Abstract
1歳半の男児が6日前から腹痛、嘔吐、下痢、食欲不振で受診した。 3か月ほど前から前方頭蓋の広さに着目し，ビタミンD 50.000IUとビタミンA 10.000IUを含むマルチビタミン製剤を1日1回投与していた。 高カルシウム血症，副甲状腺ホルモン（PTH）低値，血清25-ヒドロキシビタミンD（25-OHD）超高値を呈した． 腎臓の超音波検査で腎石灰化症が認められた． ビタミンA中毒の徴候や症状はなかった． 患者は，静脈内水分補給，フロセミド，プレドニゾロンによる治療が成功した． 治療により，血清カルシウムは急速に正常範囲に戻り，血清25-OHDレベルは徐々に低下した． 結論として、25-OHD値を確認せずにビタミンD欠乏性くる病と診断すると、ビタミンD中毒（VDI）につながる冗長な治療を引き起こす可能性がある。
1. はじめに
ビタミンD中毒（VDI）は、通常、ビタミンDの医薬品製剤の不適切な使用の結果として発生し、生命を脅かす高カルシウム血症を引き起こす可能性があるまれな事象である 。 ビタミンA過剰症は小児で観察され、頭蓋内圧の上昇や重篤な後遺症を引き起こす可能性がある。 ビタミン中毒の初期症状は非特異的であり、多くの要因（例：服用量、併存疾患）に左右されるため、ビタミン中毒の認識は困難である。 臨床医はこの存在を常に意識し、適時に診断し治療を開始するために、市販のサプリメントの使用、ブランド、投与量に関する履歴を聴取すべきである。 症例報告
過去に健康問題のなかった1歳半の男児が6日前から腹痛、嘔吐、食欲不振で受診した。 病歴は，約3か月前から前方広頚部のため，小児科医からマルチビタミン製剤（ビタミンD 50.000 IUとビタミンA 10.000 IU）を1日1回投与されていた。 入院時の身体検査では、興奮状態のみであった。 バイタルサインは正常であった． 血清カルシウムは11.5 mg/dL（正常8〜10.4），リンは4.3 mg/dL（正常4.5〜5.5），アルカリフォスファターゼ（ALP）は91 IU（正常60〜321），クレアチニンは0.5 mg/dL，25ヒドロキシルビタミンD（25-HD）値は2271 ng/mL（ 正常30〜100 ）， パラチロイドホルモン（ PTH）は<3 pg/mL（ 正常 4.6 〜 58.1 ）であった． 尿中カルシウム／クレアチニン比は1.1mg／mg（正常値＜1981＞0.21）であった。 カルシウムとリンの含有量が少ない食事を摂りながら，150 mL/Kg/dayの水分補給とフロセミド2 mg/kg/dayの静脈内投与で治療した． 腎臓超音波検査で髄質性腎石灰化症が両側対称性に認められたため（図1），プレドニゾロン1mg/kg/日も治療法に追加された． 心電図、聴力検査、眼科検査はすべて正常で、特に “乳頭腫 “は認められませんでした。 この治療により、総カルシウム値は急速に低下し、明らかな臨床症状の改善が認められました。 退院時、25-OHD値は630ng/mLと依然として高値であり、カルシウム濃度は9.5mg/dLであった。 1ヵ月後の経過観察では，尿中カルシウム排泄量は正常で，25-OHD値は150ng/mLであり，正常カルシウム血症であることが確認された． この患者は、腎石灰化症について経過観察中である。
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3.考察
ビタミンD中毒（VDI）は通常、ビタミンD不足またはくる病の明確な診断が確立する前に医療従事者が与えたビタミンDの高用量が原因で発症します。 また、歯が生えるのが遅い、歩き方が遅い、膝がガクガクするなどの理由で、家族が乳児にビタミンDを大量に投与することも、中毒を引き起こす原因のひとつです。 米国小児科学会によると、血清ビタミンD濃度が100ng/mLを超えると高ビタミン血症と見なされ、150ng/mLを超えるとVDIと見なされる。 ビタミンDの経口投与で中毒を起こす量についてはコンセンサスが得られておらず、VDIについては個人差を考慮する必要があります . 2011年、米国医学研究所はビタミンDの耐容上限量を0-1歳は1000IU/日、1-3歳は2500IU/日、3-8歳は3000IU/日、9歳以上は4000IU/日と推定している。 つまり我々の患者は、1日50.000UIとして、ビタミンDの毒性レベルを約20倍も超えてしまっているのである。 VDIの子供たちは、食欲不振、体重減少、腹痛、嘔吐、便秘、多尿、多飲などの高カルシウム血症の症状を呈し、重症の場合は生命を脅かす脱水症状を起こす . ビタミンDは親油性で脂肪組織に貯蔵されるため、外因性のビタミンD源を除去したにもかかわらず、毒性の影響が数ヶ月間続くことがある。
VDI患者では、高カルシウム血症、血清リン値が正常または高い、ALPが正常または低い、25-HDが高い、血清PTHが低い、尿中カルシウム・クレアチニン比が高いことが通常みられる。 長期の高カルシウム尿症は、一般に上皮基底膜およびヘンレループの尿細管細胞にカルシウムを貯蔵し、さらに皮質髄質接合部に石灰化をもたらす。 髄質性腎石灰化症は、X線やコンピュータ断層撮影の画像よりも超音波検査でよく検出される。 腎石灰化症は、高カルシウム尿症や高カルシウム血症を特徴とするさまざまな病態でよく見られる所見ですが、VDIと関連するのは10％にすぎません。 VDIの治療には、外来因子の即時除去、水分補給、ループ利尿薬、低カルシウム食、場合によってはグルココルチコイドが含まれる。 高カルシウム血症の治療の第一ラインは、糸球体濾過量およびカルシウム排泄量を増加させるための生理食塩水による静脈内水分補給である 。 ループ利尿薬のようなカルシウム排泄を増加させる特定の利尿薬と併用することもできる。 水分補給と利尿薬にもかかわらず症候性高カルシウム血症が持続する場合は、グルココルチコイドとカルシトニンを追加することができる。 グルココルチコイドは、カルシトリオールの活性を抑制し、1,25(OH)D2の産生および活性ならびに腸管内カルシウム吸収を低下させる 。 カルシトニンは骨吸収を抑制し、カルシウムとホスホン酸塩の血清中への放出を阻害する . VDIでは骨吸収が亢進しているため、パミドロネートやアレンドロネートなどのビスフォスフォネートを用いた骨吸収抑制療法により、小児および成人の血清カルシウム値を良好に低下させることができる . これらは、骨形成不全症に加えて、悪性腫瘍および転移性骨疾患による高カルシウム血症にも使用されている。 ビスフォスフォネートの静脈内投与は、VDIの治療に有効であることが証明されている。 しかし、ビスフォスフォネート静注療法は、血管床でのキレート作用のリスクを伴い、より重篤な副作用を伴う可能性があります。 2003年、アレンドロン酸の経口投与が、VDIに関連する高カルシウム血症の治療として、初めて乳児に使用されました。 この報告の後、VDIにアレンドロネートの使用が成功したという症例報告がいくつか発表された。
この報告にある患者は、誤ってビタミンDを50,000 IU/日だけでなく、ビタミンAを10,000 IU/日投与されたため、ビタミンA中毒の危険性も高かった。 ビタミンA中毒は、乾燥した鱗状の皮膚に落屑と唇の亀裂が見られる。 その他の症状としては、頭痛、疲労、食欲不振、吐き気、嘔吐、目のかすみ、偽小脳変性症、筋肉痛、関節痛がある。 ビタミンAの1日の推奨摂取量は100〜5000IUである。 慢性毒性は、前段階のビタミンAを数ヶ月または数年間、大量に摂取した場合に生じるが、毒性を引き起こすのに必要な最低摂取量には大きな個人差がある ………………….ビタミンAを大量に摂取すると、毒性を引き起こす可能性がある。 しかし、小児では、ビタミン過剰症はすぐに発症し、通常はすぐに治る。
結論として、このケースから、国際ガイドラインに沿って、ビタミンDによる治療を行う場合は、ビタミンDの血中濃度を評価することが重要で、モニタリングなしに高い量の補給を使用しないことを強調したい。
毒性のリスクから、乳児と幼児のビタミンD不足に対する治療には保守的に考える必要がある。 一方、すべての乳幼児の親は、食事または経口サプリメントを使用しているかどうかを尋ねる必要があり、過剰摂取を避けるために、補充中に連続した質問が必要な場合があります。 また、ビタミンD治療には総合ビタミン剤を使用すべきではないことを強調したい。なぜなら、総合ビタミン剤による中毒のリスクが高くなる可能性があり、不必要にビタミン補給を行った患者にはビタミン過剰症の所見がないか評価する必要があるためである …
利害関係
著者らは、利害の衝突や金銭的支援はないと宣言している。
著者らの貢献
ヴァレンティーナ・タラリコ、ロッセラ・ガリアーノ、ジュゼッペ・ライオラは患者をフォローアップしてこの論文の構想および執筆に貢献し、マシモ・バレッカとマリア・コンチェッタ・ガラッティは論文の批判的吟味と研究の全体進行を監修している。 Giuseppe Raiolaは、出版されるバージョンに最終的な承認を与えた。 各著者は、内容の適切な部分について公的責任を負うために、研究に十分に参加したはずである。 すべての著者が最終論文を読み、承認した
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