Abstract
18-kuukautisella pojalla esiintyi vatsakipua, oksentelua, ripulia ja huonoa ruokahalua 6 päivän ajan. Hänelle oli annettu kerran päivässä monivitamiinivalmistetta, joka sisälsi 50.000 IU D-vitamiinia ja 10.000 IU A-vitamiinia leveän anteriorisen fontanellen vuoksi noin kolmen kuukauden ajan. Hänellä oli hyperkalsemia, matalat lisäkilpirauhashormonipitoisuudet (PTH) ja erittäin korkeat seerumin 25-hydroksivitamiinin D-pitoisuudet (25-OHD). Munuaisten ultraäänitutkimuksessa todettiin nefrokalsinoosi. Hänellä ei ollut A-vitamiinimyrkytyksen merkkejä tai oireita. Potilasta hoidettiin onnistuneesti suonensisäisellä nesteytyksellä, furosemidillä ja prednisolonilla. Hoidon myötä seerumin kalsium palautui nopeasti normaalialueelle ja seerumin 25-OHD-pitoisuus väheni asteittain. Johtopäätöksenä voidaan todeta, että D-vitamiinin puutosrikettidiagnoosi ilman 25-OHD-pitoisuuksien tarkistamista voi aiheuttaa turhaa hoitoa, joka johtaa D-vitamiinimyrkytykseen (VDI).
1. Johdanto
D-vitamiinimyrkytys (VDI) on harvinainen tapahtuma, joka ilmenee yleensä D-vitamiinia sisältävien lääkevalmisteiden virheellisen käytön seurauksena ja voi johtaa hengenvaaralliseen hyperkalsemiaan . Hypervitaminoosi A:ta on havaittu lapsilla, ja se voi johtaa kohonneeseen kallonsisäiseen paineeseen ja vakaviin seurauksiin . Vitamiinimyrkytyksen tunnistaminen voi olla vaikeaa, koska myrkytyksen alkuoireet ovat epäspesifisiä ja riippuvat monista tekijöistä (esim. käytetystä annoksesta ja liitännäissairauksista). Lääkäreiden tulisi pysyä tietoisena tästä kokonaisuudesta ja tiedustella anamneesi reseptivapaiden lisäravinteiden käytöstä, merkistä ja annostelusta, jotta diagnoosi voidaan tehdä ajoissa ja hoito aloittaa.
2. Tapausselostus
18-kuukautisella pojalla, jolla ei ollut aiempia terveysongelmia, esiintyi vatsakipua, oksentelua ja huonoa ruokahalua kuuden päivän ajan. Anamneesista kävi ilmi, että lastenlääkäri oli antanut hänelle kerran päivässä monivitamiinivalmistetta (50 000 kansainvälistä yksikköä (IU) D-vitamiinia ja 10 000 IU A-vitamiinia) leveän etummaisen fontanellen vuoksi noin kolmen kuukauden ajan. Vastaanoton yhteydessä tehdyssä fyysisessä tutkimuksessa todettiin vain levottomuutta. Elintoiminnot olivat normaalit. Seerumin kalsium oli 11,5 mg/dl (normaali 8-10,4), fosfori 4,3 mg/dl (normaali 4,5-5,5), emäksinen fosfataasi (ALP) 91 IU (normaali 60-321), kreatiniini 0,5 mg/dl, 25-hydroksyyli-D-vitamiinin (25-OHD) pitoisuus 2271 ng/ml (normaali 30-100) ja lisäkilpirauhashormoni (PTH) <3 pg/ml (normaali 4,6-58,1). Virtsan kalsiumin ja kreatiniinin suhde oli 1,1 mg/mg (normaali <0,21). Potilasta hoidettiin suonensisäisellä nesteytyksellä 150 ml/Kg/vrk ja furosemidillä 2 mg/kg/vrk sekä vähäkalsium- ja fosforipitoisella ruokavaliolla. Munuaisten ultraäänitutkimuksessa todettiin medullaarinen nefrokalsinoosi, jossa oli symmetrinen molemminpuolinen osallistuminen (kuva 1), joten hoito-ohjelmaan lisättiin myös prednisoloni 1 mg/kg/vrk. EKG, kuulokoe ja silmätutkimus olivat kaikki normaalit, erityisesti ei ollut ”papillödeemaa”. Tällä hoidolla kokonaiskalsiumpitoisuus laski nopeasti, ja havaitsimme kliinisen tilan selvän paranemisen. Kun hänet kotiutettiin, hänen 25-OHD-tasonsa oli edelleen koholla, 630 ng/ml, ja kalsiumpitoisuus oli 9,5 mg/dl. Hänen kotiutusohjeisiinsa sisältyi D-vitamiinia sisältävien tuotteiden välttäminen. Seurantatutkimuksessa 1 kuukauden kuluttua potilaan kalsiumpitoisuus oli normaali ja kalsiumin erittyminen virtsaan normaalia, ja 25-OHD-pitoisuus oli 150 ng/ml. Potilasta seurataan nefrokalsinoosin varalta.
(a)
(b)
(a)
(b)
3. Keskustelu
D-vitamiinimyrkytys (VDI) kehittyy yleensä terveydenhuollon tarjoajien antamien suurten D-vitamiiniannosten vuoksi ennen kuin selvä diagnoosi D-vitamiinin riittämättömyydestä tai riisitaudista on vahvistettu . Toinen syy myrkytykseen on se, että perheet antavat epäasianmukaisesti suuria annoksia D-vitamiinia pikkulapsille sellaisten valitusten vuoksi kuin viivästynyt hampaiden pureskelu, ”myöhäinen kävely” ja ”polvien kolkuttava kävely” . American Academy of Pediatrics -järjestön mukaan seerumin yli 100 ng/ml:n D-vitamiinipitoisuuksia pidetään D-hypervitaminoosina, kun taas yli 150 ng/ml:n pitoisuudet liittyvät VDI:hen . Suun kautta otettavan D-vitamiinin annoksesta, joka johtaa myrkytykseen, ei ole yksimielisyyttä; yksilöllinen vaihtelu on otettava huomioon VDI:n yhteydessä. Vuonna 2011 American Medical Institute arvioi D-vitamiinin siedettävän ylärajan olevan 1000 IU/vrk 0-1-vuotiaille, 2500 IU/vrk 1-3-vuotiaille, 3000 IU/vrk 3-8-vuotiaille ja 4000 IU/vrk 9-vuotiaille ja sitä vanhemmille . Potilaamme ylittivät siis D-vitamiinin myrkyllisyystason noin 20-kertaisesti olettaen, että D-vitamiinin myrkyllisyystaso on 50 000 IU/vrk. VDI:tä sairastavilla lapsilla on hyperkalsemian oireita, kuten huono ruokahalu, laihtuminen, vatsakipu, oksentelu, ummetus, polyuria ja polydipsia, ja vakavissa tapauksissa hengenvaarallinen nestehukka . Koska D-vitamiini on lipofiilinen ja varastoituu rasvakudoksiin, toksisuuden vaikutukset voivat kestää kuukausia eksogeenisen D-vitamiinilähteen poistamisesta huolimatta .
VDI-potilailla esiintyy yleensä hyperkalsemiaa, normaalia tai korkeaa seerumin fosforipitoisuutta, normaalia tai matalaa ALP-pitoisuutta, korkeaa 25-OHD-pitoisuutta, matalaa seerumin PTH-pitoisuutta ja korkeaa virtsan kalsiumin ja kreatsiinin suhdetta . Pitkäaikainen hyperkalsiuria johtaa tyypillisesti kalsiumin varastoitumiseen Henlen silmukan epiteelin tyvikalvoon ja tubulussoluihin sekä kalkkeutumiseen kortikomedullaarisen liitoskohdan kohdalla. Medullaarinen nefrokalsinoosi voidaan havaita ultraäänellä paremmin kuin röntgen- tai tietokonetomografiakuvissa. Nefrokalsinoosi on yleinen löydös erilaisissa patologisissa tiloissa, joille on ominaista hyperkalsiuria ja/tai hyperkalsemia, ja vain 10 prosentissa tapauksista se liittyy VDI:hen. VDI:n hoitoon kuuluu eksogeenisen lähteen välitön poistaminen, suonensisäinen nesteytys, loop-diureetit, vähäkalsiuminen ruokavalio ja joskus glukokortikoidit . Hyperkalsemian ensisijainen hoitomuoto on suonensisäinen nesteytys normaalilla suolaliuoksella glomerulussuodatusnopeuden ja kalsiumin erittymisen lisäämiseksi . Siihen voidaan yhdistää erityisiä kalsiumin erittymistä lisääviä diureetteja, kuten loop-diureetteja. Glukokortikoideja ja kalsitoniinia voidaan lisätä, jos oireinen hyperkalsemia jatkuu nesteytyksestä ja diureeteista huolimatta. Glukokortikoidit estävät kalsitriolin toimintaa ja vähentävät 1,25(OH)D2:n tuotantoa ja aktiivisuutta sekä kalsiumin imeytymistä suolistosta. Kalsitoniini estää luun resorptiota ja estää kalsiumin ja fosfonaattien vapautumisen seerumiin . Luun resorptio lisääntyy VDI:ssä, ja siksi antiresorptiohoito bisfosfonaateilla, kuten pamidronaatilla ja alendronaatilla, voi menestyksekkäästi alentaa seerumin kalsiumpitoisuuksia lapsilla ja aikuisilla . Niitä on käytetty osteogenesis imperfecta -taudin lisäksi pahanlaatuisen kasvaimen hyperkalsemiaan ja metastaattiseen luusairauteen . IV-bisfosfonaatit ovat osoittautuneet tehokkaiksi VDI:n hoidossa . Laskimonsisäiseen bisfosfonaattihoitoon liittyy kuitenkin lisäriski kelaatiosta verisuonistossa, ja siihen voi liittyä vakavampia sivuvaikutuksia . Vuonna 2003 oraalista alendronaattia käytettiin ensimmäisen kerran imeväisikäisellä lapsella VDI:hen liittyvän hyperkalsemian hoitoon. Tämän raportin jälkeen ilmestyi muutamia tapausselostuksia, joissa osoitettiin alendronaatin onnistunut käyttö VDI:n hoidossa .
Tässä raportissa kuvatulle potilaalle annettiin erehdyksessä 50 000 IU/vrk D-vitamiinin lisäksi myös 10 000 IU/vrk A-vitamiinia, joten myös A-vitamiinimyrkytyksen riski oli suuri. A-vitamiinimyrkytys ilmenee kuivana, hilseilevänä ihona, jossa on hilseilyä ja huulten halkeilua. Muita oireita ovat päänsärky, väsymys, anoreksia, pahoinvointi, oksentelu, näön hämärtyminen, pseudotumor cerebri, myalgia ja nivelrikko. A-vitamiinin suositeltava päivittäinen saanti on 100-5000 IU . Krooninen myrkyllisyys johtuu suurten määrien valmiiksi muodostuneen A-vitamiinin nauttimisesta kuukausien tai vuosien ajan, mutta myrkyllisyyteen johtavan pienimmän saannin määrä vaihtelee suuresti yksilöiden välillä. Lapsilla hypervitaminoosi kehittyy kuitenkin nopeasti ja korjaantuu yleensä nopeasti .
Johtopäätöksenä voidaan todeta, että tämä tapaus sai meidät korostamaan kansainvälisten ohjeiden mukaisesti, että jos D-vitamiinihoitoa halutaan toteuttaa, on tärkeää arvioida D-vitamiinin pitoisuudet veressä etukäteen ja välttää suurempien annosten käyttämistä ilman seurantaa.
Toksisuusriskin vuoksi imeväisikäisillä ja pikkulapsilla ilmenevän D-vitamiinin puutteen hoidossa olisi harkittava konservatiivista hoitotapaa . Toisaalta kaikkien imeväisikäisten vanhemmilta olisi kysyttävä, käyttävätkö he ravintolisää vai suun kautta annettavaa lisäravintaa, ja lisäravinteen ottamisen aikana saatetaan tarvita sarjakyselyjä liiallisen saannin välttämiseksi . Lisäksi haluamme korostaa, että monivitamiinivalmisteita ei pitäisi käyttää D-vitamiinihoitoon, koska monivitamiinimyrkytyksen riski voi olla suurempi, ja että potilaat, joita hoidetaan tarpeettomasti vitamiinilisällä, on arvioitava hypervitaminoosilöydösten varalta .
Kilpailevat intressit
Tekijät ilmoittavat, että heillä ei ole eturistiriitoja eikä taloudellista tukea.
Tekijöiden panos
Valentina Talarico, Rossella Galiano ja Giuseppe Raiola seurasivat potilasta ja osallistuivat osaltaan tämän artikkelin konseptointiin ja kirjoittamiseen; Massimo Barreca ja Maria Concetta Galati arvostelivat kriittisesti artikkelin ja valvoivat koko tutkimusprosessia. Giuseppe Raiola on antanut lopullisen hyväksynnän julkaistavalle versiolle. Jokaisen kirjoittajan on pitänyt osallistua työhön riittävästi, jotta hän voi ottaa julkisen vastuun asianmukaisista sisällön osista. Kaikki kirjoittajat ovat lukeneet ja hyväksyneet lopullisen artikkelin.