 % vs -0,77 %; uppskattad behandlingsskillnad -0,40 % ). Behovet av behandlingsintensifiering med insulin minskade med 48 % med liraglutid jämfört med placebo hos insulinnaiva patienter vid baslinjen (HR 0,52 ).

– Blodtryck och hjärtfrekvens

Under fas 3a-studiernas varaktighet sänkte liraglutid det systoliska blodtrycket i genomsnitt med 2.3 till 6,7 mmHg från baslinjen och jämfört med aktiv komparator var minskningen 1,9 till 4,5 mmHg.

En genomsnittlig ökning av hjärtfrekvensen från baslinjen med 2 till 3 slag per minut har observerats med liraglutid i kliniska långtidsstudier, inklusive LEADER. I LEADER-studien observerades ingen klinisk långtidseffekt av ökad hjärtfrekvens på risken för kardiovaskulära händelser.

– Mikrovaskulär utvärdering

I LEADER-studien omfattade mikrovaskulära händelser nefropati- och retinopatiutfall. Analysen av tid till första mikrovaskulära händelse för liraglutid jämfört med placebo hade en HR på 0,84 . HR för liraglutid jämfört med placebo var 0,78 för tid till första nefropathihändelse och 1,15 för tid till första retinopathihändelse.

– Immunogenicitet

I överensstämmelse med de potentiellt immunogena egenskaperna hos läkemedel som innehåller proteiner eller peptider kan patienter utveckla anti-liraglutidantikroppar efter behandling med liraglutid. I genomsnitt utvecklade 8,6 % av patienterna antikroppar. Antikroppsbildning har inte förknippats med minskad effekt av liraglutid.

Pediatrisk population

I en dubbelblind studie som jämförde effekten och säkerheten av Victoza 1,8 mg jämfört med placebo som tillägg till metformin ± insulin hos ungdomar och barn i åldern 10 år och äldre med typ 2-diabetes, var Victoza överlägsen placebobehandlingen när det gällde att minska HbA1c efter 26 veckor (-1,06, ). Behandlingsskillnaden i HbA1c var 1,3 % efter ytterligare 26 veckors öppen förlängning, vilket bekräftar den ihållande glykemiska kontrollen med Victoza.

Victozas effekt- och säkerhetsprofil var jämförbar med den som observerades i den vuxna populationen som behandlades med Victoza. Baserat på adekvat glykemisk kontroll eller tolerabilitet förblev 30 % av försökspersonerna på en dos på 0,6 mg, 17 % eskalerade till en dos på 1,2 mg och 53 % eskalerade till en dos på 1,8 mg.

Andra kliniska data

I en öppen studie som jämförde effekten och säkerheten av liraglutid (1,2 mg och 1,8 mg) och sitagliptin (en DPP-4-hämmare, 100 mg) hos patienter med otillräcklig kontroll på metforminbehandling (genomsnittligt HbA1c 8.5 %) var liraglutid i båda doserna statistiskt överlägsen sitagliptinbehandling när det gällde att minska HbA1c efter 26 veckor (-1,24 %, -1,50 % vs -0,90 %, p<0,0001). Patienter som behandlades med liraglutid hade en signifikant minskning av kroppsvikten jämfört med patienter som behandlades med sitagliptin (-2,9 kg och -3,4 kg vs -1,0 kg, p<0,0001). Större andelar av de patienter som behandlades med liraglutid upplevde övergående illamående jämfört med patienter som behandlades med sitagliptin (20,8 % och 27,1 % för liraglutid jämfört med 4,6 % för sitagliptin). De minskningar av HbA1c och överlägsenhet jämfört med sitagliptin som observerades efter 26 veckors liraglutidbehandling (1,2 mg och 1,8 mg) var bestående efter 52 veckors behandling (-1,29 % och -1,51 % vs -0,88 %, p<0,0001). Byte av patienter från sitagliptin till liraglutid efter 52 veckors behandling resulterade i ytterligare och statistiskt signifikant minskning av HbA1c (-0,24 % och -0,45 %, 95 % KI: -0,41 till -0,07 och -0,67 till -0,23) vid vecka 78, men en formell kontrollgrupp fanns inte tillgänglig.

I en öppen studie som jämförde effekten och säkerheten av liraglutid 1.8 mg en gång dagligen och exenatid 10 mcg två gånger dagligen hos patienter som var otillräckligt kontrollerade med metformin och/eller sulfonylurea-terapi (genomsnittligt HbA1c 8,3 %), var liraglutid statistiskt överlägset exenatidbehandlingen när det gällde att sänka HbA1c efter 26 veckor (-1,12 % vs -0,79 %; uppskattad behandlingsskillnad: -0,33; 95 % KI: -0,47 till -0,18). Betydligt fler patienter uppnådde HbA1c under 7 % med liraglutid jämfört med exenatid (54,2 % vs 43,4 %, p=0,0015). Båda behandlingarna resulterade i en genomsnittlig kroppsviktsförlust på cirka 3 kg. Byte av patienter från exenatid till liraglutid efter 26 veckors behandling resulterade i en ytterligare och statistiskt signifikant minskning av HbA1c (-0,32 %, 95 % KI: -0,41 till -0,24) vid vecka 40, men en formell kontrollgrupp fanns inte tillgänglig. Under de 26 veckorna inträffade 12 allvarliga händelser hos 235 patienter (5,1 %) som använde liraglutid, medan det inträffade 6 allvarliga biverkningar hos 232 patienter (2,6 %) som använde exenatid. Det fanns inget konsekvent mönster med avseende på systemorganklass av händelser.

I en öppen studie som jämförde effekten och säkerheten av liraglutid 1,8 mg med lixisenatid 20 mcg hos 404 patienter som var otillräckligt kontrollerade på metforminbehandling (genomsnittligt HbA1c 8,4 %), var liraglutid överlägset lixisenatid när det gällde att sänka HbA1c efter 26 veckors behandling (-1,83 % mot -1,21 %, p<0,0001). Betydligt fler patienter uppnådde HbA1c under 7 % med liraglutid jämfört med lixisenatid (74,2 % vs 45,5 %, p<0,0001), liksom HbA1c-målet under eller lika med 6,5 % (54,6 % vs 26,2 %, p<0,0001). Kroppsviktsförlust observerades i båda behandlingsarmarna (-4,3 kg med liraglutid och -3,7 kg med lixisenatid). Gastrointestinala biverkningar rapporterades oftare med liraglutidbehandling (43,6 % vs 37,1 %).