Biochemiczną definicją subklinicznej niedoczynności tarczycy (SCH) jest podwyższenie stężenia hormonu tyreotropowego (TSH) powyżej 95% populacyjnego zakresu referencyjnego, przy prawidłowych pomiarach wolnych hormonów tarczycy. Jednak u osób starszych bez chorób tarczycy górny 97,5% przedział ufności dla TSH wynosi 7,5 mIU/L (1). W tej grupie wiekowej łagodne podwyższenie TSH powyżej zakresu referencyjnego dla populacji ogólnej można uznać za normalne.

W tym raporcie BMJ Rapid Recommendation, Bekkering i wsp. zdecydowanie zalecają niestosowanie hormonów tarczycy u dorosłych z SCH, z wyjątkiem kobiet w ciąży lub próbujących zajść w ciążę, pacjentów z ciężkimi objawami, pacjentów z wartościami TSH w surowicy > 20 mIU/L lub młodych dorosłych (≤ 30 lat). Zalecenie to jest oparte na przeglądzie systematycznym i metaanalizie danych ze stosunkowo krótkotrwałych randomizowanych badań kontrolowanych (trwających od 3 do 18 miesięcy), w których wykazano brak korzyści z leczenia w odniesieniu do różnych wyników. Mimo, że w przeglądzie nie wykazano zwiększonej szkodliwości leczenia, zespół wytyczający wytyczne wyraził zaniepokojenie „obciążeniem związanym z prowadzeniem terapii przez całe życie” oraz „niepewnością co do potencjalnych szkodliwości” leczenia hormonami tarczycy. Mimo, że autorzy wytycznych nie zgłosili szkody, progresja do jawnej niedoczynności tarczycy (podwyższenie TSH > 20 mIU/L lub niskie stężenie wolnych hormonów tarczycy) stanowi ryzyko u nieleczonych pacjentów. Jawna niedoczynność tarczycy wiąże się ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia objawów (5) i zachorowalności.

Zgadzamy się, że rutynowe leczenie lewotyroksyną łagodnego podwyższenia TSH u bezobjawowych dorosłych nie jest wskazane. Temat ciąży lub rozważania ciąży wykracza poza zakres tego przeglądu. Jednak wnioskowany biochemiczny próg leczenia TSH w surowicy > 20 mIU/L podany przez Bekkering i wsp. jest znacznie wyższy niż próg 10 mIU/L zalecany w aktualnych wytycznych praktyki klinicznej dotyczących SCH (2,6,7). Mamy następujące uwagi dotyczące zalecanego progu TSH dla lewotyroksyny w leczeniu SCH przedstawionego w niniejszych wytycznych:

1)W badaniach, na podstawie których opracowano niniejsze wytyczne, osoby z TSH ≥ 10 mIU/L są niedostatecznie reprezentowane
W przeglądzie systematycznym i metaanalizie badań RCT, na podstawie których opracowano niniejsze wytyczne, Feller et. al. (8) stwierdzili, że „wyników badań można nie uogólniać na osoby z subkliniczną niedoczynnością tarczycy i stężeniem tyreotropiny wyższym niż 10 mIU/L”, z uwagi na niewielką liczbę osób z ciężkim podwyższeniem TSH włączonych do metaanalizy. Autorzy wytycznych podali zakres średnich wartości TSH w uwzględnionych badaniach, ale wariancja wartości TSH w poszczególnych badaniach nie została wzięta pod uwagę. W związku z tym przeprowadziliśmy metaanalizę efektów losowych średnich wyjściowych wartości TSH z badań uwzględnionych w tym przeglądzie i ustaliliśmy, że górna granica 95% przedziału ufności wynosi

2)Ryzyko progresji choroby w nieleczonym SCH jest niewystarczająco uwzględnione
Ryzyko progresji choroby w nieleczonym SCH nie jest wystarczająco uwzględnione w wytycznych BMJ. W wielu długoterminowych prospektywnych badaniach obserwacyjnych, obejmujących szerokie spektrum ciężkości SCH, wykazano, że ryzyko progresji do jawnej niedoczynności tarczycy (definiowanej jako niski poziom wolnych hormonów tarczycy lub wartości TSH > 20 mIU/L) wzrasta znacząco w zależności od stopnia wyjściowego podwyższenia TSH (8-10). Diez i wsp. przedstawili dane dotyczące 107 pacjentów z SCH, którzy byli obserwowani co 6 miesięcy i nie otrzymywali hormonów tarczycy, chyba że wartość TSH wynosiła > 20 mIU/L lub poziom wolnych hormonów tarczycy był niski (9). Po średnim okresie obserwacji wynoszącym 32 miesiące jawna niedoczynność tarczycy wystąpiła u 66,7% (24/36) pacjentów z wartościami TSH od 10 do 19,9 mIU/L, co znacznie przewyższało odsetek 5,6% (4/71) u pacjentów z wartościami TSH od 5 do 9,9 mIU/L (9). Ciężkość podwyższenia TSH niezależnie i znacząco przewidywała ryzyko progresji do jawnej niedoczynności tarczycy, po dostosowaniu do płci, wieku, objawów, wola i obecności przeciwciał peroksydazy tarczycowej (9). Dlatego uważamy, że ważne jest, aby odpowiednio doradzać pacjentom w zakresie ryzyka biochemicznej progresji choroby, w zależności od nasilenia wyjściowego podwyższenia TSH, w celu ułatwienia podejmowania w pełni świadomych decyzji dotyczących leczenia i kierowania odpowiednią intensywnością nadzoru nad chorobą.

W podsumowaniu należy stwierdzić, że istnieją istotne wątpliwości (związane z pośredniością dowodów i nierozpoznanymi szkodami), które ograniczają pewność co do zdecydowanego zalecenia, aby nie proponować leczenia hormonami tarczycy pacjentom z subkliniczną niedoczynnością tarczycy z TSH ≥ 10 mIU/L. Te wątpliwości dotyczące dowodów należy uwzględnić w języku i sile zaleceń odnoszących się do tej podgrupy, a także w innych odpowiednich sekcjach objaśniających wytycznych.

1)Jonklaas J, Bianco AC, Bauer AJ, et al.; American Thyroid Association Task Force on Thyroid Hormone Replacement. Guidelines for the treatment of hypothyroidism: prepared by the American Thyroid Association task force on thyroid hormone replacement. Thyroid. 2014 Dec;24(12):1670-751. doi:10.1089/thy.2014.0028.
2)Pearce SH, Brabant G, Duntas LH, et al. 2013 ETA guideline: management of subclinical hypothyroidism. Eur Thyroid J 2013;2:21528. 10.1159/000356507. pmid:24783053.
3)Rodondi N, den Elzen WP, Bauer DC, et al.; Thyroid Studies Collaboration. Subclinical hypothyroidism and the risk of coronary heart disease and mortality. JAMA. 2010 Sep 22;304(12):1365-74. doi: 10.1001/jama.2010.1361.
4)Gencer B, Collet TH, Virgini V, et al.; Thyroid Studies Collaboration. Subclinical thyroid dysfunction and the risk of heart failure events: an individual participant data analysis from 6 prospective cohorts. Circulation. 2012;126(9):1040-9.
5)Canaris GJ, Steiner JF, Ridgway EC. Do traditional symptoms of hypothyroidism correlate with biochemical disease? J Gen Intern Med. 1997 Sep;12(9):544-50.
6)Garber JR, Cobin RH, Gharib H, et al. American Association of Clinical Endocrinologists and American Thyroid Association Taskforce on Hypothyroidism in Adults. Clinical practice guidelines for hypothyroidism in adults: cosponsored by the American Association of Clinical Endocrinologists and the American Thyroid Association. Endocr Pract 2012;18:988-1028. 10.4158/EP12280.GL. pmid:23246686.
7)National Institute for Health and Care Excellence. Clinical Knowledge Summaries. Subkliniczna niedoczynność tarczycy (nieciężarna). 2018. https://cks. nice.org.uk/hypothyroidism#!scenario:1.
8)Feller M, Snel M, Moutzouri E, et al. Association of thyroid hormone therapy with quality of life and thyroid-related symptoms in patients with subclinical hypothyroidism: a systematic review and meta-analysis. JAMA 2018;320:1349-59. 10.1001/jama.2018.13770. pmid:30285179.
9)Díez JJ, Iglesias P. Spontaneous subclinical hypothyroidism in patients older than 55 years: an analysis of natural course and risk factors for the development of overt thyroid failure. J Clin Endocrinol Metab. 2004;89(10):4890-7.
10)Huber G, Staub JJ, Meier C, et al. Prospektywne badanie spontanicznego przebiegu subklinicznej niedoczynności tarczycy: Prognostic value of thyrotropin, thyroid reserve, and thyroid antibodies. J Clin Endocrinol Metab. 2002;87(7):3221-6.
11)Somwaru LL, Rariy CM, Arnold AM, Cappola AR. The natural history of subclinical hypothyroidism in the elderly: the cardiovascular health study. J Clin Endocrinol Metab. 2012;97(6):1962-9.
12)Jonklaas J, Razvi S. Reference intervals in the diagnosis of thyroid dysfunction: treating patients not numbers. Lancet Diabetes Endocrinol. 2019;7(6):473-483.