Febuxostat
Přibližně u třetiny pacientů s recidivujícími vápenatými kameny je jedním z rizikových faktorů hyperurikosurie (2). Zvýšení koncentrace urátů v experimentálních roztocích účinně snižuje množství oxalátu potřebné k vyvolání krystalizace oxalátu vápenatého na polovinu a zvyšuje velikost usazených částic (3). Patofyziologie tohoto vztahu byla přisuzována schopnosti kyseliny močové „vysolovat“ šťavelan vápenatý. Solení je jednoduše schopnost elektrolytu, v tomto případě kyseliny močové, snížit rozpustnost neelektrolytu, v tomto případě šťavelanu vápenatého (4). Pro účely této definice jsou neelektrolyty a elektrolyty soli, které mají nízkou, resp. vysokou rozpustnost.
Tento jev se liší od epitaxe, při níž jeden krystal vzniká na druhém. (Ačkoli urát sodný může in vitro vést ke krystalizaci oxalátu vápenatého, takový účinek nebyl v lidské moči prokázán a nyní je považován za nedůležitý pro vysvětlení schopnosti hyperurikosurie podporovat vznik vápenatých kamenů.“
Ačkoli jsou tyto údaje a jevy in vitro zajímavé, epidemiologické údaje prokazující, že hyperurikosurie je důležitým rizikovým faktorem vzniku vápenatých kamenů, jsou méně přesvědčivé s různými výsledky a závěry. Nejnověji byly studovány tři dobře charakterizované kohorty prospektivně sledovaných účastníků s ohledem na 24hodinové vylučování kyseliny močové jako riziko tvorby ledvinových kamenů (5). U 3350 mužů a žen, z nichž 2237 mělo v anamnéze nefrolitiázu, měla kyselina močová v moči významnou inverzní asociaci s tvorbou kamenů u mužů, marginální inverzní asociaci s rizikem u mladších žen a žádnou asociaci u starších žen.
Při mnoha malých a nedostatečně kontrolovaných studiích v literatuře se naznačuje, že snížení vylučování kyseliny močové by mohlo snížit recidivu vápenatých kamenů, pouze jedna adekvátní randomizovaná, kontrolovaná studie tento účinek prokázala (6). Hypotézou bylo, že alopurinol, inhibitor xantinoxidázy (v poslední době známé také jako xantinoxiddehydrogenáza nebo xantinoxidoreduktáza), sníží míru rekurence kalciumoxalátových kamenů u pacientů s hyperurikosurií (>800 mg/d u mužů, >750 mg/d u žen) a normokalciurií (<300 mg/d u mužů, <250 mg/d u žen). Pacientům byl náhodně přidělen buď alopurinol 100 mg třikrát denně, nebo placebo. Výsledky recidivujících kamenů byly určeny buď záznamem průchodu kamenů, nebo porovnáním prostých rentgenových snímků pořízených v ročních intervalech s výchozím snímkem. Alopurinol snížil vylučování kyseliny močové o >400 mg/d, zatímco u skupiny s placebem došlo k variabilnímu snížení o 0 až 100 mg/d. Přestože v obou skupinách došlo ke snížení výskytu kamenů, nové kameny se objevily u 18 pacientů, kteří dostávali placebo, a u 9 pacientů, kteří dostávali alopurinol, a ve skupině s alopurinolem byla doba do recidivy významně delší.
Tato studie existuje v kontextu heterogenity epidemiologických údajů, které nedokážou jednoznačně prokázat, že hyperurikosurie je rizikovým faktorem pro vznik vápenatých kamenů. Proto se předpokládá, že účinek alopurinolu na výskyt vápenatých kamenů ve skutečnosti nesouvisí s jeho schopností snižovat produkci kyseliny močové (5,7). Jeho účinky by mohly zahrnovat i další účinky inhibice xantinoxidázy, protože tento enzym je spojován s oxidačním stresem a produkcí volných radikálů (8). Jak tyto pleiotropní účinky xantinoxidázy a její inhibice souvisejí s tvorbou kamenů, zůstává spekulativní a neprokázané.
Jednou ze zajímavých otázek je, zda je inhibice xantinoxidázy za účelem snížení vylučování kyseliny močové účinná pouze u pacientů s tvorbou vápenatých kamenů s normokalciurií, a nikoli u pacientů s hyperkalciurií. Přehled této literatury ukazuje na nedostatek důkazů. V jednom často citovaném článku, nerandomizované studii, bylo 31 pacientů léčeno alopurinolem a 43 pacientů sloužilo jako neléčená kontrola pro recidivující vápenaté kameny (9). Celkově pacienti, kteří byli léčeni alopurinolem, měli 49% míru recidivy (15 z 31), zatímco kontrolní pacienti, kteří nebyli léčeni alopurinolem, měli 40% míru recidivy (17 ze 43). Jinými slovy, alopurinol neměl na agregovanou skupinu žádný vliv. Pět ze šesti pacientů s hyperurikosurií i hyperkalciurií mělo po dvou letech epizodu recidivy kamenů, zatímco pouze dva z osmi pacientů s hyperurikosurií a normokalciurií; bez ohledu na vylučování kyseliny močové měli pacienti s hyperkalciurií 64% míru recidivy, zatímco pacienti s normokalciurií měli 40% míru recidivy. Tato malá nerandomizovaná studie s menšími podskupinami nemůže sloužit jako adekvátní základ pro závěr, že léčba snižující hladinu urátu není v případě hyperkalciurie účinná. Ettinger (7) v přehledu účinnosti alopurinolu při léčbě vápenatých kamenů uvedl 15 článků, které buď předepisovaly, nebo nepředepisovaly lék selektivním způsobem, tj. s vyloučením hyperkalciurie. Studie jsou většinou malé a nerandomizované. Došel k závěru: „Léčba pacientů (s) hyperurikosurií v kombinaci s hyperkalciurií nebyla systematicky hodnocena. Škola selektivní léčby by navrhovala thiazidy a alopurinol“. Předpokládá se však, že tato kombinace vede k vyšší míře přecitlivělosti na alopurinol, možná prostřednictvím zvýšené reabsorpce metabolitu oxypurinolu (10). Mnoho takových případů se vyskytlo, když byl alopurinol podáván k léčbě asymptomatické hyperurikémie vzniklé v důsledku užívání thiazidů.
Febuxostat je novější inhibitor xantinoxidázy a na rozdíl od alopurinolu není purinovým analogem. V roce 2009 byl schválen Úřadem pro kontrolu potravin a léčiv pro dlouhodobou léčbu hyperurikémie u pacientů s dnou. Jeho účinnost při snižování koncentrace kyseliny močové v séru a vylučování kyseliny močové močí může být lepší než u alopurinolu, ačkoli tyto dvě látky nebyly řádně testovány přímo proti sobě, protože alopurinol nebyl ve studiích provedených ve Spojených státech titrován po 300 mg/d (11-13). Zatímco vylučování alopurinolu probíhá převážně ledvinami, febuxostat je z velké části metabolizován játry. Může být proto zvláště užitečný pro snižování urátů u pacientů s chronickým onemocněním ledvin, což je kategorie, která se nemusí nutně týkat kamenné nemoci. Studie dospěly k závěru, že dávka 80 mg nevyžaduje úpravu u pacientů s poruchou GFR, ačkoli údaje pro pacienty s odhadovanou GFR <30 ml/min na 1,73 m2 jsou omezené (14,15). Febuxostat se v současné době používá především u pacientů s alergií nebo přecitlivělostí na alopurinol a u pacientů, kteří nedosahují cílových hodnot kyseliny močové v séru pomocí alopurinolu (13). U pacientů s tvorbou kamenů léčených pro dnu a hyperurikémii by mohl být u pacientů netolerujících alopurinol vhodnější než urikosurické látky.
Na základě možnosti, že by tento lék mohl být stejně účinný nebo lepší než alopurinol, jsem pomohl společnosti Takeda navrhnout studii s cílem ověřit hypotézu, že febuxostat by mohl stejně jako alopurinol snížit hyperurikosurii a recidivující vápenaté kameny. Do studie se již přihlásilo několik programů prevence ledvinových kamenů a urologických ordinací po celých Spojených státech. Její název je „Febuxostat versus alopurinol nebo placebo u osob s hyperurikosurií a kalcium-oxalátovými kameny“ (ClinicalTrials.gov identifikátor NCT01077284). Předběžný design se v podstatě snaží zopakovat studii Ettingera a kol. s alopurinolem (6). Pacienti s anamnézou vápenatých kamenů a alespoň jedním 3mm kamenem na místě a s hyperurikosurií (>700 mg/d) a normokalciurií (<4 mg/kg) budou náhodně zařazeni do jedné ze tří skupin: febuxostat 80 mg/d, alopurinol 200 nebo 300 mg/d (v závislosti na GFR) nebo placebo. Hyperurikémie není vyžadována. Výsledkem je vylučování kyseliny močové a hodnocení kamenů na počítačové tomografii po 6 měsících. Ačkoli je tato doba pravděpodobně příliš krátká na to, aby prokázala změnu ve výsledcích v oblasti kamenů, výsledky vylučování kyseliny močové mohou sloužit jako základ pro případnou delší studii, která by byla dostatečná k replikaci výsledků Ettingerovy studie (6). Studie přinese údaje o velikosti snížení urikosurie touto dávkou febuxostatu.
V případné delší studii fáze 3, jejímž primárním výsledkem by byla zátěž kameny stanovená počítačovou tomografií, by mohl být febuxostat srovnáván s alopurinolem. Protože je alopurinol dostupný jako generický lék, je výrazně levnější. Febuxostat může být účinnější, pokud větší snížení kyseliny močové v séru koreluje s nižším množstvím kyseliny močové v moči (11,12) a pokud to následně koreluje s menší aktivitou kamenné choroby. Zatímco alopurinol je spojen s výskytem vyrážky ve výši 2 % a vzácnými život ohrožujícími reakcemi přecitlivělosti (10), zdá se, že febuxostat je zatím spojen s menším počtem příhod přecitlivělosti – společnosti Takeda byly prostřednictvím programu Medwatch Úřadu pro kontrolu potravin a léčiv hlášeny pouze dvě (Patricia Macdonald, RN, osobní sdělení). Abnormality jaterních funkcí jsou pozorovány v mírně vyšší míře než u pacientů léčených placebem. Další potenciální výhodou febuxostatu, zatím neprokázaného klinického významu, je, že na rozdíl od alopurinolu inhibuje oxidovanou i redukovanou formu xantinoxidázy a má menší vliv na další enzymy zapojené do metabolismu purinů a pyrimidinů. U pacientů s hyperkalciurií a hyperurikosurií by také mohlo být vhodné vyzkoušet léčbu snižující hladinu urátu s thiazidy nebo bez nich. Alopurinol i febuxostat mohou být u mnoha pacientů lépe tolerovány než thiazidy (16) a mohou mít další kardiovaskulární přínosy související buď se snížením kyseliny močové, nebo s inhibicí xantinoxidázy (17). Omezení širšího používání alopurinolu z důvodu údajné nedostatečné účinnosti při hyperkalciurii a rizika přecitlivělosti při současném podávání s thiazidy ponechává otevřenou možnost řady studií s febuxostatem.
.