Pharmacotherapeutic group.「ビクトーザ」。 糖尿病に用いられる薬剤、グルカゴン様ペプチド-1（GLP-1）類似体。 ATCコード 作用機序・特記事項] 本薬は、ヒト型GLP-1と97％の相同性を有するGLP-1アナログであり、GLP-1受容体に結合し、これを活性化させる。 GLP-1受容体は、膵臓のβ細胞からグルコース依存性のインスリン分泌を促進する内因性インクレチンホルモンであるネイティブGLP-1の標的である。 リラグルチドは、ネイティブGLP-1とは異なり、ヒトにおける薬物動態および薬力学的プロファイルが1日1回の投与に適しています。 皮下投与後、リラグルチドは、自己組織化により吸収が遅く、アルブミンに結合し、ジペプチジルペプチダーゼ-4（DPP-4）および中性エンドペプチダーゼ（NEP）に対する酵素的安定性が高く、長い血中半減期を持つという3つのメカニズムに基づいて作用特性を示す。

リラグルチドの作用は、GLP-1受容体との特異的な相互作用を介し、環状アデノシン一リン酸（cAMP）を増加させることに起因しています。 リラグルチドは，グルコース依存的にインスリン分泌を促進する。 同時に、リラグルチドは、不適切に高くなったグルカゴン分泌を、これもグルコース依存的に低下させる。 したがって、血糖値が高いときには、インスリン分泌が促進され、グルカゴン分泌が抑制される。 逆に、低血糖時には、リラグルチドはインスリン分泌を低下させ、グルカゴン分泌を損なわない。 また、血糖降下のメカニズムには、胃排出の軽微な遅延が関与しています。 リラグルチドは、空腹感の軽減とエネルギー摂取量の減少を伴うメカニズムにより、体重および体脂肪量を減少させる。GLP-1は、食欲および食物摂取の生理的調節因子であるが、その作用機序は完全には明らかでない。

動物実験では、リラグルチドの末梢投与により、食欲の調節に関与する特定の脳領域に取り込まれ、GLP-1受容体（GLP-1R）の特異的活性化を介してリラグルチドが主要満腹感を高め、主要空腹信号を低下させて、低体重につながりました。

またGLP-1受容体は心臓、血管系、免疫系および腎の特定の場所に発現しています。 動脈硬化モデルマウスにおいて、リラグルチドは、大動脈プラークの進行を抑制し、プラーク内の炎症を抑制しました。 さらに、リラグルチドは、血漿脂質に対して有益な効果を示した。 リラグルチドは，既に形成されたプラークのサイズを縮小しなかった。

薬力学的効果

リラグルチドは24時間の作用時間を持ち，2型糖尿病患者の空腹時および食後の血糖を下げることにより血糖コントロールを改善する。

臨床効果および安全性

2型糖尿病の治療において、血糖コントロールの改善と心血管疾患および死亡率の低減は不可欠である。

血糖コントロールに対するリラグルチドの効果を評価するために、5つの二重盲検無作為化比較臨床第3a相成人試験が実施された（表2）。 リラグルチドを投与することにより、プラセボと比較して、グリコシル化ヘモグロビンA1c（HbA1c）、空腹時血糖値、食後血糖値の臨床的および統計的に有意な改善が認められました。

これらの試験には、2型糖尿病の曝露患者3,978人（リラグルチド投与患者2,501人）、男性53.7%、女性46.3%、797人（リラグルチド投与508人）が65歳以上、113人（リラグルチド投与66人）が75歳以上であった。

追加試験として、リラグルチドを用いた4つの非盲検無作為化比較臨床試験（1試験あたり464例、658例、323例、177例を含む）及び2型糖尿病及び中等度腎障害患者（279例）における二重盲検無作為化比較臨床試験1例に1，901例の患者を登録し実施しました。

また、心血管リスクの高い2型糖尿病患者9,340人を対象に、リラグルチドの大規模な心血管アウトカム試験（LEADER試験）が行われました。

-血糖コントロール

単剤療法52週間のリラグルチド単剤療法により、グリメピリド8mgと比較してHbA1cは統計的に有意かつ持続的に低下（-0.食事療法と運動療法またはOAD単剤療法を最大用量の半分以下で実施した患者において、1.2mgで-84%、1.8mgで-1.14%、比較対象で-0.51%）を達成しました（表2）。

経口糖尿病薬との併用療法

リラグルチドをメトホルミン、グリメピリドまたはメトホルミンとロシグリタゾンまたはSGLT2i±メトホルミンと26週間併用したところ、HbA1cはプラセボ投与患者と比較して統計的に有意かつ持続的に低下しました(表2)。

表2 リラグルチドの臨床第3相試験（単剤投与（52週間）および経口糖尿病薬との併用（26週間））

*優位（p<-0.01） vs アクティブコンパレータ、**Superiority (p<0.0001) vs アクティブコンパレータ、***Superiority (p<0.01) vs アクティブコンパレータ。001） vs active comparator、†Non-inferiority（p<0.0001） vs アクティブコンパレータ

1全例、2OAD単独療法歴あり、3食事療法歴あり

5SGLT2iへの本剤の追加投与は、SGLT2iの全用量で検討

4インスリン・グラルギンの投与はオープンラベルで、ガイドラインに準じて実施した。 インスリングラルギンの漸増は治験責任医師の指示のもと、患者さん自身が行うこととしました。

Guideline for titration of insulin glargine

a 低血糖を経験しているかどうかに応じて、例えば前回の訪問時に調査員による個別の推奨に従って行うこと。

インスリンとの併用

104週間の臨床試験において、インスリン デグルデックとメトホルミンを併用した2型糖尿病患者の57％が目標HbA1c<7％を達成し、残りの患者は26週間のオープンラベル試験を続け、リラグルチドの追加またはインスリン アスパルト（最大食事で）の単回投与を無作為に選択された。 インスリン・デグルデック＋リラグルチド群では、低血糖のリスクを最小限に抑えるため、インスリン投与量を20％減量しました。 リラグルチドの追加により、HbA1c（リラグルチド：-0.73％ vs コンパレータ：-0.40％）および体重（-3.03 vs 0.72kg）を統計的に有意に減少させることに成功した。 低血糖エピソードの発生率（曝露患者1年当たり）は、リラグルチドを追加した場合、インスリンアスパルトの単回投与追加と比較して統計的に有意に低かった（1.0 vs 8.15; 比: 0.13; 95% CI: 0.08 to 0.21)．

52週間の臨床試験において、リラグルチド1.8mgとメトホルミンの単独投与で血糖目標値を達成できなかった患者に対し、リラグルチド1.8mgとメトホルミンにインスリンデテミアを追加したところ、ベースラインからのHbA1c低下率が0.54％と、対照群であるリラグルチド1.8mgとメトホルミン群の0.20％に比べ、低下したことが確認されました。 体重減少は持続した。 また、軽度の低血糖の発生率がわずかに上昇した（1患者年当たり0.23件対0.03件）。

LEADER試験（サブセクション「心血管評価」参照）では、873人の患者がベースラインとその後少なくとも26週間、プレミックスインスリン（OADありまたはなし）を投与された。 ベースライン時の平均HbA1cは、リラグルチドおよびプラセボで8.7％でした。 26週目のHbA1cの推定平均変化率は、リラグルチドで-1.4%、プラセボで-0.5%で、推定治療差は-0.9 95%CIであった。 リラグルチドとプレミックスインスリン併用時の安全性プロファイルは、プラセボとプレミックスインスリン併用時の安全性プロファイルと全体的に同等でした（4.8項参照）＜1949＞＜3986＞腎障害患者における使用＜3986＞リラグルチド1.の有効性と安全性を比較する二重盲検試験において、リラグルチド1.はプラセボと併用した場合、腎障害患者における使用は認められなかった。中等度の腎機能障害を有する2型糖尿病患者を対象に，インスリン製剤および/またはOADのアドオンとして，リラグルチド1.8 mgとプラセボを比較した二重盲検比較試験では，26週間後のHbA1c低下率がプラセボより優れていた（-1.05％ vs -0.38％）。 プラセボと比較して、リラグルチドでは有意に多くの患者さんがHbA1cを7％未満にすることができました（52.8％ vs 19.5％）。 体重は両群とも減少し、リラグルチドで-2.4kg、プラセボで-1.09kgとなった。 低血糖のリスクは両群間で同等であった。 安全性プロファイルは、リラグルチドを用いた他の試験で認められたものと概ね同様でした。

– HbA1cの低下を達成した患者の割合

リラグルチド単独では、52週目にHbA1c≦6.5%を達成した患者の割合は、グリメピリド投与群と比較して統計的に有意でした (1.8 mgで37.6%、 1.2 mgで 28.0% vs 比較対象群で 16.2% )。

リラグルチドとメトホルミン、グリメピリド、メトホルミンとロシグリタゾン、SGLT2i±メトホルミンを併用した場合、これらの薬剤単独投与患者と比較して、26週時点でHbA1c≦6.5％に到達する患者の割合が統計的に有意に増加しました。

-空腹時血糖値

リラグルチド単独投与および1～2種類の経口糖尿病薬との併用投与により、空腹時血糖値は13～43.5 mg/dl（0.72-2.42 mmol/l）低下しました。 この減少は，投与開始後2週間以内に認められた。

– 食後血糖値

リラグルチドは，1日3食すべての食後血糖値を31-49 mg/dl（1.68-2.71 mmol/l）減少させた。

-β細胞機能

リラグルチドの臨床試験では、β細胞機能のホメオスタシスモデル評価（HOMA-B）やプロインスリン／インスリン比などの指標からβ細胞機能が改善したことが示されている。 2型糖尿病患者のサブセット（n=29）において、リラグルチドを52週間投与した後の第1相および第2相インスリン分泌の改善が示された。

-体重

リラグルチドとメトホルミン、メトホルミンとグリメピリド、メトホルミンとロシグリタゾン、SGLT2iとメトホルミンとの併用投与は、プラセボと比較して0.86kgから2.62kgまで持続的に体重減少が認められ

ベースラインのボディマス指数（BMI）が高くなると体重減少はより大きくなることが確認されました。

– 心血管評価

5,607人（リラグルチド投与3,651人）を含むすべての中・長期第2・3相試験（期間26週間から最長100週間）から、重篤な主要有害事象（心血管死亡、心筋梗塞、脳卒中）を事後的に解析し、心血管リスクの上昇は見られなかった（発生比 0.,000）。1949年＞ ＜3986年＞Liraglutide Effect and Action in Diabetes Evaluation of Cardiovascular Outcome Results（LEADER）試験は、多施設共同、プラセボ対照、二重盲検臨床試験である。 9,340人の患者が、HbA1cと心血管（CV）危険因子の標準治療に加え、リラグルチド（4,668人）またはプラセボ（4,672人）にランダムに割り付けられました。 試験終了時の主要評価項目または生命維持状態は、リラグルチドおよびプラセボに無作為に割り付けられた参加者のそれぞれ99.7％および99.6％で確認された。 観察期間は、最低3.5年、最高5年でした。 試験対象者は、≧65歳（n=4,329）および≧75歳（n=836）の患者さん、ならびに軽度（n=3,907）、中等度（n=1,934）または高度（n=224）の腎障害を有する患者さんです。 平均年齢は64歳で、平均BMIは32.5kg/m²でした。 主要評価項目は、無作為化後、主要な心血管系有害事象（MACE）が最初に発生するまでの期間であった。 CV死亡、非致死性心筋梗塞、非致死性脳卒中です。 リラグルチドはプラセボに対してMACEを予防する効果が優れていました（図1）。 また、リラグルチドは拡張MACE（一次MACE、入院に至る不安定狭心症、冠動脈血行再建術、心不全による入院）およびその他の二次エンドポイントのリスクを有意に減少させました（図2）。

図1:初回MACEまでの期間のKaplan Meierプロット-FAS集団

図2:個々の心血管イベントタイプの解析の森林プロット-FAS集団

標準治療に加え、リラグルチドとプラセボでベースラインから36カ月目までのHbA1cに有意かつ持続的な低下（-1.16% vs -0.77%、推定治療差 -0.40% ）。 インスリンによる治療強化の必要性は、ベースライン時のインスリン未使用患者において、リラグルチド対プラセボで48%減少した（HR 0.52 ）。LEADERを含む長期臨床試験において、ベースラインから平均2～3拍/分の心拍数の増加が観察されました。 LEADER試験では、心拍数の増加による心血管イベントリスクへの長期的な臨床的影響は認められなかった

– 微小血管評価

LEADER試験では、微小血管イベントは、腎症および網膜症アウトカムで構成されています。 リラグルチド対プラセボの微小血管イベント初回発生までの時間を解析した結果、HRは0.84であった。 また、リラグルチドのプラセボに対するHRは、腎症イベント初発までの期間が0.78、網膜症イベント初発までの期間が1.15となりました。 平均して8.6%の患者さんが抗体を発症しました。 抗体の形成は、リラグルチドの有効性の低下とは関連していません。

小児集団

2型糖尿病を有する10歳以上の青年および小児におけるメトホルミン±インスリンのアドオンとして、ビクトーザ1.8mgの有効性および安全性をプラセボと比較した二重盲検試験で、26週間後のHbA1c低下量はプラセボ投与より優れていました（-1.06、)。 また、26週間のオープンラベル追加投与後のHbA1cの治療差は1.3％となり、ビクトーザの持続的な血糖コントロールが確認された。

ビクトーザの有効性と安全性は、ビクトーザを投与した成人集団で認められたものと同様であった。 十分な血糖コントロールあるいは忍容性に基づき、試験被験者の30％が0.6 mgの用量を継続し、17％が1.2 mgの用量に、53％が1.8 mgの用量にエスカレーションされた。

その他の臨床データ

メトホルミン治療でコントロール不十分な患者（平均HbA1c 8.8）に対するリラグルチド（1.2mgおよび1.8mg）とシタグリプチン（DPP-4阻害剤、100mg）の有効性と安全性を比較するオープンラベル試験において、リラグルチド（DPP-4阻害剤）は、1.2mgと1.8mgの併用投与が有効であることを確認いたしました。5％）を対象に、リラグルチドの両用量を投与したところ、26週後のHbA1c低下率がシタグリプチン投与より統計学的に優れていた（-1.24％、-1.50％ vs -0.90％、p<0.0001）。 リラグルチド投与群はシタグリプチン投与群と比較して体重が有意に減少した（-2.9kg、-3.4kg vs -1.0kg, p<0.0001）。 リラグルチド投与群では、シタグリプチン投与群に比べて一過性の吐き気を経験した患者の割合が高かった（リラグルチド：20.8%、27.1% vs シタグリプチン：4.6%）。 リラグルチド（1.2mgおよび1.8mg）投与26週後に認められたHbA1cの低下とシタグリプチンに対する優越性は、投与52週後も持続した（-1.29%および-1.51% vs -0.88%, p<0.0001）。 投与52週後にシタグリプチンからリラグルチドに切り替えると、78週目にHbA1cがさらに統計的に有意に低下（-0.24%および-0.45%、95% CI: -0.41 to -0.07 and -0.67 to -0.23）したが、正式な対照群が用意されていなかった＜1949＞＜3986＞リラグルチド1.8 mgとその有効性と安全性をオープンラベル比較試験において、リラグルチドは、投与52週後にシタグリプチンからリラグルチドに切り替えられ、その結果、シタグリプチンとリラグルチドを比較したところ、シタグリプチンとリラグルチドは、投与72週目にHbA1cの低下が認められた。メトホルミンおよび/またはスルホニル尿素療法でコントロール不十分な患者（平均HbA1c 8.3%）において、リラグルチド1日1回とエキセナチド10 mcg 1日2回を比較したオープンラベル試験では、26週間後のHbA1c低下においてリラグルチドが統計的に優れていた（-1.12% vs -0.79%;estimated treatment difference.）。 -0.33、95％CI：-0.47～-0.18）。 リラグルチドでは、エキセナチドと比較して有意に多くの患者がHbA1cを7％未満に達成した（54.2％ vs 43.4％, p=0.0015）。 両治療とも、平均で約3kgの体重減少を示した。 投与26週後に患者をエキセナチドからリラグルチドに切り替えたところ、40週目にHbA1cがさらに統計的に有意に低下（-0.32%、95% CI: -0.41～0.24 ）しましたが、正式な対照群は用意されていませんでした。 26週間の投与期間中、リラグルチドを使用した235例（5.1%）に12件の重篤な有害事象が発生したのに対し、エキセナチドを使用した232例（2.6%）には6件の重篤な有害事象が発生した。 1949年＞ ＜3986年＞メトホルミン治療でコントロール不良の患者404名（平均HbA1c 8.4%）を対象にリラグルチド1.8mgとリキシセナチド20mcgの有効性と安全性を比較するオープンラベル試験において、リラグルチドは26週間の治療後のHbA1c低下においてリキシセナチドより優れていました（ -1.83% vs -1.21%、 p <0.0001 ）。 リラグルチドでは、リキシセナチドに比べて有意に多くの患者さんがHbA1cを7%以下に達成し（74.2% vs 45.5%, p<0.0001） 、HbA1c目標値も6%以下（54.6% vs 26.2%, p<0.0001）でした。 体重減少は両投与群とも認められた（リラグルチド：-4.3kg、リキシセナチド：-3.7kg）。 消化器系の有害事象はリラグルチド投与でより多く報告された（43.6% vs 37.1%）

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