N

Keskimääräinen lähtötilanteen HbA1c-arvojen keskiarvo (%)

Keskimääräinen HbA1c:n muutos vuodesta lähtötilanteessa (%)

Potilaat (%), jotka saavuttivat HbA1c<7 %

Keskimääräinen lähtötason paino (kg)

Keskimääräinen painonmuutos lähtötasosta (kg)

Monoterapia

Liraglutidi 1.2 mg

-0.84*

42.81, 58.33

-2.05**

Liraglutidi 1,8 mg

-1.14**

50.91, 62.03

-2.45**

Glimepiridi 8 mg/vrk

27.81, 30.83

Lisäys metformiiniin (2 000 mg/vrk)

Liraglutidi 1.2 mg

-0,97†

35,31, 52,82

-2,58**

Liraglutidi 1.8 mg

-1.00†

42.41, 66.32

-2.79**

Placebo

10.81, 22.52

Glimepiridi 4 mg/vrk

36.31, 56.02

Lisää glimepiridiin (4 mg/vrk)

Liraglutidi 1.2 mg

-1.08**

34.51, 57.42

0.32**

Liraglutidi 1.8 mg

-1.13**

41.61, 55.92

-0.23**

Placebo

7.51, 11.82

Rosiglitatsoni 4 mg/vrk

21.91, 36.12

Lisäys metformiiniin (2 000 mg/vrk) + rosiglitatsoni (4 mg kahdesti vuorokaudessa)

Liraglutidi 1.2 mg

Liraglutidi 1.8 mg

Placebo

Add-metformiiniin (2,000 mg/vrk) + glimepiridi (4 mg/vrk)

Liraglutidi 1.8 mg

-1.33*

-1.81**

Placebo

Insuliini glargin4

Add-SGLT2i5 ± metformiini (≥1500 mg/vrk)

Liraglutidi 1.8 mg

-1.02***

54.01) vs. aktiivinen vertailuaine; **Superiorisuus (p<0.0001) vs. aktiivinen vertailuaine; ***Superiorisuus (p<0.001) vs. aktiivinen vertailuaine, †Ei huonommuus (p<0.0001) vs. aktiivinen vertailuaine

1kaikki potilaat; 2edellinen OAD-monoterapia; 3edellinen ruokavaliohoitoa saaneet potilaat

5Victoza-lisää SGLT2i:n kanssa tutkittiin kaikilla hyväksytyillä SGLT2i:n annoksilla

4insuliini glarginin annostelu oli avointa, ja sitä sovellettiin insuliini glarginin titrausohjeen mukaisesti. Potilas hoiti insuliiniglarginin annoksen titrauksen itse tutkijan ohjeistuksen jälkeen:

Insuliiniglarginin titrausohje

a Tutkijan edellisellä käyntikerralla antaman yksilöllisen suosituksen mukaan, esimerkiksi sen mukaan, onko potilaalla ollut hypoglykemiaa.

Yhdistelmä insuliinin kanssa

104 viikkoa kestäneessä kliinisessä tutkimuksessa 57 % tyypin 2 diabetesta sairastavista potilaista, joita hoidettiin insuliini degludecilla yhdessä metformiinin kanssa, saavutti HbA1c-tavoitteen <7 %, ja loput potilaat jatkoivat 26 viikkoa kestäneessä avoimessa tutkimuksessa ja satunnaistettiin lisäämään siihen liraglutidia tai kerta-annos insuliiniaspartaattia (suurimman aterian yhteydessä). Insulin degludec + liraglutidi -haarassa insuliiniannosta pienennettiin 20 % hypoglykemian riskin minimoimiseksi. Liraglutidin lisääminen johti tilastollisesti merkitsevästi suurempaan HbA1c-arvon (-0,73 % liraglutidilla vs. -0,40 % vertailuaineella) ja ruumiinpainon (-3,03 vs. 0,72 kg) alenemiseen. Hypoglykemiaepisodien määrä (potilasvuotta kohden) oli tilastollisesti merkitsevästi pienempi, kun liraglutidia lisättiin verrattuna insuliiniaspartaatin kerta-annoksen lisäämiseen (1,0 vs. 8,15; suhde: 0,13; 95 % CI: 0,08-0,21).

52 viikkoa kestäneessä kliinisessä tutkimuksessa insuliinidetemirin lisääminen liraglutidi 1,8 mg:aan ja metformiiniin potilailla, jotka eivät saavuttaneet glykeemisiä tavoitteita pelkällä liraglutidilla ja metformiinilla, johti HbA1c-arvon alenemiseen lähtötilanteesta 0,54 % verrattuna 0,20 %:iin kontrolloidussa ryhmässä, joka sai liraglutidi 1,8 mg:aa sisältäneen liraglutidi 1,8 mg:aa sisältäneen potilaan kanssa. Painonlasku oli pysyvää. Vähäisten hypoglykemiaepisodien määrä lisääntyi hieman (0,23 vs. 0,03 tapausta potilasvuotta kohti).

LEADER-tutkimuksessa (ks. alaluku Kardiovaskulaarinen arviointi) 873 potilasta sai esisekoiteinsuliinia (OAD:n (OAD:ien) kanssa tai ilman niitä) lähtötilanteessa ja vähintään seuraavien 26 viikon ajan. Keskimääräinen HbA1c-arvo lähtötilanteessa oli 8,7 % liraglutidin ja lumelääkkeen osalta. Viikolla 26 HbA1c:n arvioitu keskimääräinen muutos oli -1,4 % ja -0,5 % liraglutidilla ja lumelääkkeellä, ja arvioitu hoitoero oli -0,9 (95 % CI). Liraglutidin turvallisuusprofiili yhdessä esisekoiteinsuliinin kanssa oli kaiken kaikkiaan verrattavissa siihen, mitä havaittiin lumelääkkeellä yhdessä esisekoiteinsuliinin kanssa (ks. kohta 4.8).

Käyttö potilailla, joilla on munuaisten vajaatoiminta

Kaksoissokkotutkimuksessa, jossa verrattiin liraglutidin 1. tehoa ja turvallisuutta.8 mg verrattuna lumelääkkeeseen insuliinin ja/tai OAD:n lisänä tyypin 2 diabetesta sairastavilla potilailla, joilla oli keskivaikea munuaisten vajaatoiminta, liraglutidi oli parempi kuin lumelääkehoito HbA1c:n alentamisessa 26 viikon jälkeen (-1,05 % vs. -0,38 %). Huomattavasti useammat potilaat saavuttivat liraglutidilla alle 7 prosentin HbA1c-arvon lumelääkkeeseen verrattuna (52,8 % vs. 19,5 %). Molemmissa ryhmissä havaittiin ruumiinpainon laskua: -2,4 kg liraglutidilla verrattuna -1,09 kg lumelääkkeellä. Hypoglykemiakohtausten riski oli vertailukelpoinen molemmissa hoitoryhmissä. Liraglutidin turvallisuusprofiili oli yleisesti ottaen samanlainen kuin muissa liraglutidilla tehdyissä tutkimuksissa havaittu.

– Niiden potilaiden osuus, jotka saavuttivat HbA1c-arvon alenemisen

Liraglutidilla yksinään saavutettiin tilastollisesti merkitsevästi suurempi osuus potilaista, jotka saavuttivat HbA1c-arvon ≤6,5 %:n arvon 52 viikon kohdalla verrattuna glimepiridiä saaneisiin potilaisiin (37,6 %:a 1,8 mg:n annoksella ja 28,0 %:a 1,2 mg:n annoksella, vs. vertailuainelääke, joka saavutti HbA1c-arvon ≤6,5 %:n alenemisen (vertailuaineena käytetyllä aineella oli 36 % ja vertailuaineena käytetyllä aineella 28,0 % vs. Vertailuaineena käytetty aine).

Liraglutidi yhdessä metformiinin, glimepiridin, metformiinin ja rosiglitatsonin tai SGLT2i ± metformiinin kanssa johti tilastollisesti merkitsevästi suurempaan osuuteen potilaista, jotka saavuttivat HbA1c-arvon ≤6,5 % 26 viikon kohdalla, kuin potilaat, jotka saivat näitä aineita yksinään.

– Plasman paastoglukoosi

Hoito liraglutidilla yksinään ja yhdessä yhden tai kahden suun kautta otettavan diabeteslääkkeen kanssa johti plasman paastoglukoosin vähenemiseen 13-43,5 mg/dl (0,72-2,42 mmol/l). Tämä väheneminen havaittiin kahden ensimmäisen hoitoviikon aikana.

– Postprandiaalinen glukoosi

Liraglutidi vähensi postprandiaalista glukoosia kaikilla kolmella päivittäisellä aterialla 31-49 mg/dl (1,68-2,71 mmol/l).

– Beetasolujen toiminta

Liraglutidilla tehdyt kliiniset tutkimukset viittaavat beetasolujen toiminnan paranemiseen perustuen sellaisiin mittareihin kuin beetasolujen toiminnan homeostaasimallin arviointi (HOMA-B) ja proinsuliinin ja insuliinin suhde. Tyypin 2 diabetesta sairastavien potilaiden alaryhmässä (n=29) osoitettiin ensimmäisen ja toisen vaiheen insuliinin erityksen parantuneen 52 viikon liraglutidihoidon jälkeen.

– Ruumiinpaino

Hoitoon liraglutidilla yhdessä metformiinin, metformiinin ja glimepiridin, metformiinin ja rosiglitatsonin tai SGLT2i:n kanssa yhdessä metformiinin kanssa tai ilman metformiinia liittyi pysyvä painonpudotus, joka oli 0,86 kg:n ja 2,62 kg:n välillä lumelääkkeeseen verrattuna.

Painonpudotusta havaittiin enemmän painoindeksin (painoindeksi (BMI)) suurentuessa lähtötilanteessa.

– Sydän- ja verisuonitautien arviointi

Post-hoc-analyysi vakavista suurista haitallisista sydän- ja verisuonitapahtumista (sydän- ja verisuonitautikuolema, sydäninfarkti, aivohalvaus) kaikista väli- ja pitkäaikaisista vaiheen 2 ja 3 tutkimuksista (kesto 26-100 viikkoa), joihin osallistui 5607 potilasta (3651 altistui liraglutidille), osoitti, että sydän- ja verisuonitautien riskiä ei ollut suurennettu (ilmaantuvuus-suhdeluvun ollessa 0,0.75 (95 % CI 0,35; 1,63)) liraglutidilla verrattuna kaikkiin vertailuaineisiin.

Liraglutide Effect and Action in Diabetes Evaluation of Cardiovascular Outcome Results (LEADER) -tutkimus oli monikeskuksinen, lumekontrolloitu, kaksoissokkoutettu kliininen tutkimus. Tutkimuksessa satunnaistettiin 9 340 potilasta, jotka saivat joko liraglutidia (4 668 potilasta) tai lumelääkettä (4 672 potilasta), molemmissa tapauksissa HbA1c:n ja sydän- ja verisuonitautien (CV) riskitekijöiden standardihoidon lisäksi. Ensisijainen lopputulos tai elintila tutkimuksen lopussa oli saatavilla 99,7 %:lla liraglutidiin satunnaistetuista osallistujista ja 99,6 %:lla lumelääkkeeseen satunnaistetuista osallistujista. Seurannan kesto oli vähintään 3,5 vuotta ja enintään 5 vuotta. Tutkimusjoukkoon kuuluivat potilaat, jotka olivat ≥65-vuotiaita (n=4 329) ja ≥75-vuotiaita (n=836), sekä potilaat, joilla oli lievä (n=3 907), kohtalainen (n=1 934) tai vaikea (n=224) munuaisten vajaatoiminta. Keski-ikä oli 64 vuotta ja keskimääräinen painoindeksi 32,5 kg/m². Diabeteksen keskimääräinen kesto oli 12,8 vuotta.

Ensisijainen päätetapahtuma oli aika satunnaistamisesta ensimmäisen merkittävän sydän- ja verisuonitapahtuman (MACE) ilmaantumiseen: CV-kuolema, ei-kuolemaan johtanut sydäninfarkti tai ei-kuolemaan johtanut aivohalvaus. Liraglutidi oli parempi MACE:n ehkäisyssä kuin lumelääke (kuva 1). Arvioitu riskisuhde oli johdonmukaisesti alle 1 kaikkien kolmen MACE-komponentin osalta.

Liraglutidi vähensi merkittävästi myös laajennetun MACE:n (ensisijainen MACE, sairaalahoitoon, sepelvaltimoiden revaskularisaatioon tai sydämen vajaatoiminnan aiheuttamaan sairaalahoitoon johtanut epästabiili angina pectoris -oireyhtymä) ja muiden toissijaisten päätetapahtumien riskiä (kuva 2).

Kuvio 1: Kaplan Meier -diagrammi ajasta ensimmäiseen MACE-tapahtumaan – FAS-populaatio

Kuvio 2: Metsädiagrammi yksittäisten sydän- ja verisuonitapahtumatyyppien analyyseistä – FAS-populaatio

Liraglutidia käytettäessä tavanomaisen hoidon lisäksi havaittiin liraglutidilla vs. lumelääkkeellä merkittävää ja pysyvää vähenemistä hormonipitoisuuden HbA1c:ssä lähtötilanteesta kuukauteen 36 (-1.16 % vs. -0,77 %; arvioitu hoitoero -0,40 % ). Hoidon tehostamisen tarve insuliinilla väheni 48 % liraglutidilla verrattuna lumelääkkeeseen lähtötilanteessa insuliinia saaneilla potilailla (HR 0,52 ).

– Verenpaine ja syke

Vaiheen 3a tutkimusten keston aikana liraglutidi alensi systolista verenpainetta keskimäärin 2. Verenpaine ja syketaajuus

Vaiheen 3a tutkimusten keston aikana liraglutidi alensi systolista verenpainetta keskimäärin 2 .3-6,7 mmHg lähtötilanteesta, ja aktiiviseen vertailuaineeseen verrattuna lasku oli 1,9-4,5 mmHg.

Keskimääräinen sykkeen nousu lähtötilanteesta 2-3 lyöntiä minuutissa on havaittu liraglutidilla pitkäaikaisissa kliinisissä tutkimuksissa, mukaan lukien LEADER-tutkimus. LEADER-tutkimuksessa ei havaittu sykkeen nousun kliinistä pitkäaikaisvaikutusta sydän- ja verisuonitapahtumien riskiin.

– Mikrovaskulaarinen arviointi

Mikrovaskulaariset tapahtumat sisälsivät LEADER-tutkimuksessa nefropatia- ja retinopatia-tulokset. Ensimmäiseen mikrovaskulaariseen tapahtumaan kuluneen ajan analyysissä liraglutidin ja lumelääkkeen välillä oli HR 0,84 . HR liraglutidin ja lumelääkkeen välillä oli 0,78 ensimmäiseen nefropatiatapahtumaan kuluvan ajan osalta ja 1,15 ensimmäiseen retinopatiatapahtumaan kuluvan ajan osalta.

– Immunogeenisuus

Proteiineja tai peptidejä sisältävien lääkevalmisteiden potentiaalisesti immunogeenisten ominaisuuksien mukaisesti potilailla voi kehittyä liraglutidivasta-aineita liraglutidihoidon jälkeen. Keskimäärin 8,6 %:lle potilaista kehittyi vasta-aineita. Vasta-aineiden muodostumista ei ole yhdistetty liraglutidin tehon heikkenemiseen.

Pediatrinen väestö

Kaksoissokkotutkimuksessa, jossa verrattiin Victoza 1,8 mg:n tehoa ja turvallisuutta lumelääkkeeseen verrattuna metformiinin ± insuliinin lisänä 10-vuotiailla ja sitä vanhemmilla tyypin 2 diabetesta sairastavilla nuorilla ja lapsilla, Victoza oli lumelääkehoitoa parempi HbA1c:n pienentämisessä 26 viikon kuluttua (-1,06, ). Hoitoero HbA1c:ssä oli 1,3 % 26 viikon avoimen jatkohoidon jälkeen, mikä vahvistaa Victozan kestävän glykeemisen kontrollin.

Victozan teho- ja turvallisuusprofiili oli vertailukelpoinen Victozalla hoidetussa aikuisväestössä havaittuun. Riittävän glykeemisen kontrollin tai siedettävyyden perusteella 30 % tutkimushenkilöistä pysyi 0,6 mg:n annoksella, 17 % jatkoi 1,2 mg:n annokseen ja 53 % jatkoi 1,8 mg:n annokseen.

Muuta kliinistä tietoa

Avoimessa tutkimuksessa verrattiin liraglutidin (1,2 mg ja 1,8 mg) ja sitagliptiinin (DPP-4:n estäjä, 100 mg) tehoa ja turvallisuutta potilailla, joiden verensokeri oli puutteellisesti hallinnassa metformiinihoidolla (keskihormonipitoisuus (HbA1c) 8.5 %), liraglutidi molemmilla annoksilla oli tilastollisesti parempi kuin sitagliptiinihoito HbA1c:n alentamisessa 26 viikon jälkeen (-1,24 %, -1,50 % vs. -0,90 %, p<0,0001). Liraglutidilla hoidettujen potilaiden ruumiinpaino laski merkittävästi sitagliptiinilla hoidettuihin potilaisiin verrattuna (-2,9 kg ja -3,4 kg vs. -1,0 kg, p<0,0001). Suuremmalla osuudella liraglutidilla hoidetuista potilaista esiintyi ohimenevää pahoinvointia kuin sitagliptiinilla hoidetuista potilaista (20,8 % ja 27,1 % liraglutidilla vs. 4,6 % sitagliptiinilla). HbA1c-arvon aleneminen ja paremmuus verrattuna sitagliptiiniin, joka havaittiin 26 viikon liraglutidihoidon (1,2 mg ja 1,8 mg) jälkeen, säilyi 52 viikon hoidon jälkeen (-1,29 % ja -1,51 % vs. -0,88 %, p<0,0001). Potilaiden vaihtaminen sitagliptiinista liraglutidiin 52 hoitoviikon jälkeen johti ylimääräiseen ja tilastollisesti merkitsevään HbA1c-arvon alenemiseen (-0,24 % ja -0,45 %, 95 % CI: -0,41 -0,07 ja -0,67 -0,23) viikolla 78, mutta muodollista kontrolliryhmää ei ollut käytettävissä.

Avoimessa tutkimuksessa verrattiin liraglutidin tehoa ja turvallisuutta 1.8 mg kerran vuorokaudessa ja eksenatidia 10 mcg kahdesti vuorokaudessa potilailla, joiden metformiini- ja/tai sulfonyyliureahoito oli puutteellisesti hallinnassa (keskimääräinen HbA1c 8,3 %), liraglutidi oli tilastollisesti parempi kuin eksenatidihoito HbA1c:n alenemisessa 26 viikon jälkeen (-1,12 % vs. -0,79 %; arvioitu hoitoero: -0,33; 95 % CI: -0,47 – -0,18). Merkittävästi useammat potilaat saavuttivat alle 7 prosentin HbA1c-arvon liraglutidilla verrattuna eksenatidiin (54,2 % vs. 43,4 %, p=0,0015). Molemmat hoidot johtivat keskimäärin noin 3 kg:n painonpudotukseen. Potilaiden vaihtaminen eksenatidista liraglutidiin 26 hoitoviikon jälkeen johti ylimääräiseen ja tilastollisesti merkitsevään HbA1c-arvon alenemiseen (-0,32 %, 95 %:n CI: -0,41-0,24) viikolla 40, mutta virallista kontrolliryhmää ei ollut käytettävissä. 26 viikon aikana liraglutidia käyttäneillä 235 potilaalla (5,1 %) oli 12 vakavaa haittatapahtumaa, kun taas eksenatidia käyttäneillä 232 potilaalla (2,6 %) oli 6 vakavaa haittatapahtumaa. Tapahtumien järjestelmäelinluokan suhteen ei ollut johdonmukaista mallia.

Avoimessa tutkimuksessa, jossa verrattiin liraglutidin 1,8 mg:n tehoa ja turvallisuutta liksisenatidin 20 mcg:n tehoon ja turvallisuuteen 404:llä metformiinihoidolla puutteellisesti hallinnassa olleella potilaalla (keskihormonipitoisuus (HbA1c) keskimäärin 8,4 %), liraglutidi oli liksisenatidia parempi pienentäessään hormonipitoisuutta (HbA1c) 26 viikkoa kestäneen hoitojakson päätyttyä (-1,83 % vs. -1,21 %, p<0,0001). Huomattavasti useammat potilaat saavuttivat liraglutidilla alle 7 %:n HbA1c-arvon verrattuna liksisenatidiin (74,2 % vs. 45,5 %, p<0,0001) sekä HbA1c-tavoitteen, joka oli alle tai yhtä suuri kuin 6,5 % (54,6 % vs. 26,2 %, p<0,0001). Kehonpainon laskua havaittiin molemmissa hoitohaaroissa (-4,3 kg liraglutidilla ja -3,7 kg liksisenatidilla). Ruoansulatuskanavan haittavaikutuksia raportoitiin useammin liraglutidihoidon yhteydessä (43,6 % vs. 37,1 %).