SPECIAL ARTICLE

Chronische prostatitis: een kritisch overzicht van de huidige nosologische definities, classificatie en potentiële carcinogenese

Chronische prostatitis: kritisch overzicht van de huidige nosologische definities, classificatie en potentiële carcinogenese

Remigio Vela Navarrete, Carmen González Enguita, Juan Vicente García Cardoso,G. Manzarbeitia en F. Soriano García

Voorzitter van Urologie aan de Autonome Universiteit van Madrid. Dienst Urologie van de Fundación Jiménez Díaz. Afdelingen Pathologische Anatomie en Microbiologie van de Fundación Jiménez Díaz. Madrid. Spanje.

Adres voor correspondentie

ABSTRACT

Geactualiseerd kritisch overzicht van chronische prostatitis, als een nosologische, anatomisch-klinische entiteit, vermoedelijk van microbiologische of inflammatoire oorsprong. Wetenschappelijke argumentatie, in het licht van nieuwe ontwikkelingen, over de rol van amicrobiële ontsteking, zowel op het niveau van de craniale als van de caudale prostaat, om opnieuw te bekijken of het wel zo gemakkelijk is om de huidige classificatie van chronische prostatitis te handhaven, en met name het gedeelte waarin wordt verwezen naar “histologische prostatitis”. Analyse van bewijsmateriaal met betrekking tot prostatitis “met bekkenpijn”, een dominant syndroom bij veel patiënten en de basis van het huidige terminologische voorstel; prostatitis-pelvic pain. De rol van ontsteking in het ontstaan van BPH en prostaatkanker. Rechtvaardiging en wenselijkheid van een nieuwe terminologische consensus over prostatitis, in het algemeen.

Trefwoorden: Chronische prostatitis. Prostaat ontsteking. Bekkenpijn.

SUMMARY

Updated critical review of chronic prostatitis as a nosologic, anatomic-clinical entity of supposed microbiological or inflammatory origin. Wetenschappelijke redenering over de rol van amicrobiële ontsteking in zowel de caudale als de craniale prostaat, na nieuwe vorderingen, om het gemak te heroverwegen van het handhaven van de huidige classificatie van chronische prostatitis, voornamelijk in het gedeelte waar verwezen wordt naar “histologische prostatitis”. Analyse van wetenschappelijke bewijzen die verband houden met prostatitis en “bekkenpijn”, het dominante syndroom bij veel patiënten en onderbouwing van het huidige terminologische voorstel: prostatitis-bekkenpijn. De rol van ontsteking in het ontstaan van BPH en prostaatkanker. Rechtvaardiging en gemak van een nieuwe term in logische consensus over prostatitis.

Keywords: Chronische prostatitis. Prostaatontsteking. Bekkenpijn.

Inleiding

Bij het onmiskenbare klinische beeld van acute prostatitis, met strikte naleving van de postulaten die de anatomoclinische geneeskunde eist bij processen van bacteriële etiologie, met duidelijke tekenen en symptomen van focaliteit, samen met een opvallend koortsachtig syndroom, analytisch en microbiologisch bewijs van infectie en bevredigende respons op behandeling met antimicrobiële middelen, is chronische prostatitis, door zijn onmiskenbare klinische beeld, chronische prostatitis daarentegen is, sinds deze term in de klinische praktijk is geïntroduceerd, een proces met verwarde nosologische grenzen, van onduidelijke etiologie, dat onder zijn definitie patiënten met een zeer gevarieerd klinisch profiel omvat, waarbij het ongemakkelijke en pijnlijke karakter van het proces, dat fundamenteel verwijst naar de perineale zone, gewoonlijk overheerst op de echte infectieuze tekenen en symptomen. Dit ondanks de enorme inspanningen die de laatste jaren zijn geleverd om de microbiologische mysteries en anatomisch-klinische patronen te ontrafelen die schuilgaan achter zo’n buitengewoon dubbelzinnige term.

In de volgende commentaren willen wij de laatste conceptuele vorderingen in deze aandoening kritisch beoordelen, die hebben geleid tot een nieuwe classificatie van prostatitis, met therapeutische vernieuwingen waarvan de doeltreffendheid nog twijfelachtig is, met inbegrip van een analyse van de vermoedens en bewijzen in verband met het mogelijk carcinogene effect van prostaatontsteking of het verband met prostaathyperplasie. Misschien moet een onbetwistbare klinische observatie aan dit overzicht voorafgaan; zelden hebben patiënten bij wie chronische, niet-bacteriële prostatitis wordt vastgesteld, een eerdere, nadrukkelijke episode van acute prostatitis in hun medische voorgeschiedenis.

Klinisch profiel en classificaties van chronische prostatitis

Het werk van Stamey van het einde van de jaren zestig, gepubliceerd in 1972 (1), is een verplichte referentie om de redenen te verduidelijken die urologen hebben geleid bij het bepalen van de pathogenese van chronische prostatitis, vanuit het meer dan redelijke vermoeden dat ze niet allemaal een bacteriële etiologische basis hadden. Het oorspronkelijke doel was dus na te gaan bij hoeveel patiënten er argumenten en aanwijzingen voor een infectieus proces waren en bij hoeveel van hen, bij afwezigheid van een aantoonbare infectie, er een ontstekingsproces was, dat zich openbaarde door herkenbare veranderingen in de prostaatsecretie, na intensieve massage, waardoor onder de microscoop, met name de fasecontrastmicroscoop, een groter aantal leukocyten kon worden geïdentificeerd dan bij normale personen. De besproken kwesties kunnen worden samengevat in deze twee vragen: zijn alle chronische prostatitis infectieus of veroorzaakt door een ontstekingsproces van andere aard; is de begeleidende pijn in het bekken, en soms het meest relevante symptoom van deze processen, van prostaatoorsprong?

Stamey en Meares (2) probeerden de eerste vraag te beantwoorden door differentiële telling van bacteriën en leukocyten in opeenvolgende monsters, elk representatief voor een gebied van de lagere urinewegen, als volgt: de eerste monsters (M1 en M2) komen overeen met enkele kubieke centimeters urine, verkregen in de beginfase van het urineren; het volgende monster (M3) vertegenwoordigt de afscheiding die wordt verkregen na een intensieve massage van de prostaat; het volgende monster (M4) wordt verkregen uit het urineren dat na de massage plaatsvindt. Het resultaat van deze gedifferentieerde onderzoeken van opeenvolgende monsters was, in plaats van op absolute waarden van het aantal bacteriën of leukocyten, gebaseerd op de kwantitatieve verschillen die in de verschillende monsters werden waargenomen, waarbij ervan werd uitgegaan dat een hoger aantal bacteriën of leukocyten in de laatstgenoemde monsters duidde op een infectieus proces, een eenvoudige ontsteking, of de afwezigheid van een ontsteking.

Op basis van deze onderzoeken heeft de DRACH (3) in 1978 de classificatie van prostatitis (tabel I) vastgesteld, die officieel heeft geduurd tot 1995, toen zij werd vervangen door de classificatie die door het NIH werd gesteund (meer bepaald door de afdeling van het National Institute of Health die zich bezighoudt met diabetes en spijsverterings- en nierziekten) (4-6). In de DRACH classificatie wordt chronische prostatitis ingedeeld als bacterieel of niet-bacterieel en wordt de term prostatodynie toegevoegd, een term die een gevarieerde groep patiënten omvat bij wie perineaal ongemak, onbehagen en pijn overheersen (7), al dan niet geassocieerd met stoornissen van de urinelozing, waarbij de analytische bevindingen meestal irrelevant zijn en twijfelachtig ingegeven door een specifiek prostaatpathologie. De nieuwe classificatie introduceert conceptuele variaties die niet noodzakelijk relevant lijken vanuit een kritisch perspectief. De termen acute, chronische bacteriële of inflammatoire prostatitis, die overeenkomen met de vroegere terminologie, worden gehandhaafd, maar bijzondere aandacht wordt geschonken aan bekkenpijn, ongeacht de oorsprong en de motivatie daarvan (chronisch prostatitis-bekkenpijnsyndroom) en een vierde term wordt geïntroduceerd die overeenkomt met een histologische en niet met een anatomisch-klinische definitie, die we zeker kunnen omschrijven als “histologische prostatitis”, en die met het grootste voorbehoud moet worden beschouwd.

De nadruk die wordt gelegd op bekkenpijn, het overheersende symptoom bij een opmerkelijke groep van deze patiënten (7), heeft de terminologie van chronische prostatitis in een nog onoverzichtelijker gebied geplaatst, met veel onnauwkeuriger grenzen dan die van prostatodynie (8). Anderzijds heeft de symptomatische relevantie van pijn, naast een strengere eis in de klinische anamnese van deze patiënten, een nieuwe symptomatische schaal gerechtvaardigd die ook algemeen goedgekeurd en zelfs gevalideerd is in het Spaans (Puerto Ricaans) (9). Verschillende studies hebben aangetoond dat de meest frequente plaats van de pijn bij patiënten met prostatitis-pelvic pain syndrome verwijst naar de volgende gebieden: prostaat en perineum gebied (46%), scrotum en testikels (39%), penis (6%), blaas (6%), onderlumbaal gebied (2%) (Zermann et al. 1999) (10). De meest voorkomende urinaire symptomen die met pijn gepaard gaan zijn: verhoogde urinefrequentie, moeite met urineren, zwakke straal, intermitterend urineren met persen of pijn in het urethrale gebied bij urineren of steken (Alexander et al. 1996) (11).

De nieuwe term die in sectie IV wordt voorgesteld, asymptomatische inflammatoire prostatitis, staat ver af van de klinische observatie en tracht in deze gevarieerde classificatie van prostatitis een histologische observatie in te voeren die gekenmerkt wordt door de aanwezigheid van mononucleaire cellen (geen polymorfen!) in de biopten die wij gewoonlijk uitvoeren bij patiënten met verdenking op prostaatkanker of om andere redenen. Dit is de belangrijkste bevolkingsgroep die deze nieuwe terminologie ondersteunt.

Prostaat dualiteit en chronische prostatitis

Het is interessant op te merken dat er zelden een poging is gedaan om vast te stellen welk deel van de prostaatklier, de craniale of de caudale prostaat, het meest lijdt aan infectieuze of gewoonweg inflammatoire episodes. Er zijn aanwijzingen dat acute prostatitis bij volwassenen onder de 50 jaar, vóór de ontwikkeling van goedaardige prostaathyperplasie (BPH), een ziekte van de caudale prostaat is (12). Argumenten voor deze hypothese zijn onder meer de volgende: vanuit anatomisch oogpunt is de drainage van de caudale prostaat veel directer dan die van de craniale prostaat, waardoor reflux gemakkelijker kan plaatsvinden, indien dit proces infectie in de hand werkt; bij acute flegmonale prostatitis is de hardheid van de caudale prostaat gemakkelijk op de tast te herkennen, en wanneer het proces zich tot een abces ontwikkelt, wordt het meestal rectaal geperforeerd, wat minder vaak zou voorkomen indien de aandoening zich in de craniale prostaat zou bevinden, met een gemakkelijkere drainage naar de urethra; tenslotte is de caudale prostaat de selectieve plaats van prostaatlithiasis, die vaak verband houdt met chronische klierinfectieuze processen (12-13).

De belangrijkste vraag vandaag is: is chronische prostatitis een ziekte die specifiek is voor de caudale prostaat? De implicaties van deze vraag zijn niet onbeduidend, aangezien chronische ontsteking in verband is gebracht met goedaardige prostaathyperplasie en prostaatcarcinoom. In verband met goedaardige prostaathyperplasie is het een betrekkelijk gebruikelijke bevinding om mononucleaire celinfiltraten aan te treffen in weefsel dat is verkregen door transurethrale resectie of retropubische adenomectomie (14). In feite is deze bevinding een bijna universeel histologisch verschijnsel. Histologische identificatie van deze celpopulatie heeft bevestigd dat zij hoofdzakelijk uit lymfocyten bestaat, met specifieke topografische domeinen ten gunste van T-lymfocyten (ontstekingsknobbels) of B-lymfocyten (interstitiële infiltratie). Verder onderzoek heeft aangetoond dat lymfocyten het celmilieu verrijken met de aanwezigheid van talrijke ontstekingsmarkers (prostaglandinen, leukotriënen, groeifactoren, enz.) (14-15), wat suggereert dat deze celpopulatie een actieve rol speelt in de mechanismen van de progressie van hyperplasie, ongetwijfeld in synergetisch samenspel met hormonale factoren. Dit is echter een zeer complex proces waarin nog steeds belangrijke verbanden en bewijzen ontbreken om deze mophogenische hypothese van BPH te ondersteunen.

De interrelatie tussen prostaatontsteking en prostaatcarcinoom is gesuggereerd en verdedigd door de groep van De Marzo (16), die zelfs een pathogene sequentie heeft voorgesteld, waarin specifieke histologische bevindingen worden geïmpliceerd, zoals de laesie beschreven als PIA (post-inflammatoire atrofie), die PIN zou voorafgaan in zijn evolutie naar prostaatcarcinoom. Conceptueel moet worden aangenomen dat deze laesie hoofdzakelijk zou voorkomen in de caudale prostaat, het gebied waar meer dan 80% van de prostaatcarcinomen hun oorsprong vinden, maar dit aspect wordt in de literatuur niet duidelijk onderkend. Wij hebben daarentegen naar deze laesie gezocht in weefsel dat tot het adenoom behoort, in monsters die door RT of retropubische adenomectomie zijn verkregen, en hebben deze in geen enkel geval kunnen vaststellen (Manzarbeitia et al. 2005) (16).

Diagnose van chronische prostatitis

De diagnose van chronische prostatitis vereist pathogene ondersteuning voor de aanwezigheid van bacteriën of ontstekingscellen in de prostaatklier. De instrumenten die voor deze noodzakelijke demonstratie worden gebruikt zijn niet talrijk en verwijzen in de eerste plaats naar de door STAMEY-MEARES voorgestelde test, die eerder is beschreven. Ervan uitgaande dat de test met de grootste nauwkeurigheid wordt uitgevoerd en een aanzienlijke hoeveelheid prostaatafscheiding wordt verkregen, weten wij ook in dit geval niet waar deze afscheiding vandaan komt, uit de caudale of de craniale prostaat, of uit beide, hoewel wij vermoeden dat het grootste deel afkomstig moet zijn uit de caudale prostaat, het deel van de klier dat het meest direct in contact komt met de vinger van de onderzoeker. Aan de hand van de verkregen monsters, de afgenomen kweken en de microscopische waarnemingen met de bijbehorende tellingen van bacteriën en leukocyten, is de interpretatie van de resultaten niet eenvoudig. Als het aantal bacteriën in laatstgenoemde monsters ten minste tienmaal hoger is dan in de oorspronkelijke urinemonsters (M1-M2), voorafgaand aan de prostaatmassage, wordt de infectie geacht in de prostaat gelokaliseerd te zijn. Als het aantal leukocyten duidelijk hoger is (10/15 per veld) in de post-massagemonsters, samen met andere bevindingen die wijzen op ontsteking (verminderde lipidedruppels, amylaceous bodies of overvloedige leukocyten, enz.) (18), wordt een prostaatontsteking vermoed.

Er zijn geen typische of specifieke bacteriën die chronische prostatitis veroorzaken, althans niet op dit moment (19-20). De bacteriën die het vaakst in prostaatsecreties worden aangetroffen zijn enterobacteriën met een lage specificiteit (tabel II). Er ontstaat vaak onenigheid over hun ware pathogene karakter en hun betrokkenheid bij het proces waaraan de patiënt lijdt. Ook het vermoeden van meer specifieke, maar moeilijker te identificeren micro-organismen, zoals de laatste jaren is voorgesteld, is niet bevestigd (21).

Wat betreft de in de prostaatsecretie herkende ontstekingscelpopulatie die kenmerkend is voor chronische prostatitis, zijn er ook geen gegevens over specificiteit of correlatie met symptomen (22). Er is gestreefd naar een grotere specificiteit van bepaalde eiwitten die aanwezig zijn in de prostaatsecretie die na massage wordt verkregen; de aanwezigheid van IL-1, TNFα en vele andere markers is onderzocht met indicatieve, maar niet definitieve resultaten (23-25) (tabel II). Hiervoor zou ook de plasmaspiegel van PSA kunnen worden gebruikt, die samenvalt met infectieuze processen, soms in zeer hoge mate (25).

Kortom, de tests die de diagnostische basis van chronische prostatitis vormen, missen specificiteit, evenals het klinische profiel van deze patiënten. In feite is de diagnose van chronische prostatitis vaak een diagnose van uitsluiting. Meer dan 30% van de patiënten die wij als chronische prostatitis classificeren, heeft geen sluitende etiopathogene ondersteuning (25-26). De huidige tendens is om de diagnostische procedures te vereenvoudigen, zodat de STAMEY-MEARES-test wordt teruggebracht tot slechts twee monsters: het urinemonster dat onmiddellijk vóór de massage wordt verkregen en het monster dat na de massage van de prostaat wordt verkregen, hoewel het door de EAU voorgestelde diagnostische algoritme (26) nog steeds de oorspronkelijke Meares en Stamey-test omvat. Transrectale echografie is, sinds zij beschikbaar en wijdverbreid is geworden, een veelgebruikt hulpmiddel voor onderzoek bij deze patiënten en heeft moeilijk te systematiseren bevindingen opgeleverd, die verwijzen naar periprostatische veneuze complexiteit of naar de blaashals zelf (di Trapani et al. 1988, Dellabella et al. 2006) (27-28). De procedure die de meeste informatie over de ontstekingssituatie van de prostaatklier zou opleveren, is ongetwijfeld de perineale prostaatbiopsie, die vooralsnog alleen geïndiceerd lijkt bij patiënten bij wie het samenvallen van prostaatkanker wordt vermoed op grond van een verhoogd PSA of verdachte induraties bij digitaal rectaal onderzoek. Er zij aan herinnerd, hoewel infrequent, dat granulomateuze prostatitis een goed gedefinieerde anatomoclinische entiteit is waarbij prostaatbiopsie onbetwistbaar is; hier is een nieuwe afwezigheid in de classificatie van prostatitis.

Chronische prostatitis en bekkenpijn

Pijn is ongetwijfeld het dominante symptoom bij veel patiënten die gediagnosticeerd worden met chronische prostatitis (7,25). Zoals opgemerkt, heeft de pijn vooral betrekking op het bekkengebied, het perineumgebied en de prostaatstreek. De door het NIH gebruikte en aanbevolen symptoomschaal omvat ten minste drie vragen in verband met pijn, waarmee het belang van pijn in de natuurlijke geschiedenis van zogenaamde chronische prostatitis wordt erkend. Het pijnsyndroom gaat meestal gepaard met een enorme last van angst, die in deze schaal niet wordt onderzocht. (Tabel III)

Een absoluut transcendentaal aspect, waarbij de laatste maanden aanzienlijke vooruitgang is geboekt, houdt verband met de oorsprong en de interpretatie van bekkenpijn. Deskundigen op het gebied van de pijnpathologie erkennen dat er vier verschillende factoren kunnen zijn die dit soort pijn veroorzaken, die als volgt worden ingedeeld: nociceptief, inflammatoir, neuropathisch en disfunctioneel (29). Elk van deze mechanismen heeft verschillende uitlokkende factoren en een verschillende pathogenese die onlangs zijn onderzocht met de bedoeling nieuwe therapeutische strategieën te vinden. Bij sommige van deze patiënten overwint de onverdraaglijke en recalcitrante pijn elk denkbaar therapeutisch initiatief. In onze ervaring moeten we de aandacht vestigen op de openlijke of verborgen psychopathie die bij veel van deze patiënten voorkomt, van wie sommigen door psychiaters worden omschreven als bipolair syndroom en andere verwante ziekten.

Rigoureuze analyse van bekkenpijn suggereert steeds meer dat de prostaat niet zo belangrijk is en dat andere factoren de oorzaak van de pijn kunnen zijn. Daarom wordt momenteel de mogelijkheid van behandeling met analgetica en opioïden onderzocht, in plaats van met het klassieke therapeutische triade van de drie a’s: antimicrobiële middelen, ontstekingsremmers en alfablokkers, waaraan antidepressiva en anxiolytica moeten worden toegevoegd, omdat deze in sommige gevallen als uiterst nuttig worden beschouwd (25,26,29).

De rol van bekkenpijn bij chronische prostatitis kan worden onderzocht door het klinische profiel te onderzoeken van de patiënten die zijn opgenomen in de klinische proeven die tot nu toe met enige nauwgezetheid zijn uitgevoerd, met inbegrip van placebo- of dubbelblinde vergelijkingen (25-26). Men kan zien dat het klinisch profiel van deze patiënten niet erg homogeen is, noch qua leeftijd. Het is dan ook moeilijk om overtuigende conclusies te trekken over de therapeutische doeltreffendheid van de verschillende voorgestelde programma’s, aangezien de resultaten ervan in grote mate afhangen van het soort patiënt dat in het onderzoek is opgenomen. De meest voor de hand liggende conclusie van deze studies is dat er een aanzienlijk percentage patiënten is met een chronisch prostatitis-bekkenpijnsyndroom dat ontsnapt aan elk traditioneel therapeutisch initiatief en dat het zoeken naar nieuwe therapeutische strategieën meer dan rechtvaardigt.

Histologische prostatitis en de opname ervan in de classificatie van prostatitis

De aanwezigheid van mononucleaire elementen in prostaatweefsel (adenoom), in monsters verkregen door een grote verscheidenheid van methoden, maar voornamelijk in transurethrale resectie en retropubische adenomectomie monsters, is een universele bevinding, van meer of mindere intensiteit, die al vele jaren wordt erkend. In het specifieke geval van BPH is in talrijke reeds gerapporteerde studies de pathologische betekenis van deze ontsteking en haar mogelijke betrokkenheid bij het ontstaan van BPH onderzocht. Het onderwerp heeft meer aandacht gekregen sinds ontsteking is betrokken bij het ontstaan van prostaatkanker. Recentere studies bevestigen dat bij personen bij wie een prostaatbiopsie wordt verricht wegens verdenking van prostaatkanker en die ontsteking hebben, de kans op prostaatkanker na vijf jaar statistisch groter is dan bij personen zonder ontsteking (McLennan et al. 2006) (30).

Deze hele kwestie is zowel vanuit biologisch als pathologisch oogpunt uiterst interessant, maar er lijkt geen enkele reden te zijn, vanuit anatomisch-klinisch oogpunt, niet uitsluitend histologisch, om de opname van deze gevallen in een nieuwe groep van “chronische prostatitis2”, zoals voorgesteld in de NIH-classificatie, te rechtvaardigen. Ongeacht of de ontsteking de overgangszone dan wel de caudale prostaat kan aantasten, zeker wanneer het “adenoom” strikt genomen wordt aangetast, zou men moeten spreken van een “adenomitis”.

Conclusies

De buitengewone inspanningen van de laatste jaren om de etiologie, de pathogenese en het klinisch profiel van de patiënten met “chronische prostatitis” vast te stellen en aldus te komen tot een classificatie van anatomisch-klinische en microbiologische nosologische inhoud, die strikt toepasbaar is in de klinische praktijk, maken een kritische kijk op de huidige classificatie van “chronische prostatitis” mogelijk; Het chronisch prostatitis-bekkenpijnsyndroom, dat is opgenomen in deel III van de NIH-classificatie, legt steeds meer de nadruk op bekkenpijn en krijgt steeds meer argumenten voor pijn die niet noodzakelijkerwijs van prostaatoorsprong is, zodat nieuwe therapeutische opties gerechtvaardigd zijn die rechtstreeks verband houden met bekkenpijn en niet met de prostaat of de ontsteking daarvan. Anderzijds moet het begrip “histologische prostatitis”, dat in sectie IV van het NIH is opgenomen, uit deze classificatie worden geschrapt en van een nieuwe titel worden voorzien die relevanter is en in overeenstemming met de meest recente vorderingen op het gebied van de rol van chronische ontsteking bij prostaatcarcinogenese of bij multinodulaire prostaathyperplasie (MPH).

Bibliografie en aanbevolen lectuur (*interessante lectuur en **essentiële lectuur)

**1. STAMEY, T.: “Urinary infections”. William and Wilkins, Baltimore, 1972.

**2. MEARES, E.M.; STAMEY, T.A.: “Bacteriologische lokalisatiepatronen bij bacteriële prostatitis en urethritis”. Investeer. Urol., 5: 492, 1968.

**3. DRACH, G.W.; FAIR, W.R.; MEARES, E.M. et al.: “Classification of benign diseases associated with prostatic pain: prostatitis or prostatodynia?” J. Urol., 120: 266, 1978.

**4. INTERNATIONALE CLASSIFICATIE VAN ZIEKTEN (ICD): 10e versie. Genève, Wie, 1989.

**5. WORKSHOP COMITÉ VAN HET NATIONAAL INSTITUTE VOOR DIABETES EN DIGESTIVE EN KIDNEY DISEASE (NIDDK).: “Chronische prostatitis workshop”. Bethesda, Maryland, 7-8 dec. 1995.

6. KRIEGER, J.N.; NYBERG, L. JR.; NICKEL, J.C.: “NIH consensus definition and classification of prostatitis”. JAMA, 282: 236, 1999.

7. KRIEGER, J.N.; EGAN, K.J.; ROSS, S.O. y cols.: “Chronische bekkenpijnen vertegenwoordigen de meest prominente urologische symptomen van “chronische prostatitis”. Urologie, 48: 715, 1996.

8. KRIEGER, J.N.; JACOBS, R.R.; ROSS, S.O.: “Verschilt het chronische prostatitis/bekkenpijnsyndroom van niet-bacteriële prostatitis en prostatodynie?” J. Urol., 164: 1554, 2000.

9. LITWIN, M.S.; McNAUGHTON-COLLINS, M.; FOWLER, F.J. JR. y cols.: “The National Institute of Health chronic prostatitis symptom index: development and validation of new outcome measure. Chronic Prostatitis Collaborative Research Network”. J. Urol, 162: 369, 1999.

10. ZERMANN, D.H.; ISHIGOOKA, M.; DOGGWEILER, R. y cols.: “Neurourological insights into the etiology of genitourinary pain in men”. J. Urol, 161: 903, 1999.

11. ALEXANDER, R.B.; TRISSEL, D.: “Chronische prostatitis: resultaten van een internet enquête”. Urologie, 48: 568, 1996.

*12. GIL VERNET, S.: “Enfermedades de la prostate”. Tomo II, Vol II Editorial Paz Montalvo Madrid, 1955.

*13. CIFUENTES DELATTE, L.: “Cirugía Urológica Endoscópica”. Ed. Paz Montalvo (2º edición) Madrid, 1981.

14. VELA NAVARRETE, R.; GARCÍA CARDOSO, J.V.; BARAT, A. y cols.: “BPH and inflammation: pharmacological effects of Permixon on histological and molecular inflammatory markers. Results of a double blind pilot clinical assay”. Eur. Urol., 44: 549, 2003.

15. VELA NAVARRETE, R.; ESCRIBANO BURGOS, M.; FARRE, A.L. y cols.: “Serenoa Repens treatment modifies bax-bcl-2 index expresión and caspase-3 activity in prostatic tissue from patients with benign prostatic hyperplasia”. J. Urol., 173: 507, 2005.

*16. DE MARZO, A.M.; MARCHI, V.L.; EPSTEIN, J.I. y cols.: “Proliferative inflammatory atrophy of the prostate: implications for prostatic carcinogenesis”. Am. J. Pathol., 155: 1985, 1999.

17. MANZARBEITIA, F.; VELA NAVARRETE, R.; SARASA, J.L. y cols.: “BPH: Histological aspects of adenoma mononuclear cell infiltration”. Eur. Urol. Suppl., 5: 123, 2006.

18. CIFUENTES DELATTE, L.: “El laboratorio del urólogo”. Salvat, Barcelona, 1974.

19. SCHAEFFER, A.J.: “Prostatitis: US perspectiva”. Int. J. Antimicrob. Agents, 11: 205, 1999.

20. SCHNEIDER, H.; LUDWIG, M.; HOSSAIN, H.M. y cols.: “The 2001 Giessen Cohort Study on patients with prostatitis syndrome an evaluation of inflammatory status and search formicroorganisms 10 years after a first analysis”. Andrologia, 35: 258, 2003.

21. BADALYAN, R.R.; FANARJYAN, S.V.; AGHAJANYAN, I.G.: “Chlamydiale en ureaplasmale infecties bij patiënten met niet-bacteriële chronische prostatitis”. Andrologia, 35: 263, 2003.

22. SCHAEFFER, A.J.; KNAUSS, J.S.; LANDIS, J.R. y cols.: “Chronic Prostatitis Collaborative Research Network Study Group. Leucocyte and bacterial counts do not correlate with severity of symptoms in men with chronic prostatitis: the National Institutes of Health Chronic Prostatitis Cohort Study”. J. Urol, 168: 1048, 2002.

*23. ALEXANDER, R.B.; PONNIAH, S.; HASDAY, J. y cols.: “Elevated levels of proinflammatory cytokines in the semen of patients with chronic prostatitis/ chronic pelvic pain syndrome”. Urologie, 52: 744, 1998.

*24. NADLER, R.B.; KOCH, A.E.; CALHOUN, E.A. y cols.: “IL-1beta and TNF-alpha in prostatic secretions are indicators in the evaluation of men with chronic prostatitis”. J. Urol, 164: 214, 2000.

25. McCONNELL, J.; ABRAMS, P.; KHOURY, S. y cols.: “Male lower urinary tract dysfunction” (Disfunctie van de lagere urinewegen bij mannen). Editie 2006.

**26. EAU.: “Prostatitis en chronisch bekkenpijnsyndroom”. Richtlijnen, pag 89-95, 2006.

27. DI TRAPANI, D.; PAVONEC, C.; SERRETA, V. y cols.: “Chronische prostatitis en prostatodynie: uretrasonografische veranderingen van de prostata blaashals zaadblaasjes en periprostatische veneuze plexus”. Eur. Urol., 15: 230, 1988.

28. DELLABELLA, M.; MILANESE, G.; MUZZONIFRO, G.: “Correlation between ultrasound alterations of the preprostatic sphincter and symptoms in patients with chronic prostatitis-chronic pelvic pain syndrome”. J. Urol, 176: 112, 2006.

**29. NICKEL, J.C.: “Opiods for chronic prostatitis and intersticial cystitis: lessons learned from the 11th World Congress on pain”. Urology, 68: 697, 2006.

30. MACLENNAN, G.T.; EISENBERG, R.; FLESHMAN, R.L. y cols.: “Does chronic inflammation influence prostate carcinogenesis? A five year follow up study”. J. Urol, 175: 35, 2006.