Pharmacotherapeutische groep: Geneesmiddelen gebruikt bij diabetes, glucagon-like peptide-1 (GLP-1) analogen. ATC-code: A10BJ02

Werkingsmechanisme

Liraglutide is een GLP-1-analoog met 97% sequentiehomologie met humaan GLP-1 dat bindt aan de GLP-1-receptor en deze activeert. De GLP-1-receptor is het doelwit voor natief GLP-1, een endogeen incretinehormoon dat de glucose-afhankelijke insulinesecretie door de pancreasbètacellen versterkt. In tegenstelling tot natuurlijk GLP-1 heeft liraglutide een farmacokinetisch en farmacodynamisch profiel bij mensen dat geschikt is voor eenmaal daagse toediening. Na subcutane toediening is het langdurige werkingsprofiel gebaseerd op drie mechanismen: zelf-associatie, die resulteert in langzame absorptie; binding aan albumine; en hogere enzymatische stabiliteit ten opzichte van de dipeptidyl peptidase -4 (DPP-4) en neutrale endopeptidase (NEP) enzymen, wat resulteert in een lange plasma-halfwaardetijd.

De werking van liraglutide wordt gemedieerd via een specifieke interactie met GLP-1-receptoren, wat leidt tot een toename van cyclisch adenosinemonofosfaat (cAMP). Liraglutide stimuleert de insulinesecretie op een glucose-afhankelijke wijze. Tegelijkertijd verlaagt liraglutide de ongepast hoge glucagonsecretie, eveneens op een glucose-afhankelijke manier. Wanneer het bloedglucosegehalte hoog is, wordt de insulinesecretie dus gestimuleerd en de glucagonesecretie geremd. Omgekeerd vermindert liraglutide bij hypoglykemie de insulinesecretie en niet de glucagonesecretie. Het mechanisme van de bloedglucoseverlaging omvat ook een geringe vertraging van de maaglediging. Liraglutide verlaagt het lichaamsgewicht en de vetmassa door mechanismen die te maken hebben met verminderde honger en verminderde energie-inname, GLP-1 is een fysiologische regulator van eetlust en voedselinname, maar het exacte werkingsmechanisme is niet geheel duidelijk.

In dierstudies leidde perifere toediening van liraglutide tot opname in specifieke hersengebieden die betrokken zijn bij de regulering van de eetlust, waar liraglutide via specifieke activering van de GLP-1 receptor (GLP-1R) belangrijke verzadigingssignalen verhoogde en belangrijke hongersignalen verminderde, wat leidde tot een lager lichaamsgewicht.

GLP-1 receptoren komen ook tot expressie op specifieke plaatsen in het hart, de bloedvaten, het immuunsysteem, en de nieren. In muismodellen van atherosclerose, voorkwam liraglutide de progressie van aortaplaque en verminderde het de ontsteking in de plaque. Bovendien had liraglutide een gunstig effect op plasmalipiden. Liraglutide verminderde de plaquegrootte van reeds gevestigde plaques niet.

Pharmacodynamische effecten

Liraglutide heeft een werkingsduur van 24 uur en verbetert de glykemische controle door verlaging van de nuchtere en postprandiale bloedglucose bij patiënten met type 2 diabetes mellitus.

Klinische werkzaamheid en veiligheid

Zowel verbetering van de glykemische controle als vermindering van cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit maken integraal deel uit van de behandeling van diabetes type 2.

Vijf dubbelblinde, gerandomiseerde, gecontroleerde klinische fase 3a-onderzoeken bij volwassenen werden uitgevoerd om de effecten van liraglutide op de glykemische controle te evalueren (tabel 2). Behandeling met liraglutide leidde tot klinisch en statistisch significante verbeteringen in geglycosyleerd hemoglobine A1c (HbA1c), nuchtere plasmaglucose en postprandiale glucose in vergelijking met placebo.

Dit onderzoek omvatte 3.978 blootgestelde patiënten met diabetes mellitus type 2 (2.501 patiënten behandeld met liraglutide), 53,7% mannen en 46,3% vrouwen, 797 patiënten (508 behandeld met liraglutide) waren ≥65 jaar oud en 113 patiënten (66 behandeld met liraglutide) waren ≥75 jaar oud.

Er werden aanvullende onderzoeken uitgevoerd met liraglutide die 1.901 patiënten omvatten in vier niet-geblindeerde, gerandomiseerde, gecontroleerde klinische onderzoeken (waaronder 464, 658, 323 en 177 patiënten per onderzoek) en één dubbelblind, gerandomiseerd, gecontroleerd klinisch onderzoek bij patiënten met diabetes mellitus type 2 en matige nierinsufficiëntie (279 patiënten).

Een groot cardiovasculair uitkomstenonderzoek (de LEADER trial) werd ook uitgevoerd met liraglutide bij 9.340 patiënten met type 2 diabetes mellitus met een hoog cardiovasculair risico.

– Glykemische controle

Monotherapie

Liraglutide monotherapie gedurende 52 weken resulteerde in statistisch significante en aanhoudende verlagingen van het HbA1c in vergelijking met glimepiride 8 mg (-0.84% voor 1,2 mg, -1,14% voor 1,8 mg versus -0,51% voor comparator) bij patiënten die eerder werden behandeld met ofwel dieet en lichaamsbeweging ofwel OAD-monotherapie bij niet meer dan de helft van de maximale dosis (tabel 2).

Combinatie met orale antidiabetica

Liraglutide in combinatietherapie, gedurende 26 weken, met metformine, glimepiride of metformine en rosiglitazon of SGLT2i ± metformine resulteerde in statistisch significante en aanhoudende verlagingen van HbA1c vergeleken met patiënten die placebo kregen (tabel 2).

Tabel 2 Klinische fase 3-studies met Liraglutide in monotherapie (52 weken) en in combinatie met orale antidiabetica (26 weken)

*Superioriteit (p<0.01) vs actieve comparator; **Superioriteit (p<0.0001) vs actieve comparator; ***Superioriteit (p<0.001) vs actieve comparator, †Non-inferioriteit (p<0.0001) vs actieve comparator

1alle patiënten; 2eerdere OAD monotherapie; 3eerdere met dieet behandelde patiënten

5Victoza add-on aan SGLT2i werd onderzocht bij alle goedgekeurde doses van SGLT2i

4de dosering van insuline glargine was open-labelled en werd toegepast volgens de richtlijn voor titratie van insuline glargine. Titratie van de insuline glargine dosis werd beheerd door de patiënt na instructie door de onderzoeker:

Richtlijn voor titratie van insuline glargine

a Volgens de geïndividualiseerde aanbeveling van de onderzoeker bij het vorige bezoek, bijvoorbeeld afhankelijk van het feit of de patiënt hypoglykemie heeft gehad.

Combinatie met insuline

In een 104 weken durend klinisch onderzoek bereikte 57% van de patiënten met type 2-diabetes die werden behandeld met insuline degludec in combinatie met metformine een streefwaarde voor HbA1c <7% en de resterende patiënten werden voortgezet in een 26 weken durend open-labelonderzoek en werden gerandomiseerd naar toevoeging van liraglutide of een enkele dosis insuline aspart (bij de grootste maaltijd). In de insuline degludec + liraglutide-arm werd de insulinedosis met 20% verlaagd om het risico van hypoglykemie te minimaliseren. Toevoeging van liraglutide resulteerde in een statistisch significant grotere verlaging van HbA1c (-0,73% voor liraglutide vs -0,40% voor comparator) en lichaamsgewicht (-3,03 vs 0,72 kg). Het aantal hypoglykemische episoden (per blootstellingsjaar van de patiënt) was statistisch significant lager bij toevoeging van liraglutide in vergelijking met toevoeging van een enkele dosis insuline-aspart (1,0 vs 8,15; ratio: 0,13; 95% CI: 0,08 tot 0,21).

In een klinische studie van 52 weken resulteerde de toevoeging van insuline detemir aan liraglutide 1,8 mg en metformine bij patiënten die de glykemische doelen niet bereikten met liraglutide en metformine alleen, in een HbA1c-daling ten opzichte van de uitgangswaarde van 0,54%, vergeleken met 0,20% in de controlegroep met liraglutide 1,8 mg en metformine. Het gewichtsverlies hield aan. Er was een kleine toename van het aantal kleine hypoglykemische episoden (0,23 versus 0,03 voorvallen per patiëntjaar).

In de LEADER-studie, (zie subsectie Cardiovasculaire evaluatie), kregen 873 patiënten premix-insuline (met of zonder OAD(s)) op baseline en ten minste gedurende de volgende 26 weken. Het gemiddelde HbA1c bij baseline was 8,7% voor liraglutide en placebo. Na week 26 was de geschatte gemiddelde verandering in HbA1c -1,4% en -0,5% voor respectievelijk liraglutide en placebo, met een geschat behandelingsverschil van -0,9 95% CI. Het veiligheidsprofiel van liraglutide in combinatie met premix insuline was over het algemeen vergelijkbaar met dat van placebo in combinatie met premix insuline (zie rubriek 4.8).

Gebruik bij patiënten met nierfunctiestoornissen

In een dubbelblind onderzoek waarin de werkzaamheid en veiligheid van liraglutide 1..8 mg versus placebo als add-on bij insuline en/of OAD bij patiënten met type 2-diabetes en matige nierinsufficiëntie, was liraglutide superieur aan placebobehandeling in het verlagen van HbA1c na 26 weken (-1,05% vs -0,38%). Aanzienlijk meer patiënten bereikten een HbA1c lager dan 7% met liraglutide vergeleken met placebo (52,8% vs 19,5%). In beide groepen werd een afname van het lichaamsgewicht gezien: -2,4 kg met liraglutide vs -1,09 kg met placebo. Er was een vergelijkbaar risico op hypoglykemische episoden tussen de twee behandelingsgroepen. Het veiligheidsprofiel van liraglutide was over het algemeen vergelijkbaar met het profiel dat werd waargenomen in andere studies met liraglutide.

– Percentage patiënten dat reducties in HbA1c

Liraglutide alleen resulteerde in een statistisch significant groter percentage patiënten dat HbA1c ≤6,5% bereikte op 52 weken in vergelijking met patiënten die glimepiride kregen (37,6% voor 1,8 mg en 28,0% voor 1,2 mg versus 16,2% voor vergelijkingsmiddel).

Liraglutide in combinatie met metformine, glimepiride, metformine en rosiglitazon of SGLT2i ± metformine resulteerde in een statistisch significant groter deel van de patiënten dat een HbA1c ≤6,5% bereikte op 26 weken, vergeleken met patiënten die deze middelen alleen kregen.

– Nuchtere plasmaglucose

Behandeling met liraglutide alleen en in combinatie met een of twee orale antidiabetica resulteerde in een verlaging van de nuchtere plasmaglucose met 13-43,5 mg/dl (0,72-2,42 mmol/l). Deze verlaging werd binnen de eerste twee weken van de behandeling waargenomen.

– Postprandiale glucose

Liraglutide verlaagde de postprandiale glucose bij alle drie de dagelijkse maaltijden met 31-49 mg/dl (1,68-2,71 mmol/l).

– Betacelfunctie

Klinische proeven met liraglutide wijzen op een verbeterde betacelfunctie op basis van maatstaven zoals de homeostasis model assessment for beta-cell function (HOMA-B) en de pro-insuline/insulineverhouding. Verbeterde eerste- en tweede-fase-insulinesecretie na 52 weken behandeling met liraglutide werd aangetoond in een subset van patiënten met type 2-diabetes (n=29).

– Lichaamsgewicht

Behandeling met liraglutide in combinatie met metformine, metformine en glimepiride, metformine en rosiglitazon of SGLT2i met of zonder metformine was geassocieerd met een aanhoudende gewichtsreductie in de range van 0,86 kg tot 2,62 kg vergeleken met placebo.

Een grotere gewichtsreductie werd waargenomen met een toenemende body mass index (BMI) bij baseline.

– Cardiovasculaire evaluatie

Post-hoc analyse van ernstige ongewenste cardiovasculaire voorvallen (cardiovasculair overlijden, myocardinfarct, beroerte) uit alle tussentijdse en langetermijn fase 2 en 3 studies (variërend van 26 en tot 100 weken duur), waarbij 5.607 patiënten betrokken waren (3.651 blootgesteld aan liraglutide), toonde geen toename van cardiovasculaire risico’s (incidentie ratio van 0..75 (95% CI 0,35; 1,63)) voor liraglutide versus alle comparatoren.

De Liraglutide Effect and Action in Diabetes Evaluation of Cardiovascular Outcome Results (LEADER) trial, was een multicentre, placebogecontroleerde, dubbelblinde klinische studie. 9.340 patiënten werden willekeurig toegewezen aan ofwel liraglutide (4.668) ofwel placebo (4.672), beide naast de zorgstandaarden voor HbA1c en cardiovasculaire (CV) risicofactoren. Het primaire resultaat of de vitale status aan het einde van het onderzoek was beschikbaar voor 99,7% en 99,6% van de deelnemers die waren gerandomiseerd naar respectievelijk liraglutide en placebo. De observatieduur was minimaal 3,5 jaar en maximaal 5 jaar. De studiepopulatie omvatte patiënten ≥65 jaar (n=4.329) en ≥75 jaar (n=836) en patiënten met lichte (n=3.907), matige (n=1.934) of ernstige (n=224) nierinsufficiëntie. De gemiddelde leeftijd was 64 jaar en de gemiddelde BMI was 32,5 kg/m². De gemiddelde duur van de diabetes was 12,8 jaar.

Het primaire eindpunt was de tijd vanaf de randomisatie tot het eerste optreden van belangrijke cardiovasculaire voorvallen (MACE): CV-dood, niet-fataal myocardinfarct of niet-fatale beroerte. Liraglutide was superieur in het voorkomen van MACE versus placebo (figuur 1). De geschatte hazard ratio was consistent lager dan 1 voor alle 3 MACE-componenten.

Liraglutide verlaagde ook significant het risico op uitgebreide MACE (primaire MACE, instabiele angina pectoris leidend tot ziekenhuisopname, coronaire revascularisatie, of ziekenhuisopname wegens hartfalen) en andere secundaire eindpunten (figuur 2).

Figuur 1: Kaplan Meier-plot van tijd tot eerste MACE – FAS-populatie

Figuur 2: Forest-plot van analyses van afzonderlijke cardiovasculaire eventtypen – FAS-populatie

Een significante en aanhoudende verlaging van HbA1c van uitgangswaarde tot maand 36 werd waargenomen met liraglutide versus placebo, in aanvulling op standaardzorg (-1.16% vs -0,77%; geschat behandelingsverschil -0,40% ). De behoefte aan intensivering van de behandeling met insuline werd met 48% verminderd met liraglutide versus placebo bij insuline-naïeve patiënten op baseline (HR 0,52 ).

– Bloeddruk en hartslag

Over de duur van de fase 3a-studies verlaagde liraglutide de systolische bloeddruk met gemiddeld 2.3 tot 6,7 mmHg ten opzichte van de uitgangswaarde en vergeleken met het actieve vergelijkingsmiddel was de daling 1,9 tot 4,5 mmHg.

Een gemiddelde toename van de hartfrequentie ten opzichte van de uitgangswaarde van 2 tot 3 slagen per minuut is waargenomen met liraglutide in klinische langetermijnonderzoeken, waaronder LEADER. In de LEADER-studie werd geen klinische langetermijnimpact van een verhoogde hartfrequentie op het risico van cardiovasculaire voorvallen waargenomen.

– Microvasculaire evaluatie

In de LEADER-studie bestonden microvasculaire voorvallen uit nefropathie en retinopathie. De analyse van de tijd tot het eerste microvasculaire voorval voor liraglutide vs placebo had een HR van 0,84 . De HR voor liraglutide vs placebo was 0,78 voor de tijd tot het eerste nefropathie-gebeurtenis en 1,15 voor de tijd tot het eerste retinopathie-gebeurtenis.

– Immunogeniciteit

In overeenstemming met de potentieel immunogene eigenschappen van geneesmiddelen die eiwitten of peptiden bevatten, kunnen patiënten anti-liraglutide-antilichamen ontwikkelen na behandeling met liraglutide. Gemiddeld ontwikkelde 8,6% van de patiënten antilichamen. Antilichaamvorming is niet in verband gebracht met verminderde werkzaamheid van liraglutide.

Pediatrische populatie

In een dubbelblind onderzoek waarin de werkzaamheid en veiligheid van Victoza 1,8 mg versus placebo als add-on bij metformine ± insuline bij adolescenten en kinderen van 10 jaar en ouder met type 2-diabetes werd vergeleken, was Victoza superieur aan de placebobehandeling wat betreft verlaging van het HbA1c na 26 weken (-1,06, ). Het behandelingsverschil in HbA1c was 1,3% na een aanvullende 26 weken durende open-label verlenging, hetgeen de duurzame glykemische controle met Victoza bevestigt.

Het werkzaamheids- en veiligheidsprofiel van Victoza was vergelijkbaar met dat wat werd waargenomen bij de volwassen populatie die met Victoza werd behandeld. Op basis van adequate glykemische controle of verdraagbaarheid bleef 30% van de proefpersonen op een dosis van 0,6 mg, 17% escaleerde naar een dosis van 1,2 mg en 53% escaleerde naar een dosis van 1,8 mg.

Andere klinische gegevens

In een open-label onderzoek waarin de werkzaamheid en veiligheid van liraglutide (1,2 mg en 1,8 mg) en sitagliptine (een DPP-4-remmer, 100 mg) werden vergeleken bij patiënten die onvoldoende werden gecontroleerd op metforminetherapie (gemiddeld HbA1c 8.5%), was liraglutide in beide doseringen statistisch superieur aan sitagliptinebehandeling wat betreft verlaging van het HbA1c na 26 weken (-1,24%, -1,50% vs -0,90%, p<0,0001). Patiënten die werden behandeld met liraglutide hadden een significante afname in lichaamsgewicht vergeleken met patiënten die werden behandeld met sitagliptine (-2,9 kg en -3,4 kg vs -1,0 kg, p<0,0001). Bij meer patiënten die werden behandeld met liraglutide trad voorbijgaande misselijkheid op dan bij patiënten die werden behandeld met sitagliptine (20,8% en 27,1% voor liraglutide versus 4,6% voor sitagliptine). De verlagingen in HbA1c en superioriteit ten opzichte van sitagliptine die werden waargenomen na 26 weken behandeling met liraglutide (1,2 mg en 1,8 mg) werden bestendigd na 52 weken behandeling (-1,29% en -1,51% vs -0,88%, p<0,0001). Overschakelen van patiënten van sitagliptine naar liraglutide na 52 weken behandeling resulteerde in extra en statistisch significante verlaging van HbA1c (-0,24% en -0,45%, 95% CI: -0,41 tot -0,07 en -0,67 tot -0,23) op week 78, maar een formele controlegroep was niet beschikbaar.

In een open-label onderzoek waarin de werkzaamheid en veiligheid van liraglutide 1.8 mg eenmaal daags en exenatide 10 mcg tweemaal daags bij patiënten die onvoldoende onder controle waren met metformine en/of sulfonylureumtherapie (gemiddeld HbA1c 8,3%), was liraglutide statistisch superieur aan exenatidebehandeling in het verlagen van HbA1c na 26 weken (-1,12% vs -0,79%; geschat behandelingsverschil: -0,33; 95% CI: -0,47 tot -0,18). Significant meer patiënten bereikten een HbA1c lager dan 7% met liraglutide vergeleken met exenatide (54,2% vs 43,4%, p=0,0015). Beide behandelingen resulteerden in een gemiddeld lichaamsgewichtsverlies van ongeveer 3 kg. Overschakelen van patiënten van exenatide naar liraglutide na 26 weken behandeling resulteerde in een extra en statistisch significante verlaging van HbA1c (-0,32%, 95% CI: -0,41 tot -0,24) in week 40, maar een formele controlegroep was niet beschikbaar. Gedurende de 26 weken deden zich 12 ernstige ongewenste voorvallen voor bij 235 patiënten (5,1%) die liraglutide gebruikten, terwijl er 6 ernstige ongewenste voorvallen optraden bij 232 patiënten (2,6%) die exenatide gebruikten. Er was geen consistent patroon met betrekking tot de systeemorgaanklasse van de voorvallen.

In een open-labelonderzoek waarin de werkzaamheid en veiligheid van liraglutide 1,8 mg werd vergeleken met lixisenatide 20 mcg bij 404 patiënten die onvoldoende onder controle waren met metforminetherapie (gemiddeld HbA1c 8,4%), was liraglutide superieur aan lixisenatide wat betreft verlaging van het HbA1c na 26 weken behandeling (-1,83% vs -1,21%, p<0,0001). Significant meer patiënten bereikten een HbA1c lager dan 7% met liraglutide vergeleken met lixisenatide (74,2% vs 45,5%, p<0,0001), evenals de HbA1c-doelstelling lager of gelijk aan 6,5% (54,6% vs 26,2%, p<0,0001). Verlies van lichaamsgewicht werd waargenomen in beide behandelingsarmen (-4,3 kg met liraglutide en -3,7 kg met lixisenatide). Gastro-intestinale bijwerkingen werden vaker gemeld bij behandeling met liraglutide (43,6% vs 37,1%).