Gruppo farmacoterapeutico: Farmaci utilizzati nel diabete, analoghi del glucagon-like peptide-1 (GLP-1). Codice ATC: A10BJ02

Meccanismo d’azione

Liraglutide è un analogo del GLP-1 con il 97% di omologia di sequenza al GLP-1 umano che si lega al recettore GLP-1 e lo attiva. Il recettore GLP-1 è il bersaglio del GLP-1 nativo, un ormone incretinico endogeno che potenzia la secrezione di insulina dipendente dal glucosio dalle cellule beta pancreatiche. A differenza del GLP-1 nativo, il liraglutide ha un profilo farmacocinetico e farmacodinamico nell’uomo adatto ad una somministrazione giornaliera. In seguito alla somministrazione sottocutanea, il profilo di azione prolungata si basa su tre meccanismi: l’autoassociazione, che comporta un assorbimento lento; il legame all’albumina; e una maggiore stabilità enzimatica nei confronti degli enzimi dipeptidil peptidasi -4 (DPP-4) e endopeptidasi neutra (NEP), con conseguente lunga emivita plasmatica.

L’azione di Liraglutide è mediata da una specifica interazione con i recettori GLP-1, che porta a un aumento dell’adenosina monofosfato ciclico (cAMP). Liraglutide stimola la secrezione di insulina in modo glucosio-dipendente. Contemporaneamente, liraglutide abbassa la secrezione di glucagone inappropriatamente alta, anche in modo glucosio-dipendente. Così, quando il glucosio nel sangue è alto, la secrezione di insulina è stimolata e la secrezione di glucagone è inibita. Al contrario, durante l’ipoglicemia il liraglutide diminuisce la secrezione di insulina e non compromette la secrezione di glucagone. Il meccanismo di abbassamento del glucosio nel sangue coinvolge anche un minore ritardo nello svuotamento gastrico. Liraglutide riduce il peso corporeo e la massa grassa corporea attraverso meccanismi che coinvolgono la riduzione della fame e la diminuzione dell’assunzione di energia, il GLP-1 è un regolatore fisiologico dell’appetito e dell’assunzione di cibo, ma l’esatto meccanismo d’azione non è del tutto chiaro.

Negli studi sugli animali, la somministrazione periferica di liraglutide ha portato all’assorbimento in specifiche regioni cerebrali coinvolte nella regolazione dell’appetito, dove liraglutide attraverso l’attivazione specifica del recettore GLP-1 (GLP-1R) ha aumentato la sazietà chiave e diminuito i segnali di fame chiave, portando così ad un peso corporeo inferiore.

I recettori GLP-1 sono espressi anche in luoghi specifici nel cuore, vasculatura, sistema immunitario e reni. In modelli murini di aterosclerosi, il liraglutide ha impedito la progressione della placca aortica e ha ridotto l’infiammazione nella placca. Inoltre, liraglutide ha avuto un effetto benefico sui lipidi plasmatici. Liraglutide non ha ridotto le dimensioni delle placche già stabilite.

Effetti farmacodinamici

Liraglutide ha una durata d’azione di 24 ore e migliora il controllo glicemico abbassando la glicemia a digiuno e postprandiale nei pazienti con diabete mellito di tipo 2.

Efficacia clinica e sicurezza

Il miglioramento del controllo glicemico e la riduzione della morbilità e della mortalità cardiovascolare sono parte integrante del trattamento del diabete di tipo 2.

Sono stati condotti cinque studi clinici in doppio cieco, randomizzati e controllati di fase 3a per adulti per valutare gli effetti di liraglutide sul controllo glicemico (tabella 2). Il trattamento con liraglutide ha prodotto miglioramenti clinicamente e statisticamente significativi dell’emoglobina glicosilata A1c (HbA1c), della glicemia a digiuno e della glicemia postprandiale rispetto al placebo.

Questi studi hanno incluso 3.978 pazienti esposti con diabete mellito di tipo 2 (2.501 pazienti trattati con liraglutide), 53,7% uomini e 46,3% donne, 797 pazienti (508 trattati con liraglutide) avevano un’età ≥65 anni e 113 pazienti (66 trattati con liraglutide) erano ≥75 anni.

Sono stati condotti altri studi con liraglutide che hanno incluso 1.901 pazienti in quattro studi clinici randomizzati e controllati in cieco (compresi 464, 658, 323 e 177 pazienti per studio) e uno studio clinico randomizzato e controllato in doppio cieco in pazienti con diabete mellito di tipo 2 e insufficienza renale moderata (279 pazienti).

È stato anche condotto un ampio studio sugli esiti cardiovascolari (lo studio LEADER) con liraglutide in 9.340 pazienti con diabete mellito di tipo 2 ad alto rischio cardiovascolare.

– Controllo glicemico

Monoterapia

Liraglutide in monoterapia per 52 settimane ha portato a riduzioni statisticamente significative e sostenute dell’HbA1c rispetto alla glimepiride 8 mg (-0.84% per 1,2 mg, -1,14% per 1,8 mg vs -0,51% per il comparatore) in pazienti precedentemente trattati con dieta ed esercizio fisico o monoterapia OAD a non più della metà della dose massima (Tabella 2).

Combinazione con antidiabetici orali

Liraglutide in terapia combinata, per 26 settimane, con metformina, glimepiride o metformina e rosiglitazone o SGLT2i ± metformina ha portato a riduzioni statisticamente significative e sostenute di HbA1c rispetto ai pazienti che ricevevano placebo (Tabella 2).

Tabella 2 Liraglutide studi clinici di fase 3 in monoterapia (52 settimane) e in combinazione con antidiabetici orali (26 settimane)

*Superiorità (p<0.01) vs comparatore attivo; **Superiorità (p<0.0001) vs comparatore attivo; ***Superiorità (p<0.001) rispetto al comparatore attivo, †Non-inferiorità (p<0.0001) vs comparatore attivo

1 tutti i pazienti; 2precedente monoterapia OAD; 3precedenti pazienti trattati con dieta

5Victoza add-on a SGLT2i è stato studiato a tutte le dosi approvate di SGLT2i

4il dosaggio di insulina glargine era in aperto ed è stato applicato secondo le linee guida per la titolazione di insulina glargine. La titolazione della dose di insulina glargine è stata gestita dal paziente dopo le istruzioni dello sperimentatore:

Guideline for titration of insulin glargine

a Secondo la raccomandazione individualizzata dello sperimentatore alla visita precedente, per esempio a seconda che il paziente abbia avuto un’ipoglicemia.

Combinazione con insulina

In uno studio clinico di 104 settimane, il 57% dei pazienti con diabete di tipo 2 trattati con insulina degludec in combinazione con metformina ha raggiunto un target di HbA1c <7% e i pazienti rimanenti hanno continuato in uno studio in aperto di 26 settimane e sono stati randomizzati ad aggiungere liraglutide o una singola dose di insulina aspart (con il pasto più abbondante). Nel braccio insulina degludec + liraglutide, la dose di insulina è stata ridotta del 20% per minimizzare il rischio di ipoglicemia. L’aggiunta di liraglutide ha portato a una riduzione statisticamente significativa dell’HbA1c (-0,73% per liraglutide vs -0,40% per il comparatore) e del peso corporeo (-3,03 vs 0,72 kg). Il tasso di episodi ipoglicemici (per anno paziente di esposizione) era statisticamente più basso quando si aggiungeva liraglutide rispetto all’aggiunta di una singola dose di insulina aspart (1,0 vs 8,15; rapporto: 0,13; 95% CI: 0,08 a 0,21).

In uno studio clinico di 52 settimane, l’aggiunta di insulina detemir a liraglutide 1,8 mg e metformina in pazienti che non raggiungevano gli obiettivi glicemici con liraglutide e metformina da soli ha portato a una diminuzione di HbA1c dal basale dello 0,54%, rispetto allo 0,20% nel gruppo di controllo liraglutide 1,8 mg e metformina. La perdita di peso è stata sostenuta. C’è stato un piccolo aumento del tasso di episodi ipoglicemici minori (0,23 contro 0,03 eventi per anno paziente).

Nello studio LEADER, (vedi sottosezione Valutazione cardiovascolare), 873 pazienti hanno assunto insulina premix (con o senza OAD) al basale e almeno per le 26 settimane successive. L’HbA1c media al basale era 8,7% per liraglutide e placebo. Alla settimana 26, il cambiamento medio stimato di HbA1c era -1,4% e -0,5% per liraglutide e placebo, rispettivamente, con una differenza di trattamento stimata di -0,9 95% CI. Il profilo di sicurezza di liraglutide in combinazione con insulina premiscelata è stato complessivamente paragonabile a quello osservato per il placebo in combinazione con insulina premiscelata (vedere paragrafo 4.8).

Uso in pazienti con insufficienza renale

In uno studio in doppio cieco che ha confrontato l’efficacia e la sicurezza di liraglutide 1.8 mg rispetto al placebo come add-on all’insulina e/o OAD in pazienti con diabete di tipo 2 e insufficienza renale moderata, liraglutide è stato superiore al trattamento con placebo nel ridurre l’HbA1c dopo 26 settimane (-1,05% vs -0,38%). Un numero significativamente maggiore di pazienti ha raggiunto una HbA1c inferiore al 7% con liraglutide rispetto al placebo (52,8% vs 19,5%). In entrambi i gruppi è stata osservata una diminuzione del peso corporeo: -2,4 kg con liraglutide vs -1,09 kg con placebo. C’era un rischio comparabile di episodi ipoglicemici tra i due gruppi di trattamento. Il profilo di sicurezza di liraglutide è stato generalmente simile a quello osservato in altri studi con liraglutide.

– Percentuale di pazienti che ottengono riduzioni di HbA1c

Liraglutide da solo ha portato a una percentuale statisticamente significativa di pazienti che ottengono HbA1c ≤6,5% a 52 settimane rispetto ai pazienti che ricevono glimepiride (37,6% per 1,8 mg e 28,0% per 1,2 mg vs 16,2% per il comparatore).

Liraglutide in combinazione con metformina, glimepiride, metformina e rosiglitazone o SGLT2i ± metformina ha portato ad una proporzione statisticamente significativa di pazienti che hanno raggiunto un HbA1c ≤6,5% a 26 settimane rispetto ai pazienti che hanno ricevuto questi agenti da soli.

– Glicemia a digiuno

Il trattamento con liraglutide da solo e in combinazione con uno o due farmaci antidiabetici orali ha portato a una riduzione della glicemia a digiuno di 13-43,5 mg/dl (0,72-2,42 mmol/l). Questa riduzione è stata osservata entro le prime due settimane di trattamento.

– Glucosio postprandiale

Liraglutide ha ridotto il glucosio postprandiale attraverso tutti e tre i pasti giornalieri di 31-49 mg/dl (1,68-2,71 mmol/l).

– Funzione delle cellule beta

Test clinici con liraglutide indicano una migliore funzione delle cellule beta basata su misure come il modello di valutazione dell’omeostasi per la funzione delle cellule beta (HOMA-B) e il rapporto proinsulina/insulina. Il miglioramento della secrezione insulinica di prima e seconda fase dopo 52 settimane di trattamento con liraglutide è stato dimostrato in un sottogruppo di pazienti con diabete di tipo 2 (n=29).

– Peso corporeo

Il trattamento con liraglutide in combinazione con metformina, metformina e glimepiride, metformina e rosiglitazone o SGLT2i con o senza metformina è stato associato a una riduzione di peso sostenuta nell’intervallo da 0,86 kg a 2,62 kg rispetto al placebo.

La riduzione di peso più grande è stata osservata con un aumento dell’indice di massa corporea (BMI) al basale.

– Valutazione cardiovascolare

L’analisi post-hoc dei principali eventi cardiovascolari avversi gravi (morte cardiovascolare, infarto del miocardio, ictus) di tutti gli studi di fase 2 e 3 intermedi e a lungo termine (che vanno da 26 e fino a 100 settimane di durata) comprendenti 5.607 pazienti (3.651 esposti a liraglutide), non ha mostrato alcun aumento del rischio cardiovascolare (rapporto di incidenza di 0.75 (95% CI 0,35; 1,63)) per liraglutide rispetto a tutti i comparatori.

Lo studio Liraglutide Effect and Action in Diabetes Evaluation of Cardiovascular Outcome Results (LEADER), era uno studio clinico multicentrico, controllato con placebo, in doppio cieco. 9.340 pazienti sono stati assegnati in modo casuale a liraglutide (4.668) o a placebo (4.672), entrambi in aggiunta agli standard di cura per HbA1c e fattori di rischio cardiovascolare (CV). L’esito primario o lo stato vitale alla fine dello studio era disponibile per il 99,7% e il 99,6% dei partecipanti randomizzati a liraglutide e placebo, rispettivamente. La durata dell’osservazione era di un minimo di 3,5 anni e fino a un massimo di 5 anni. La popolazione dello studio comprendeva pazienti ≥65 anni (n=4.329) e ≥75 anni (n=836) e pazienti con insufficienza renale lieve (n=3.907), moderata (n=1.934) o grave (n=224). L’età media era di 64 anni e il BMI medio era di 32,5 kg/m². La durata media del diabete era di 12,8 anni.

L’endpoint primario era il tempo dalla randomizzazione al primo verificarsi di qualsiasi evento cardiovascolare avverso principale (MACE): Morte CV, infarto miocardico non fatale o ictus non fatale. Liraglutide è stato superiore nella prevenzione di MACE rispetto al placebo (Figura 1). L’hazard ratio stimato era costantemente inferiore a 1 per tutte e 3 le componenti di MACE.

Liraglutide ha anche ridotto significativamente il rischio di MACE allargato (MACE primario, angina pectoris instabile con conseguente ricovero, rivascolarizzazione coronarica o ricovero per insufficienza cardiaca) e altri endpoint secondari (Figura 2).

Figura 1: Plot di Kaplan Meier del tempo al primo MACE – popolazione FAS

Figura 2: Forest plot delle analisi dei singoli tipi di eventi cardiovascolari – popolazione FAS

Una riduzione significativa e sostenuta di HbA1c dal basale al mese 36 è stata osservata con liraglutide vs placebo, in aggiunta allo standard di cura (-1.16% vs -0,77%; differenza di trattamento stimata -0,40% ). La necessità di intensificazione del trattamento con insulina è stata ridotta del 48% con liraglutide vs placebo nei pazienti insulino-naive al basale (HR 0.52 ).

– Pressione sanguigna e frequenza cardiaca

Nella durata degli studi di fase 3a, liraglutide ha diminuito la pressione sanguigna sistolica in media di 2.3 a 6,7 mmHg dal basale e rispetto al comparatore attivo la diminuzione è stata da 1,9 a 4,5 mmHg.

Un aumento medio della frequenza cardiaca dal basale di 2 a 3 battiti al minuto è stato osservato con liraglutide negli studi clinici a lungo termine, compreso LEADER. Nello studio LEADER, non è stato osservato alcun impatto clinico a lungo termine dell’aumento della frequenza cardiaca sul rischio di eventi cardiovascolari.

– Valutazione microvascolare

Nello studio LEADER, gli eventi microvascolari comprendevano i risultati di nefropatia e retinopatia. L’analisi del tempo al primo evento microvascolare per liraglutide vs placebo aveva un HR di 0,84. L’HR per liraglutide vs placebo era 0,78 per il tempo al primo evento di nefropatia e 1,15 per il tempo al primo evento di retinopatia.

– Immunogenicità

Conseguentemente alle proprietà potenzialmente immunogeniche dei prodotti medicinali contenenti proteine o peptidi, i pazienti possono sviluppare anticorpi anti-liraglutide dopo il trattamento con liraglutide. In media, l’8,6% dei pazienti ha sviluppato anticorpi. La formazione di anticorpi non è stata associata a una ridotta efficacia di liraglutide.

Popolazione pediatrica

In uno studio in doppio cieco che ha confrontato l’efficacia e la sicurezza di Victoza 1,8 mg rispetto al placebo come add-on a metformina ± insulina in adolescenti e bambini di età pari o superiore a 10 anni con diabete di tipo 2, Victoza è risultato superiore al trattamento con placebo nel ridurre l’HbA1c dopo 26 settimane (-1,06, ). La differenza di trattamento in HbA1c era dell’1,3% dopo ulteriori 26 settimane di estensione in aperto, confermando il controllo glicemico sostenuto con Victoza.

Il profilo di efficacia e sicurezza di Victoza è stato paragonabile a quello osservato nella popolazione adulta trattata con Victoza. Sulla base di un adeguato controllo glicemico o della tollerabilità, il 30% dei soggetti dello studio è rimasto su una dose di 0,6 mg, il 17% è passato a una dose di 1,2 mg e il 53% è passato a una dose di 1,8 mg.

Altri dati clinici

In uno studio in aperto che ha confrontato l’efficacia e la sicurezza di liraglutide (1,2 mg e 1,8 mg) e sitagliptin (un inibitore DPP-4, 100 mg) in pazienti non adeguatamente controllati dalla terapia con metformina (HbA1c media 8.5%), liraglutide a entrambe le dosi è stato statisticamente superiore al trattamento con sitagliptin nel ridurre l’HbA1c dopo 26 settimane (-1,24%, -1,50% vs -0,90%, p<0,0001). I pazienti trattati con liraglutide hanno avuto una significativa diminuzione del peso corporeo rispetto a quello dei pazienti trattati con sitagliptin (-2,9 kg e -3,4 kg vs -1,0 kg, p<0,0001). Una proporzione maggiore di pazienti trattati con liraglutide ha sperimentato nausea transitoria rispetto ai pazienti trattati con sitagliptin (20,8% e 27,1% per liraglutide vs 4,6% per sitagliptin). Le riduzioni di HbA1c e la superiorità rispetto a sitagliptin osservate dopo 26 settimane di trattamento con liraglutide (1,2 mg e 1,8 mg) sono state sostenute dopo 52 settimane di trattamento (-1,29% e -1,51% vs -0,88%, p<0,0001). Il passaggio dei pazienti da sitagliptin a liraglutide dopo 52 settimane di trattamento ha portato a una riduzione aggiuntiva e statisticamente significativa dell’HbA1c (-0,24% e -0,45%, 95% CI: -0,41 a -0,07 e -0,67 a -0,23) alla settimana 78, ma un gruppo di controllo formale non era disponibile.

In uno studio in aperto che confrontava l’efficacia e la sicurezza di liraglutide 1.8 mg una volta al giorno ed exenatide 10 mcg due volte al giorno in pazienti inadeguatamente controllati con metformina e/o sulfonilurea (HbA1c media 8,3%), il liraglutide era statisticamente superiore al trattamento con exenatide nel ridurre l’HbA1c dopo 26 settimane (-1,12% vs -0,79%; differenza di trattamento stimata: -0,33; 95% CI: da -0,47 a -0,18). Un numero significativamente maggiore di pazienti ha raggiunto una HbA1c inferiore al 7% con liraglutide rispetto a exenatide (54,2% vs 43,4%, p=0,0015). Entrambi i trattamenti hanno comportato una perdita media di peso corporeo di circa 3 kg. Il passaggio dei pazienti da exenatide a liraglutide dopo 26 settimane di trattamento ha portato a un’ulteriore e statisticamente significativa riduzione dell’HbA1c (-0,32%, 95% CI: da -0,41 a -0,24) alla settimana 40, ma un gruppo di controllo formale non era disponibile. Durante le 26 settimane, ci sono stati 12 eventi gravi in 235 pazienti (5,1%) che usavano liraglutide, mentre ci sono stati 6 eventi avversi gravi in 232 pazienti (2,6%) che usavano exenatide. Non c’è stato alcun modello coerente rispetto alla classe organo-sistema degli eventi.

In uno studio in aperto che ha confrontato l’efficacia e la sicurezza di liraglutide 1,8 mg con lixisenatide 20 mcg in 404 pazienti non adeguatamente controllati dalla terapia con metformina (HbA1c media 8,4%), liraglutide era superiore a lixisenatide nel ridurre l’HbA1c dopo 26 settimane di trattamento (-1,83% vs -1,21%, p<0,0001). Un numero significativamente maggiore di pazienti ha raggiunto una HbA1c inferiore al 7% con liraglutide rispetto a lixisenatide (74,2% vs 45,5%, p<0,0001), così come il target di HbA1c inferiore o uguale al 6,5% (54,6% vs 26,2%, p<0,0001). La perdita di peso corporeo è stata osservata in entrambi i bracci di trattamento (-4,3 kg con liraglutide e -3,7 kg con lixisenatide). Gli eventi avversi gastrointestinali sono stati riportati più frequentemente con il trattamento con liraglutide (43,6% vs 37,1%).