Grupo Farmacoterapeuta: Fármacos utilizados na diabetes, análogos do tipo peptídeo 1 glucagon (GLP-1). Código ATC: A10BJ02

Mecanismo de ação

Liraglutido é um análogo GLP-1 com homologia de sequência 97% à GLP-1 humana que se liga e ativa o receptor GLP-1. O receptor GLP-1 é o alvo da GLP-1 nativa, um hormônio incremental endógeno que potencializa a secreção de insulina dependente do glucose-dependente a partir das células beta pancreáticas. Ao contrário da GLP-1 nativa, o liraglutido tem um perfil farmacocinético e farmacodinâmico em humanos adequado para uma administração diária. Após a administração subcutânea, o perfil de ação prolongada baseia-se em três mecanismos: auto-associação, que resulta em lenta absorção; ligação à albumina; e maior estabilidade enzimática em direção à peptidase dipeptídica -4 (DPP-4) e enzimas neutras endopeptídase (NEP), resultando em uma longa meia-vida plasmática.

A ação dos linragluídos é mediada por uma interação específica com os receptores GLP-1, levando a um aumento na adenosina monofosfato cíclico (cAMP). O Liraglutido estimula a secreção de insulina de forma dependente do glucose-dependente. Simultaneamente, o liraglutido diminui a secreção glucagonal de forma inadequada, também de forma dependente do glucose-dependente. Assim, quando a glicemia é alta, a secreção de insulina é estimulada e a secreção de glucagon é inibida. Por outro lado, durante a hipoglicemia, o liraglutídeo diminui a secreção de insulina e não prejudica a secreção glucagonal. O mecanismo de redução da glicemia também envolve um pequeno atraso no esvaziamento gástrico. O liraglutido reduz o peso corporal e a massa gorda corporal através de mecanismos que envolvem a redução da fome e da ingestão de energia, a GLP-1 é um regulador fisiológico do apetite e da ingestão de alimentos, mas o mecanismo exato de ação não é totalmente claro.

Em estudos com animais, a administração periférica do liraglutido levou à absorção em regiões específicas do cérebro envolvidas na regulação do apetite, onde o liraglutido através da activação específica do receptor GLP-1 (GLP-1R) aumentou a saciedade e diminuiu os sinais-chave da fome, levando assim a uma diminuição do peso corporal.

Receptores GLP-1 também são expressos em locais específicos no coração, vasculatura, sistema imunitário e rins. Em modelos de aterosclerose em ratos, o liraglutido impediu a progressão da placa aórtica e reduziu a inflamação na placa. Além disso, o liraglutido teve um efeito benéfico nos lipídios plasmáticos. O liraglútido não reduziu o tamanho da placa de placas já estabelecidas.

Efeitos farmacodinâmicos

Liraglútido tem duração de ação de 24 horas e melhora o controle glicêmico, diminuindo o jejum e a glicemia pós-prandial em pacientes com diabetes mellitus tipo 2.

Eficácia e segurança clínica

A melhoria do controle glicêmico e a redução da morbidade e mortalidade cardiovascular são parte integrante do tratamento da diabetes tipo 2.

Cinco ensaios clínicos duplo-cego, randomizados e controlados de fase 3a em adultos foram realizados para avaliar os efeitos do liraglutido no controle glicêmico (Tabela 2). Tratamento com liraglútido produzido clínica e estatisticamente significantes melhorias na hemoglobina glicosilada A1c (HbA1c), glicose plasmática em jejum e glicose pós-prandial em comparação com placebo.

Estes ensaios incluíram 3.978 pacientes expostos com diabetes mellitus tipo 2 (2.501 pacientes tratados com liraglutido), 53,7% homens e 46,3% mulheres, 797 pacientes (508 tratados com liraglutido) tinham ≥65 anos de idade e 113 pacientes (66 tratados com liraglutido) tinham ≥75 anos de idade.

Realizaram-se ensaios clínicos adicionais com liraglutido que incluíram 1.901 pacientes em quatro ensaios clínicos não cegos, randomizados e controlados (incluindo 464, 658, 323 e 177 pacientes por ensaio) e um ensaio clínico duplo-cego, randomizado e controlado em pacientes com diabetes mellitus tipo 2 e insuficiência renal moderada (279 pacientes).

Um grande ensaio de resultados cardiovasculares (o ensaio LEADER) também foi realizado com liraglútido em 9.340 pacientes com diabetes mellitus tipo 2 em alto risco cardiovascular.

– Controle glicémico

Monoterapia

Monoterapia com liraglútido durante 52 semanas resultou em reduções estatisticamente significativas e sustentadas de HbA1c em comparação com glimepiride 8 mg (-0.84% para 1,2 mg, -1,14% para 1,8 mg versus -0,51% para o comparador) em pacientes previamente tratados com dieta e exercício ou monoterapia de AOD em dose não superior a meia dose máxima (Tabela 2).

Combinação com antidiabéticos orais

Liraglútido em terapia combinada, durante 26 semanas, com metformina, glimepiride ou metformina e rosiglitazona ou SGLT2i ± metformina resultou em reduções estatisticamente significativas e sustentadas em HbA1c em comparação com pacientes que receberam placebo (Tabela 2).

Tabela 2 ensaios de Liraglutide fase clínica 3 em monoterapia (52 semanas) e em combinação com antidiabéticos orais (26 semanas)

*Superioridade (p<0.01) vs comparador ativo; **Superioridade (p<0,0001) vs comparador ativo; ***Superioridade (p<0.001) vs comparador ativo, †Non-inferioridade (p<0.0001) vs comparador ativo

1 todos os pacientes; 2 monoterapia OAD anterior; 3 pacientes tratados com dieta anterior

5Victoza add-on para SGLT2i foi investigado em todas as doses aprovadas de SGLT2i

4 a dosagem de glargina insulínica foi rotulada abertamente e foi aplicada de acordo com a Diretriz para titulação de glargina insulínica. A titulação da dose de glargina de insulina foi administrada pelo paciente após instrução do investigador:

Guia para titulação da glargina de insulina

a De acordo com a recomendação individualizada do investigador na visita anterior, por exemplo, dependendo se o paciente experimentou hipoglicemia.

Combinação com insulina

Num ensaio clínico de 104 semanas, 57% dos pacientes com diabetes tipo 2 tratados com insulina degludec em combinação com metformina alcançaram um objectivo HbA1c <7% e os restantes pacientes continuaram num ensaio aberto de 26 semanas e foram aleatorizados para adicionar liraglútide ou uma dose única de aspartato de insulina (com a maior refeição). No braço de insulina degludec + liraglutido, a dose de insulina foi reduzida em 20% a fim de minimizar o risco de hipoglicemia. A adição de liraglútido resultou em uma redução estatisticamente maior de HbA1c (-0,73% para liraglútido vs -0,40% para comparador) e peso corporal (-3,03 vs 0,72 kg). A taxa de episódios de hipoglicemia (por ano de exposição do paciente) foi estatisticamente significativamente menor quando se adicionou liraglicídio comparado com a adição de uma dose única de insulina aspart (1,0 vs 8,15; razão: 0,13; IC 95%: 0,08 a 0,21).

Em um ensaio clínico de 52 semanas, a adição de detemir insulínico ao liraglutido 1,8 mg e metformina em pacientes que não alcançaram metas glicêmicas em liraglutido e metformina sozinhos resultou em uma diminuição de HbA1c a partir da linha de base de 0,54%, comparado a 0,20% no grupo controle de liraglutido 1,8 mg e metformina. A perda de peso foi sustentada. Houve um pequeno aumento na taxa de episódios hipoglicémicos menores (0,23 versus 0,03 eventos por ano paciente).

No ensaio LEADER, (ver subsecção Avaliação Cardiovascular), 873 pacientes estavam em pré-mistura de insulina (com ou sem DAO(s)) na linha de base e, pelo menos, durante as 26 semanas seguintes. A média de HbA1c na linha de base foi de 8,7% para liraglutide e placebo. Na semana 26, a variação média estimada do HbA1c foi de -1,4% e -0,5% para o liraglutídeo e placebo, respectivamente, com uma diferença de tratamento estimada de -0,9 IC 95%. O perfil de segurança do liraglutido em combinação com a insulina premix foi comparável ao observado para placebo em combinação com a insulina premix (ver seção 4.8).

Uso em pacientes com comprometimento renal

Em um ensaio duplo-cego comparando a eficácia e segurança do liraglutido 1.8 mg versus placebo como adição à insulina e/ou DAO em pacientes com diabetes tipo 2 e insuficiência renal moderada, o liraglutido foi superior ao tratamento com placebo na redução do HbA1c após 26 semanas (-1,05% versus -0,38%). Um número significativamente maior de pacientes alcançou HbA1c abaixo de 7% com liraglutídeo comparado com placebo (52,8% vs 19,5%). Em ambos os grupos foi observada uma diminuição no peso corporal: -2,4 kg com liraglutido vs -1,09 kg com placebo. Houve um risco comparável de episódios de hipoglicemia entre os dois grupos de tratamento. O perfil de segurança do liraglutido foi geralmente semelhante ao observado em outros estudos com liraglutido.

– Proporção de pacientes que obtiveram reduções no HbA1c

Liraglutido isoladamente resultou em uma proporção estatisticamente maior de pacientes que obtiveram HbA1c ≤6,5% com 52 semanas, em comparação com pacientes que receberam glimepiride (37,6% para 1,8 mg e 28,0% para 1,2 mg vs 16,2% para o comparador).

Liraglutido em combinação com metformina, glimepirido, metformina e rosiglitazona ou SGLT2i ± metformina resultou em uma proporção estatisticamente significante de pacientes alcançando um HbA1c ≤6,5% às 26 semanas em comparação com pacientes recebendo estes agentes sozinhos.

– Glicose plasmática em jejum

Tratamento com liraglicida sozinho e em combinação com uma ou duas drogas antidiabéticas orais resultou em uma redução na glicemia plasmática em jejum de 13-43,5 mg/dl (0,72-2,42 mmol/l). Esta redução foi observada nas primeiras duas semanas de tratamento.

– Glicose pós-prandial

Liraglútido reduziu a glicose pós-prandial nas três refeições diárias em 31-49 mg/dl (1,68-2,71 mmol/l).

– Função das células beta

Os ensaios clínicos com liraglutido indicam uma melhoria da função das células beta com base em medidas como a avaliação do modelo de homeostase para a função das células beta (HOMA-B) e a relação pró-insulina/insulina. A melhora da secreção de insulina na primeira e segunda fases após 52 semanas de tratamento com liraglútido foi demonstrada em um subconjunto de pacientes com diabetes tipo 2 (n=29).

– Peso corporal

Tratamento com liraglutide em combinação com metformina, metformina e glimepiride, metformina e rosiglitazona ou SGLT2i com ou sem metformina foi associado com uma redução sustentada do peso na faixa de 0,86 kg a 2,62 kg em comparação com placebo.

Aumento da redução de peso foi observado com aumento do índice de massa corporal (IMC) na linha de base.

– Avaliação cardiovascular

Análise pós-hoc de eventos cardiovasculares graves graves (morte cardiovascular, infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral) de todos os ensaios das fases 2 e 3 de médio e longo prazo (variando de 26 e até 100 semanas de duração), incluindo 5.607 pacientes (3.651 expostos a liraglutide), não mostraram aumento do risco cardiovascular (taxa de incidência de 0.75 (IC 95% 0,35; 1,63)) para o liraglutido versus todos os comparadores.

O ensaio Liraglutide Effect and Action in Diabetes Evaluation of Cardiovascular Outcome (LEADER), foi um ensaio clínico multicêntrico, controlado por placebo e duplo-cego. 9.340 pacientes foram alocados aleatoriamente para Liraglutide (4.668) ou placebo (4.672), ambos além dos padrões de cuidados para HbA1c e fatores de risco cardiovascular (CV). O resultado primário ou o estado vital ao final do estudo estava disponível para 99,7% e 99,6% dos participantes randomizados para liraglutide e placebo, respectivamente. A duração da observação foi de um mínimo de 3,5 anos e até um máximo de 5 anos. A população do estudo incluiu pacientes ≥65 anos (n=4.329) e ≥75 anos (n=836) e pacientes com comprometimento renal leve (n=3.907), moderado (n=1.934) ou grave (n=224). A idade média foi de 64 anos e o IMC médio foi de 32,5 kg/m². A duração média da diabetes foi de 12,8 anos.

O desfecho primário foi o tempo desde a aleatorização até a primeira ocorrência de quaisquer eventos cardiovasculares adversos maiores (EACM): morte por CV, infarto do miocárdio não fatal ou acidente vascular cerebral não fatal. Liraglutide foi superior na prevenção de MACE vs placebo (Figura 1). A razão de risco estimada foi consistentemente inferior a 1 para todos os 3 componentes da EAC.

Liraglútido também reduziu significativamente o risco de EAC alargada (EAC primária, angina de peito instável levando à hospitalização, revascularização coronária ou hospitalização devido a insuficiência cardíaca) e outros parâmetros secundários (Figura 2).

Figura 1: Gráfico de Kaplan Meier do tempo para a primeira EAC – população SAF

Figura 2: Gráfico florestal de análises dos tipos de eventos cardiovasculares individuais – população SAF

Foi observada uma redução significativa e sustentada no HbA1c da linha de base para o mês 36, com liraglútido vs placebo, além do padrão de cuidados (-1.16% vs -0,77%; diferença de tratamento estimada -0,40% ). A necessidade de intensificação do tratamento com insulina foi reduzida em 48% com liraglútido vs placebo em pacientes insulino-inômicos na linha de base (FC 0,52 ).

– Pressão arterial e freqüência cardíaca

– Ao longo da duração dos ensaios da fase 3a, o liraglútido diminuiu a pressão arterial sistólica em média de 2.3 a 6,7 mmHg da linha de base e comparado ao comparador ativo a diminuição foi de 1,9 a 4,5 mmHg.

Um aumento médio da freqüência cardíaca da linha de base de 2 a 3 batimentos por minuto foi observado com liraglutide em estudos clínicos de longo prazo, incluindo o LEADER. No ensaio LEADER, não foi observado impacto clínico a longo prazo do aumento da frequência cardíaca no risco de eventos cardiovasculares.

– Avaliação microvascular

No ensaio LEADER, os eventos microvasculares compreenderam desfechos de nefropatia e retinopatia. A análise do tempo para o primeiro evento microvascular para liraglutido vs placebo teve uma FC de 0,84 . A FC para liraglutido vs placebo foi de 0,78 para o tempo até o primeiro evento de nefropatia e 1,15 para o tempo até o primeiro evento de retinopatia.

– Imunogenicidade

Consistente com as propriedades potencialmente imunogênicas de medicamentos contendo proteínas ou peptídeos, os pacientes podem desenvolver anticorpos anti-liraglutido após o tratamento com liraglutido. Em média, 8,6% dos doentes desenvolveram anticorpos. A formação de anticorpos não tem sido associada à redução da eficácia do liraglutido.

População pediátrica

Num estudo duplo-cego comparando a eficácia e segurança do Victoza 1,8 mg versus placebo como adição à metformina ± insulina em adolescentes e crianças com 10 anos ou mais com diabetes tipo 2, Victoza foi superior ao tratamento placebo na redução de HbA1c após 26 semanas (-1,06, ). A diferença de tratamento em HbA1c foi de 1,3% após 26 semanas adicionais de extensão do rótulo aberto, confirmando o controle glicémico sustentado com Victoza.

O perfil de eficácia e segurança do Victoza foi comparável ao observado na população adulta tratada com Victoza. Com base no controle glicêmico adequado ou tolerabilidade, 30% dos participantes do estudo permaneceram na dose de 0,6 mg, 17% aumentaram para uma dose de 1,2 mg e 53% aumentaram para uma dose de 1,8 mg.

Outros dados clínicos

Em um estudo de rótulo aberto comparando a eficácia e segurança do liraglicídio (1,2 mg e 1,8 mg) e da sitagliptin (um inibidor DPP-4, 100 mg) em pacientes inadequadamente controlados na terapia com metformina (HbA1c médio 8.5%), o liraglicídio em ambas as doses foi estatisticamente superior ao tratamento com sitagliptin na redução do HbA1c após 26 semanas (-1,24%, -1,50% vs -0,90%, p<0,0001). Os pacientes tratados com liraglicídio tiveram uma redução significativa no peso corporal em relação aos pacientes tratados com sitagliptin (-2,9 kg e -3,4 kg vs -1,0 kg, p<0,0001). Maiores proporções de pacientes tratados com liraglicídio tiveram náusea transitória vs. pacientes tratados com sitagliptin (20,8% e 27,1% para liraglicídio vs. 4,6% para sitagliptin). As reduções em HbA1c e superioridade vs sitagliptin observadas após 26 semanas de tratamento com liraglicídio (1,2 mg e 1,8 mg) foram mantidas após 52 semanas de tratamento (-1,29% e -1,51% vs -0,88%, p<0,0001). A troca de pacientes de sitagliptin para liraglutido após 52 semanas de tratamento resultou em redução adicional e estatisticamente significativa no HbA1c (-0,24% e -0,45%, IC 95%: -0,41 a -0,07 e -0,67 a -0,23) na semana 78, mas um grupo controle formal não estava disponível.

Em um estudo de rótulo aberto comparando a eficácia e segurança do liraglutido 1.8 mg uma vez ao dia e 10 mcg de exenatide 10 mcg duas vezes ao dia em pacientes inadequadamente controlados com metformina e/ou terapia com sulfonilureia (média de HbA1c 8,3%), o liraglutido foi estatisticamente superior ao tratamento com exenatide na redução do HbA1c após 26 semanas (-1,12% vs -0,79%; diferença de tratamento estimada: -0,33; IC 95%: -0,47 a -0,18). Um número significativamente maior de pacientes atingiu HbA1c abaixo de 7% com liraglutídeo comparado com o exenatido (54,2% vs 43,4%, p=0,0015). Ambos os tratamentos resultaram em perda média de peso corporal de aproximadamente 3 kg. A troca de pacientes de exenatide para liraglutido após 26 semanas de tratamento resultou em uma redução adicional e estatisticamente significativa no HbA1c (-0,32%, IC 95%: -0,41 a -0,24) na semana 40, mas um grupo controle formal não estava disponível. Durante as 26 semanas, houve 12 eventos graves em 235 pacientes (5,1%) usando liraglutídeo, enquanto que houve 6 eventos adversos graves em 232 pacientes (2,6%) usando exenatide. Não houve um padrão consistente com relação à classe de eventos dos órgãos do sistema.

Em um estudo de rótulo aberto comparando a eficácia e segurança do liraglutido 1,8 mg com lixisenatide 20 mcg em 404 pacientes inadequadamente controlados na terapia com metformina (média de HbA1c 8,4%), o liraglutido foi superior ao lixisenatide na redução do HbA1c após 26 semanas de tratamento (-1,83% vs -1,21%, p<0,0001). Um número significativamente maior de pacientes atingiu HbA1c abaixo de 7% com o liraglutido comparado ao lixisenatide (74,2% vs 45,5%, p<0,0001), assim como a meta de HbA1c abaixo ou igual a 6,5% (54,6% vs 26,2%, p<0,0001). A perda de peso corporal foi observada em ambos os braços de tratamento (-4,3 kg com liraglutido e -3,7 kg com lixisenatide). Eventos adversos gastrointestinais foram mais freqüentemente relatados com o tratamento com liraglutido (43,6% vs 37,1%).