Abstract

Background and Objective: Choroba Gravesa-Basedowa wiąże się ze zwiększoną zachorowalnością na choroby psychiczne. Nie jest jasne, czy jest to związane z chorobą Gravesa-Basedowa, czy z chorobą przewlekłą per se. Celem naszego badania było oszacowanie częstości występowania objawów lęku i depresji u pacjentów z chorobą Gravesa-Basedowa w porównaniu z pacjentami z inną przewlekłą chorobą tarczycy, wolem guzkowym, oraz zbadanie czynników warunkujących występowanie lęku i depresji w chorobie Gravesa-Basedowa. Metody: 157 przekrojowo wybranych pacjentów z chorobą Gravesa-Basedowa, 17 nowo zdiagnozowanych, 140 leczonych i 251 kontrolnych z wolem guzkowym wypełniło Szpitalną Skalę Lęku i Depresji (Hospital Anxiety and Depression Scale – HADS). Różnice w średnich wynikach HADS pomiędzy grupami analizowano przy użyciu wielokrotnej regresji liniowej, kontrolując zmienne społeczno-demograficzne. Wyniki HADS były również analizowane dychotomicznie: wynik >10 wskazujący na prawdopodobny „lęk”/prawdopodobną „depresję”. Czynniki warunkujące występowanie objawów lęku i depresji w chorobie Gravesa-Basedowa badano za pomocą wielokrotnej regresji liniowej. Wyniki: W chorobie Gravesa-Basedowa poziom lęku (p = 0,008) i depresji (p = 0,014) był istotnie wyższy niż w grupie kontrolnej. Częstość występowania depresji wynosiła 10% w chorobie Gravesa-Basedowa w porównaniu z 4% w wolem guzkowym (p = 0,038), lęku 18 w porównaniu z 13% (p = 0,131). Objawy lęku (p = 0,04) i depresji (p = 0,01) zwiększały się wraz z występowaniem chorób współistniejących. Objawy lęku zwiększały się wraz z czasem trwania choroby Gravesa-Basedowa (p = 0,04). Ani czynność tarczycy, ani poziom autoprzeciwciał nie były związane z objawami lęku i depresji. Wnioski: Objawy lęku i depresji były bardziej nasilone w chorobie Gravesa-Basedowa niż w wole guzkowe. Objawy były dodatnio skorelowane z chorobami współistniejącymi i czasem trwania choroby Gravesa-Basedowa, ale nie były związane z funkcją tarczycy ani z autoimmunizacją tarczycy.

© 2014 European Thyroid Association Published by S. Karger AG, Basel

Wprowadzenie

Lęk i depresja są powszechnymi zaburzeniami psychicznymi dotyczącymi populacji ogólnej . Są one często spotykane u pacjentów z przewlekłymi chorobami somatycznymi, wśród tych zaburzeń czynności tarczycy . Niedoczynność tarczycy została powiązana z depresją, ale zwiększona częstość występowania lęku i depresji występuje również w nadczynności tarczycy, zwłaszcza we wczesnej fazie choroby Gravesa-Basedowa, w porównaniu z populacją ogólną lub w porównaniu z pacjentami z innymi przewlekłymi chorobami tarczycy. Nie wiadomo, w jakim stopniu lęk i depresja są związane z chorobą przewlekłą jako taką, a w jakim z nadczynnością tarczycy. Niektóre badania pacjentów z nadczynnością tarczycy stwierdzono, że objawy lęku i depresji zniknęły w ciągu kilku miesięcy od rozpoczęcia leczenia lekami przeciwtarczycowymi , wskazując, że zwiększone stężenie hormonów tarczycy może przyczynić się do lęku i depresji . Inni stwierdzili, że objawy utrzymywały się pomimo skutecznego leczenia lekami przeciwtarczycowymi, wskazując, że lęk i depresja mogą być związane z innymi aspektami nadczynności tarczycy, takich jak autoimmunologia tarczycy, a nie status hormonów tarczycy. Podwyższony poziom przeciwciał przeciwko peroksydazie tarczycowej (TPOAb) był bezpośrednio związany z lękiem i depresją w niektórych, ale nie we wszystkich badaniach. Tylko jedno badanie badało wpływ przeciwciał przeciwko receptorowi hormonu tyreotropowego (TSH) (TRAb) na lęk i depresję, i znalazło znaczący związek między TRAb i lęku .

Metaanaliza sugeruje, że nadmiar śmiertelności w nadczynności tarczycy, również w przypadku leczenia, wynosi około 20% . W niedawnym populacyjnym badaniu duńskim zweryfikowano to, stwierdzając 30% nadwyżkę śmiertelności, która w pewnym stopniu wydawała się związana ze zwiększoną wcześniej istniejącą chorobą somatyczną. Ostatnie duńskie badania dotyczyły zakresu i rodzaju chorób występujących przed i po rozpoznaniu nadczynności tarczycy, a także różnic między nadczynnością tarczycy typu Gravesa i nie-Gravesa. Chorobowość psychiatryczna, zarówno istniejąca wcześniej, jak i będąca konsekwencją nadczynności tarczycy, może przyczyniać się do zwiększonej zachorowalności i śmiertelności u pacjentów z nadczynnością tarczycy, ale poświęca się jej mniej uwagi

Celem niniejszego badania było oszacowanie częstości występowania lęku i depresji u pacjentów z chorobą Gravesa-Basedowa i porównanie wyników z wynikami uzyskanymi u pacjentów z inną przewlekłą chorobą tarczycy, w tym przypadku wolem guzkowym. Ponadto, naszym celem była identyfikacja potencjalnych klinicznych i socjodemograficznych determinantów lęku i depresji u pacjentów z chorobą Gravesa-Basedowa.

Materiał i Metody

Pacjenci

Populacja badana składała się z 157 przekrojowo wybranych pacjentów z chorobą Gravesa-Basedowa (zdefiniowaną jako podwyższony poziom hormonów tarczycy, supresja TSH i obecność TRAb w momencie diagnozy) oraz 257 pacjentów z objawowym wolem guzkowym. Pacjenci z kliniczną orbitopatią Gravesa zostali wykluczeni z tego badania.

Populacja badana stanowiła podgrupę pacjentów z większego badania z 2007 roku, a procedura pobierania próbek została wcześniej szczegółowo opisana. W skrócie, pacjenci byli rekrutowani z poradni endokrynologicznych dwóch szpitali uniwersyteckich w Danii, Szpitala Uniwersyteckiego Rigshospitalet w Kopenhadze i Szpitala Uniwersyteckiego w Odense. Pacjenci wyrazili świadomą zgodę na udział w badaniu. Próbki krwi pobierano mniej więcej w tym samym czasie, w którym wypełniano kwestionariusz, który odsyłano pocztą lub dostarczano osobiście do laboratorium lub do kliniki w dniu wizyty. Analizy przeprowadzono u pacjentów, którzy mieli kompletne i niepomijające wartości zarówno dla pozycji dotyczących depresji, jak i lęku.

Patient-Reported Outcome

Hospital Anxiety and Depression Scale (HADS) jest kwestionariuszem do samodzielnego wypełniania, składającym się z 14 pozycji (każda oceniana w skali 0-3), z których 7 dotyczy depresji, a 7 objawów lękowych. Jednym z głównych celów tego narzędzia była identyfikacja objawów afektywnych wśród pacjentów chorych somatycznie. Dlatego też pozycje koncentrowały się na niesomatycznych aspektach depresji i lęku, aby uniknąć wpływu objawów choroby somatycznej, takich jak zmęczenie, na pomiary .

Pozycje dotyczące depresji i lęku są podsumowywane oddzielnie w dwóch skalach od 0 do 21, gdzie wyższy wynik wskazuje na więcej objawów. Analizowaliśmy wyniki HADS na dwa sposoby: jako zmienne ciągłe i jako zmienne dychotomizowane dla depresji i lęku. Wynik >10 był uważany za wskazujący na „przypadek” odpowiednio „prawdopodobnej depresji” lub „prawdopodobnego lęku”. Zgodnie ze standardowymi zaleceniami, użyliśmy pełnego rozkładu wyników do analiz statystycznych, ale zgłosiliśmy częstości „przypadkowości” do celów opisowych .

Dane społeczno-demograficzne i informacje o współchorobowości i jednoczesnym przyjmowaniu leków były zgłaszane samodzielnie. Informacje o współchorobowości uzyskano za pomocą wstępnie określonej listy chorób przewlekłych, w tym astmy, alergii, innej choroby przewlekłej, cukrzycy, zaćmy, nadciśnienia tętniczego, choroby niedokrwiennej serca, udaru mózgu, przewlekłego zapalenia oskrzeli / rozedmy płuc, artrozy, osteoporozy, wrzodów, raka, migreny, innej choroby psychiatrycznej, choroby kręgosłupa, nietrzymania moczu, strangurii, szumów usznych i przewlekłego lęku / depresji.

W Danii ten rodzaj protokołu badania nie wymaga zatwierdzenia przez komisje etyczne, ale spełnia wymogi Deklaracji Helsińskiej III i został zatwierdzony przez Agencję Ochrony Danych.

Pomiary biochemiczne

Serum TSH, całkowita tyroksyna (T4), całkowita trójjodotyronina (T3), wolna T4 (fT4), wolna T3 (fT3), wychwyt T3 (tylko Szpital Uniwersytecki w Odense), TPOAb i TRAb były analizowane przy użyciu standardowych metod w laboratoriach szpitali uczestniczących w badaniu.

Analiza statystyczna

Wszystkie analizy przeprowadzono przy użyciu SAS 9.1. Charakterystykę próby przeprowadzono przy użyciu procedur SAS PROC FREQ, PROC MEANS, PROC TTEST i PROC NPAR1WAY. Średnie poziomy objawów depresji i lęku mierzone skalami 0-21 w obu grupach pacjentów porównywano za pomocą wielokrotnej regresji liniowej (SAS PROC GLM). W analizach uwzględniono wiek, płeć, poziom wykształcenia, współchorobowość, wspólne zamieszkiwanie i czas od rozpoznania choroby (kowarianty). Kliniczne i społeczno-demograficzne determinanty nasilenia objawów u pacjentów z chorobą Gravesa-Basedowa oceniano za pomocą wielokrotnej regresji liniowej (SAS PROC GLM). Współzmiennymi były: wiek, płeć, wykształcenie, choroby współistniejące, wspólne zamieszkiwanie, czas od rozpoznania choroby, stężenie TRAb, TPOAb oraz czynność tarczycy (reprezentowana przez fT4). Analizy wrażliwości przeprowadzono wprowadzając do modelu regresji osobno i jednocześnie zmienne fT3, TSH, aktualną dysfunkcję tarczycy (łagodna/nadczynność/niedoczynność, por. tabela 1) oraz pozostawanie bez leczenia.

Wyniki

Charakterystykę pacjentów w momencie włączenia do badania przedstawiono w tabeli 1. Pacjenci z chorobą Gravesa-Basedowa byli młodsi, lepiej wykształceni i mieli mniej chorób współistniejących niż pacjenci z wolem guzkowym. Zgodnie z oczekiwaniami mieli oni również niższe stężenia TSH, wyższe stężenia całkowitego T4, TPOAb, TRAb oraz dłuższy czas trwania choroby, natomiast nie stwierdzono różnic w rozkładzie płci ani wspólnym zamieszkaniu.

Lęk HADS stwierdzono u 29 ze 157 (18%) pacjentów z chorobą Gravesa-Basedowa i u 32 z 247 (13%) pacjentów z wolem guzkowym (p = 0,131). Depresję w skali HADS stwierdzono u 15 ze 157 (10%) pacjentów z chorobą Gravesa-Basedowa, co było znamiennie częstsze niż wśród pacjentów z wolem guzkowym (11 z 251 (4%) (p = 0,038)).

Wykorzystując wielokrotną regresję liniową (tabela 2), pacjenci z chorobą Gravesa-Basedowa mieli istotnie wyższe wyniki w skalach lęku i depresji niż pacjenci z wolem guzkowym, nawet po dostosowaniu do wieku, płci, wykształcenia, chorób współistniejących, wspólnego zamieszkiwania i czasu trwania choroby Gravesa-Basedowa (depresja: p = 0,024; lęk: p = 0,007).

Multiple linear regression analyses among Graves’ patients (table 3) showed higher anxiety score among patients with than without comorbidity (estimated difference 3.41; p = 0,038), a także wśród pacjentów z dłuższym czasem trwania choroby (szacunkowa różnica 0,02 punktu na miesiąc; p = 0,035). Wynik lęku nie był istotnie związany z wiekiem, płcią, wykształceniem, wspólnym zamieszkiwaniem ani poziomem TRAb, TPOAb czy fT4. Wynik depresji był również wyższy wśród pacjentów z chorobą Gravesa-Basedowa z chorobami współistniejącymi niż bez nich (szacowana różnica 3,9; p = 0,007), ale niezależnie od wszystkich innych zmiennych. Żadna z analiz wrażliwości z uwzględnieniem fT3, TSH, aktualnych zaburzeń czynności tarczycy lub braku leczenia nie zmieniła znacząco tych wyników.

Discussion

Stwierdziliśmy istotnie wyższy poziom objawów lęku i depresji u pacjentów z chorobą Gravesa w porównaniu z pacjentami z wolem guzkowym. Część występowania lęku w skali HADS na poziomie 10% u pacjentów z wolem guzkowym można przypisać obawie przed złośliwym działaniem tarczycy, która to składowa rzadziej występuje u pacjentów z chorobą Gravesa-Basedowa.

Wcześniejsze badania wykazały nasilenie objawów depresji zarówno u nieleczonych, jak i leczonych pacjentów z nadczynnością tarczycy. W przekrojowym badaniu Suwalskiej i wsp. badano występowanie depresji i objawów depresyjnych u 47 pacjentów z nadczynnością tarczycy i 58 zdrowych osób z grupy kontrolnej za pomocą Skali Oceny Depresji Hamiltona i Inwentarza Depresji Becka. W badaniu tym u pacjentów z chorobą Gravesa-Basedowa częstość występowania objawów depresyjnych wynosiła 40%, co jest wartością znacznie wyższą niż w naszym badaniu. Jednak z tego badania nie wynikało, czy pacjenci mieli niedawno rozpoczętą i nieleczoną chorobę Gravesa-Basedowa, czy też byli leczeni i mieli eutyreozę.

Hamilton Depression Rating Scale jest kwestionariuszem wypełnianym przez lekarza podczas krótkiego wywiadu i może być uważany za bardziej wiarygodny niż samoocena HADS w wychwytywaniu objawów lęku i depresji. Jednakże, ważność HADS jest poparta badaniami angielskiej wersji HADS, które donoszą o średniej czułości i specyficzności 0,8 lub wyższej. Niemniej jednak, złotym standardem klinicznego rozpoznania lęku/depresji jest dokładne badanie psychiatryczne.

W naszym badaniu pacjenci z chorobą Gravesa-Basedowa z chorobami współistniejącymi mieli więcej objawów lęku i depresji niż pacjenci bez chorób współistniejących. Wiadomo, że lęk i depresja są związane z określonymi chorobami przewlekłymi, w tym z zaburzeniami czynności tarczycy, i odzwierciedlają szkodliwy wpływ przewlekłej choroby fizycznej na zdrowie psychiczne. Jednak porównaliśmy dwie grupy pacjentów z przewlekłą chorobą tarczycy, a nawet po kontroli innych przewlekłych chorób fizycznych i psychicznych, poziom objawów lęku i depresji był wyższy u pacjentów z chorobą Gravesa niż u pacjentów z wolem guzkowym, wskazując, że zwiększona psychiatryczna współchorobowość była ściślej związana z chorobą Gravesa.

Objawy lęku wzrosły wraz z czasem trwania choroby Gravesa. Możliwym wyjaśnieniem tego stwierdzenia może być fakt, że kiedy pacjent uświadamia sobie, że szansa na całkowitą i trwałą remisję jest niewielka lub nawet nie istnieje, może pojawić się lęk. Ponadto nie można wykluczyć, że utrzymujące się przez dłuższy czas wahania stężeń hormonów tarczycy wywołują zaburzenia psychiczne poprzez bezpośredni wpływ na ośrodkowy układ nerwowy. Zmienna czas trwania choroby opisuje jedynie czas trwania znanej choroby, więc nawet jeśli od postawienia diagnozy do wzięcia udziału w badaniu upłynęło niewiele czasu, pacjent mógł potencjalnie mieć nierozpoznaną chorobę przez znacznie dłuższy okres czasu. W związku z tym zmienna ta musi być interpretowana ostrożnie.

W niniejszym badaniu nie stwierdzono istotnej korelacji między fT4, TPOAb, TRAb a objawami lęku lub depresji u pacjentów z chorobą Gravesa-Basedowa. Wyniki dotyczące wpływu hormonów tarczycy na lęk i depresję są rozbieżne. W badaniu Trzepacz i wsp. nie stwierdzono zależności pomiędzy hormonami tarczycy a lękiem i depresją. Inni sugerują, że nadmiar hormonów tarczycy może wywoływać objawy psychiatryczne poprzez wpływ na ośrodkowy układ nerwowy bezpośrednio lub pośrednio poprzez aktywność adrenergiczną. Sugeruje się również związek pomiędzy podwyższonym poziomem TPOAb a depresją. Pacjenci z depresją, chociaż biochemicznie są w stanie eutyreozy, mogą mieć zmiany w funkcjonowaniu tarczycy, w tym nieznaczne podwyższenie T4, stępienie odpowiedzi TSH na hormon uwalniający tyreotropinę i utratę nocnego wzrostu TSH. Podczas gdy powtarzające się wahania poziomu hormonów tarczycy przez długi okres czasu mogą wywoływać zaburzenia psychiczne, nasz projekt nie pozwolił na zbadanie takiego związku. Nie możemy wykluczyć możliwości, że częstość występowania objawów psychicznych byłaby jeszcze wyższa, gdyby więcej pacjentów było nieleczonych i jawnie nadczynnych tarczycy, i / lub gdyby pacjenci z orbitopatią zostali włączeni.

Wybór grupy kontrolnej w badaniach obserwacyjnych jest krytyczny. Jedną z opcji byłoby porównanie z populacją ogólną, ale w tym przypadku znalezienie zwiększonego poziomu depresji lub objawów lękowych u pacjentów z nadczynnością tarczycy mogłoby być przypisane do posiadania choroby przewlekłej. Aby to uwzględnić i odseparować wpływ choroby Gravesa-Basedowa per se, wybraliśmy grupę kontrolną z inną przewlekłą chorobą tarczycy, ale bez autoimmunizacji i z prawidłową lub prawie prawidłową czynnością tarczycy. Różnica w charakterystyce wyjściowej (wiek, wykształcenie, czas trwania choroby tarczycy, czynność tarczycy) między tymi dwoma grupami jest w tym względzie ograniczeniem, ale dostosowanie do tych cech wyjściowych w analizach regresji wielokrotnej nie zmieniło znacząco wyników ani wniosków i wskazuje, że efekt konfundujący różnic wyjściowych jest niewielki.

Wyłączyliśmy pacjentów z orbitopatią Gravesa-Basedowa, ponieważ to zaburzenie może być bardzo osłabiające i intuicyjnie oczekuje się, że spowoduje większą częstość występowania lęku i depresji. Badanie Buneviciusa i wsp. potwierdziło to przypuszczenie, ponieważ badacze stwierdzili zwiększoną częstość występowania zaburzeń psychicznych w chorobie Gravesa z orbitopatią.

W przyszłych badaniach pacjentów z chorobą Gravesa-Basedowa interesująca byłaby ocena częstości występowania lęku i depresji za pomocą rozpoznania klinicznego postawionego przez psychiatrę po przeprowadzeniu dokładnego wywiadu psychiatrycznego, i to w ujęciu długoterminowym. Po pierwsze, pozwoliłoby to na wyciągnięcie wniosków dotyczących związków przyczynowo-skutkowych między lękiem i depresją oraz ujawnienie potencjalnych czynników ryzyka leżących u ich podłoża. Po drugie, mogłoby to wyjaśnić, w jakim stopniu na lęk i depresję wpływają inne określone choroby przewlekłe.

W podsumowaniu, lęk i depresja, oceniane za pomocą HADS, były wyższe u pacjentów z chorobą Gravesa-Basedowa niż u pacjentów z wolem guzkowym – również po dostosowaniu do zmiennych współistniejących – co wskazuje, że lęk i depresja są ściśle związane z chorobą Gravesa-Basedowa, a nie tylko z chorobą przewlekłą. Jednakże współchorobowość zwiększała objawy lęku i depresji, a im dłuższy był czas trwania choroby Gravesa-Basedowa, tym bardziej nasilone były objawy lęku.

Podziękowania

L. Hegedüs jest wspierany przez nieograniczony grant badawczy z Fundacji Novo Nordisk. T. Watt, L. Hegedüs, J. Bue Bjorner, M. Groenvold, S. Bonnema, Å. Krogh Rasmussen i U. Feldt-Rasmussen są wspierani przez The Danish Agency for Science, Technology and Innovation (grant 271-09-0143) i Danish Council for Independent Research (grant 09-066886).

Oświadczenie o ujawnieniu informacji

Autorzy nie mają konfliktów interesów do ujawnienia.