SPECIAL ARTICLE
慢性前立腺炎。 a critical review of its current nosologic definitions, classification and potential carcinogenesis
Chronic prostatitis: critical review of its current nosologic definitions, classification and potential carcinogenesis
Remigio Vela Navarrete, Carmen González Enguita, Juan Vicente García Cardoso,G. J. Remigio, G. Remigio, G. Remigio Vela Navarrete, Carmen González Enguita, Juan Vicente García Cardoso, G. Remigio, G. Remigio ManzarbeitiaとF. Soriano García
Chairman of Urology at Autonomous University of マドリード ヒメネス・ディアス財団の泌尿器科サービス。 Fundación Jiménez Díazの病理解剖学と微生物学の部門。 Madrid. スペイン。
連絡先
概要
慢性前立腺炎は、病名、解剖学的臨床的実体として、微生物または炎症が原因と思われる、更新された批判的レビュー。 新たな進歩に照らして、頭側および尾側前立腺の両レベルにおける微生物による炎症の役割について科学的に論じ、慢性前立腺炎の現行の分類、特に「組織学的前立腺炎」に言及するセクションを維持することの利便性を再考すること。 多くの患者において支配的な症候群であり、現在の用語提案の基礎となっている「前立腺炎-骨盤痛」に関連するエビデンスの分析。 前立腺肥大症および前立腺癌の発生における炎症の役割。 前立腺炎に関する新しい用語コンセンサスの正当性と望ましさ、一般的なこと。
キーワード：慢性前立腺炎。 前立腺の炎症 骨盤の痛み
SUMMARY
微生物または炎症に起因すると考えられる、病態学的、解剖学的、臨床的実体としての慢性前立腺炎についての最新の批判的レビューです。 前立腺の尾側と頭側の両方における微生物性炎症の役割に関する科学的推論を行い、新たな進歩を経て、主に「組織学的前立腺炎」と呼ばれるセクションにおける慢性前立腺炎の現行分類を維持することの利便性を再考することとした。 前立腺炎と多くの患者にみられる「骨盤痛」との関連性に関する科学的証拠を分析し、「前立腺炎-骨盤痛」という現在の用語案を基礎とする。 BPHと前立腺癌の発生における炎症の役割について。 前立腺炎に関する論理的コンセンサスにおける新用語の正当性と利便性。
Keywords: 慢性前立腺炎. 前立腺の炎症。 骨盤の痛み。
はじめに
急性前立腺炎の紛れもない臨床像に直面したとき、細菌が病因のプロセスにおいて解剖臨床医学が要求する仮定を厳密に遵守し、顕著な熱性症候群、感染の分析的および微生物的証拠、抗菌剤による治療への満足な反応とともに、窩織の明らかな兆候と症状により、慢性前立腺炎、そのまごうことなき臨床像に起因します。 一方、慢性前立腺炎は、この用語が臨床に導入されて以来、その定義の下に、非常に多様な臨床像を持つ患者を包含し、病因が不明確で、病態が混乱している疾患として登場した。この疾患は、基本的に会陰部を指す不快で痛みを伴う性質が、純粋に感染性の兆候や症状よりも優位に立つことが普通である。 このように非常に曖昧な言葉の裏に隠された微生物学的な謎や解剖学的なパターンを解明するために、近年多大な努力が払われているにもかかわらず、である。
以下のコメントでは、前立腺炎の発がん性や前立腺肥大症との関連性に関する疑義や証拠の分析を含め、まだ効果が疑わしい治療法の革新を伴う前立腺炎の新しい分類をもたらしたこの疾患に関する最新の概念の進歩を批判的に評価するつもりである。 慢性非細菌性前立腺炎と診断された患者の病歴に、過去に急性前立腺炎のエピソードが強調されていることはほとんどないのである。
慢性前立腺炎の臨床プロファイルと分類
1972年に発表された1960年代後半のStameyの著作（1）は、慢性前立腺炎の病因がすべて細菌であるとは限らないという妥当すぎる疑いから、その原因を明らかにするために、泌尿器科医の指針となる必須の文献である。 したがって、最初の目的は、何人の患者さんに感染プロセスの証拠と主張があるか、そして何人の患者さんに、明白な感染がないにもかかわらず、激しいマッサージの後、前立腺の分泌物の明らかな変化によって明らかになった炎症プロセスがあるか、顕微鏡、特に位相差顕微鏡で、正常人よりも多くの白血球を識別することができるか、確認することでした。 慢性前立腺炎はすべて感染性なのか、それとも別の性質の炎症プロセスによって引き起こされるのか、付随する骨盤痛は、時にはこれらのプロセスに最も関連する症状であるが、前立腺に由来するのか。
StameyとMeares（2）は、下部尿路のある部位を代表する連続した試料について、細菌と白血球の差分計数を行い、次のように最初の疑問に答えようとした。 最初のサンプル（M1、M2）は排尿の初期に得られた数立方センチメートルの尿、次のサンプル（M3）は前立腺の激しいマッサージ後に得られた分泌物、次のサンプル（M4）はマッサージ後の排尿から得られたものです。 これらの連続したサンプルの区別された研究の結果は、細菌や白血球数の絶対値ではなく、異なるサンプルで観察された量的な差異に基づいており、後者のサンプルで細菌や白血球数が多いことは、感染プロセス、単なる炎症、または炎症がないことを示唆していると仮定していた。
これらの調査に基づいて、DRACH (3) は1978年に前立腺炎の分類（表I）を確立し、1995年にNIH（より具体的にはNational Institute of Healthの糖尿病、消化器疾患および腎疾患を扱うセクション）が後援する分類に取って代わられるまで公式に続きました（4-6）。 DRACH分類では、慢性前立腺炎は細菌性と非細菌性に分類され、前立腺症という用語が追加されています。これは、排尿障害を伴うかどうかにかかわらず、会陰部の不快感、違和感、痛みが支配的な様々な患者群をカバーする用語で（7）、分析結果は無関係で、特に前立腺の病変が動機となっているか疑わしい場合がほとんどです。 この新しい分類は、批評的観点からは必ずしも適切とは思えない概念の変化を導入しています。 急性前立腺炎、慢性細菌性前立腺炎、炎症性前立腺炎という従来の用語は維持されていますが、骨盤の痛みは、その原因や動機が何であれ、特に重視されています（慢性前立腺炎-骨盤痛症候群）。
これらの患者の顕著なグループにおいて支配的な症状である骨盤痛が顕著であるため(7)、慢性前立腺炎の用語は、前立腺痛の用語よりもはるかに不正確であり、さらに混乱した分野に置かれている(8)。 一方、痛みの症状的な関連性から、これらの患者の病歴をより厳密に調べることに加えて、新しい症状尺度が正当化され、スペイン語（プエルトリコ）でも一般に承認され、有効性も確認されている（9）。 いくつかの研究によると、前立腺炎-骨盤痛症候群の患者において最も頻繁に痛みを感じる部位は、前立腺および会陰部（46%）、陰嚢および精巣（39%）、陰茎（6%）、膀胱（6%）、下部腰部（2%）です（Zermannら、1999）（10）。 痛みを伴う排尿症状としては、排尿回数の増加、排尿開始の困難、弱い尿流、力を入れての間欠排尿、排尿時の尿道部の痛み、刺すような痛み（Alexanderら1996）（11）などがある。
第IV章で提案された新しい用語、無症候性炎症性前立腺炎は、臨床観察とはかけ離れたもので、前立腺癌を疑う患者やその他の理由で通常行う生検で、単核細胞（多形体ではない！）の存在を特徴とする組織観察を、この多様な前立腺炎の分類に導入しようとするものである。
前立腺の二重性と慢性前立腺炎
前立腺のどの部分（頭側または尾側）が、感染性または単なる炎症性のエピソードに最も頻繁に苦しむかを決定する試みは、これまでほとんどなかったことは興味深いことであった。 前立腺肥大症（BPH）発症前の50歳未満の成人における急性前立腺炎は、尾側前立腺の疾患であると疑うべき証拠がある（12）。 この仮説を支持する論拠は以下の通りである。 解剖学的な観点からは、尾側前立腺の排水は頭側前立腺の排水よりもはるかに直接的であるため、逆流が起こりやすく、この過程で感染が促進される可能性がある。 急性痰壺性前立腺炎では、尾側前立腺の硬さは触診で容易にわかる。膿瘍に進行すると、通常直腸に穿孔するが、この症状が頭側前立腺にあれば、尿道への排液は容易である。最後に、尾側前立腺は前立腺結石症の選択的部位で、しばしば慢性腺感染症に関連する (12-13).
今日最も重要な問題は、慢性前立腺炎は尾側前立腺に特有の病気なのか、ということです。 慢性炎症は前立腺肥大症や前立腺がんと関係があるため、この疑問の意味は些細なものではありません。 前立腺肥大症との関連では、経尿道的切除術や後腹側腺腫切除術で得られた組織に単核球浸潤を認めることが比較的多い(14)。 実はこの所見は、組織学的にほぼ普遍的な現象なのです。 この細胞集団は組織学的に確認され、主にリンパ球からなり、Tリンパ球（炎症性結節）またはBリンパ球（間質性浸潤）に有利な特定の局面を持つことが確認されています。 さらなる研究により、リンパ球は多くの炎症マーカー（プロスタグランジン、ロイコトリエン、成長因子など）の存在により細胞環境を豊かにすることが示された（14-15）。この細胞集団は、ホルモン因子との相乗的な一致により、間違いなく過形成進行のメカニズムにおいて活発な役割を担っていることが示唆された。 しかし、これは非常に複雑なプロセスであり、このBPHの病因仮説を支持する実質的なリンクと証拠はまだ得られていない。
前立腺の炎症と前立腺癌の相互関係は、De Marzo (16) のグループによって提案、擁護されている。彼らは、PIA (post-inflammatory atrophy) と呼ばれる病変など特定の組織所見を暗示する発症順序さえ発表し、それは前立腺癌への進化においてPINに先行するだろう、と述べた。 概念的には、この病変は前立腺癌の80％以上が発生する領域である前立腺尾部に主に発生すると想定されるが、文献上ではこの点は明確に認識されていない。 一方、腺腫に属する組織、RTまたは後腹膜腺腫切除術で得られた検体でこの病変を探したが、いずれの場合も確認できなかった（Manzarbeitia et al.2005）（16）。
慢性前立腺炎の診断 慢性前立腺炎の診断には、前立腺に細菌または炎症細胞が存在しているという病原性の裏付けが必要となる。 この必要な実証のために使用されるツールは多くはなく、主に前述したSTAMEY-MEARESが提案したテストを参照しています。 この検査が最も厳格に行われ、相当量の前立腺分泌物が得られたと仮定すると、この場合も、この分泌物がどこから来るのか、尾側か頭側の前立腺か、あるいは両方から来るのかは分からないが、そのほとんどは、探触子の指に最も直接触れる尾側前立腺に由来するのではないかと思われる。 得られたサンプル、採取された培養物、それに対応する細菌数と白血球数の顕微鏡観察から、結果を解釈することは簡単ではない。 前立腺マッサージ前の初期尿検体（M1～M2）に比べ、後期検体で菌数が10倍以上多い場合、前立腺に限局した感染と判断します。 マッサージ後の検体で白血球の数が明らかに多い（10/15/field）場合、炎症を示唆する他の所見（脂質滴の減少、アミロイド体や白血球が多いなど）と合わせて（18）、前立腺炎を疑います。
少なくとも現時点では、慢性前立腺炎を引き起こす典型的あるいは特異な細菌はありません（19〜20）。 前立腺分泌物から最も多く検出される細菌は、特異性の低い腸内細菌である（表II）。 しかし、このような病態の真偽や、患者が苦しんでいる過程への関与については、しばしば論争が起こる。 また、近年提唱されている、より特異的だが同定が困難な微生物の疑いも確認されていない（21）。
慢性前立腺炎を特徴づける前立腺分泌物に認められる炎症細胞集団に関しても、特異性や症状との相関に関するデータはない（22）。 マッサージ後に得られる前立腺分泌液に存在するいくつかのタンパク質に、より高い特異性が求められている。IL-1、TNFα、その他多くのマーカーの存在が調べられ、決定的な結果ではなく、示唆に富む結果となっている（23-25）（表II）。 血漿中のPSA値もこの目的に使用することができ、PSA値は感染症の発生と同時に上昇し、時には非常に高い割合で上昇する（25）
要するに、慢性前立腺炎の診断の基礎となる検査は、これらの患者の臨床プロファイルと同様に特異性に欠けているのだ。 実際、慢性前立腺炎の診断は除外診断であることが多い。 私たちが慢性前立腺炎と分類している患者の30％以上は、病因の決定的な裏付けがないまま放置されています(25-26)。 現在の傾向として、STAMEY-MEARES試験は、マッサージ直前の尿検体と前立腺マッサージ後の検体の2検体で済むように診断方法を簡略化しているが、EAUが提案した診断アルゴリズム（26）では、依然としてオリジナルのMeares and Stamey試験を含んでいる。 経直腸的超音波検査は、利用可能となり普及して以来、これらの患者の研究のための頻繁なリソースであり、体系化することが困難な、前立腺周囲の静脈の複雑さや膀胱頸部そのものに言及する所見を生み出してきた（di Trapaniら1988、Dellabellaら2006）（27～28）。 確かに、前立腺の炎症状況について最も多くの情報を得られる方法は会陰式前立腺生検でしょうが、今のところ、PSAの上昇や直腸指診で疑わしい硬結を認めたために前立腺がんの存在が疑われる患者に対してのみ適応があるようです。 まれではあるが、肉芽腫性前立腺炎は、前立腺生検が疑われない、明確に定義された解剖学的臨床的実体であることを忘れてはならない。
慢性前立腺炎と骨盤痛
慢性前立腺炎の診断を受けた多くの患者にとって痛みが主要症状であることは間違いない（7、25）。 前述の通り、痛みは主に骨盤周辺、会陰部、前立腺に関係するものです。 NIHが推奨する症状尺度は、いわゆる慢性前立腺炎の自然経過における痛みの重要性を認識し、少なくとも3つの痛みに関する質問を含んでいます。 疼痛症候群は通常、大きな不安の負担を伴うが、この尺度では調査していない。 (表III）
ここ数カ月でかなりの進展があった超越的な側面は、骨盤の痛みの起源と解釈に関するものである。 痛みの病理学の専門家は、この種の痛みを引き起こす要因として、侵害受容性、炎症性、神経障害性、機能不全性の4つに分類されると認識している(29)。 これらのメカニズムは、それぞれ異なる誘発因子と異なる病態を有しており、近年、新たな治療戦略を見出すべく研究が進められています。 このような患者さんの中には、耐え難い痛みに耐え切れず、想像を絶する治療効果を発揮する方もいらっしゃいます。 私たちの経験では、これらの患者の多くに存在する、公然あるいは隠れた精神病質を強調しなければならず、中には精神科医が双極性症候群やその他の関連疾患と表現する人もいます。
骨盤痛の厳格な分析により、前立腺はそれほど重要ではなく、他の要因がその動機になるとする意見が増えています。 このため、現在では、抗菌薬、抗炎症薬、α遮断薬という古典的な3つのaの治療法ではなく、鎮痛薬やオピオイドによる治療の可能性が検討されており、これに抗うつ薬や抗不安薬を加えることが、極めて有用と考えられているケースもあります（25、26、29）。
慢性前立腺炎における骨盤痛の役割は，プラセボまたは二重盲検比較など，これまでにある程度厳密に行われた臨床試験の対象患者の臨床プロファイルを調査することで調べることができる（25-26）。 これらの患者の臨床プロファイルは、年齢的にもあまり均質でないことがわかる。 したがって、提案されているさまざまなプログラムの治療効果について説得力のある結論を出すことは困難である。なぜなら、その結果は、研究に含まれる患者のタイプに大きく依存するからである。 これらの研究から得られた最も明白な結論は、慢性前立腺炎-骨盤痛症候群の患者さんの中には、従来の治療法の適用を逃れ、新しい治療法の探求を正当化する以上の割合で存在するということです。
組織学的前立腺炎とその前立腺炎分類への組み込み
前立腺組織（腺腫）中の単核要素の存在は、さまざまな方法で得られた試料において、主に経尿道的切除および後腹膜腺腫切除の試料において、大なり小なり普遍的な所見で、何年も前から認識されているものです。 特にBPHの場合、この炎症の病的意義やBPHの発生に関与する可能性について、既に多くの研究が報告されている。 前立腺がんの発生に炎症が関与していることが指摘され、注目されているテーマです。 より最近の研究では、前立腺がんの疑いで前立腺生検を実施した人のうち、炎症がある人は、炎症がない人に比べて5年後の前立腺がんの可能性が統計的に高いことが確認されている（McLennan et al.2006）(30)。
この問題全体は生物学的、病理学的観点から非常に興味深いのですが、組織学的のみならず解剖臨床的観点から、これらの症例をNIH分類で提案されている「慢性前立腺炎2」という新しいグループに含めることを正当化する理由はないように思われます。 また、炎症が移行部であろうと前立腺尾部であろうと、厳密に言えば「腺腫」を侵す場合は「腺腫炎」と言わざるを得ないことは確かです。
結論
「慢性前立腺炎」患者の病因、病態、臨床像を明らかにし、臨床に厳密に適用できる解剖臨床的、微生物学的な病名分類を達成するために近年行われている並々ならぬ努力は、「慢性前立腺炎」の現在の分類を批判的に見ることを可能にしている。 NIH分類のセクションIIIに含まれる慢性前立腺炎-骨盤痛症候群は、骨盤痛を強調し、必ずしも前立腺に起因しない痛みを支持する論調が増え、前立腺やその炎症ではなく骨盤痛に直接関連する新しい治療法が正当化されるようになっています。 一方、NIHのセクションIVに含まれる「組織学的前立腺炎」の概念は、この分類から削除され、より適切で、慢性炎症と前立腺発癌または多結節性前立腺肥大症（MPH）との役割に関する最新の進歩に沿った新しいタイトルで識別されるべきです
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