Febuxostat
Aproximativ o treime dintre pacienții cu calculi de calciu recurenți au hiperuricosuria ca unul dintre factorii de risc urinar (2). Creșterea concentrației de urat din soluțiile experimentale înjumătățește efectiv cantitatea de oxalat necesară pentru a provoca cristalizarea oxalatului de calciu și crește dimensiunea particulelor depuse (3). Fiziopatologia acestei relații a fost atribuită capacității acidului uric de a „sări” oxalatul de calciu. Sărarea este pur și simplu capacitatea unui electrolit, în acest caz acidul uric, de a reduce solubilitatea unui neelectrolit, în acest caz oxalatul de calciu (4). În sensul acestei definiții, neelectroliții și electroliții sunt săruri care au solubilități scăzute și, respectiv, ridicate.
Acest fenomen este diferit de epitaxie, prin care un cristal se formează pe altul. (Deși uratul de sodiu poate duce la cristalizarea oxalatului de calciu in vitro, nu s-a demonstrat că un astfel de efect se produce în urina umană și acum este considerat neimportant pentru a explica capacitatea hiperuricosuriei de a favoriza apariția calculilor de calciu.)
Deși aceste date și fenomene in vitro sunt interesante, datele epidemiologice care demonstrează că hiperuricosuria este un factor de risc important pentru calculii de calciu sunt mai puțin convingătoare, cu rezultate și concluzii variabile. Cel mai recent, trei cohorte bine caracterizate de participanți urmăriți prospectiv au fost studiate în ceea ce privește excreția de acid uric de 24 de ore ca risc pentru formarea calculilor renali (5). La 3350 de bărbați și femei, dintre care 2237 aveau antecedente de nefrolitiază, acidul uric urinar a avut o asociere inversă semnificativă cu formarea de calculi la bărbați, o asociere inversă marginală cu riscul la femeile mai tinere și nicio asociere la femeile mai în vârstă.
Cu multe studii mici și insuficient controlate din literatura de specialitate care sugerează că reducerea excreției de acid uric ar putea reduce recurența calculilor de calciu, doar un singur studiu adecvat, randomizat și controlat, a demonstrat acest efect (6). Ipoteza a fost că alopurinolul, un inhibitor al xantin oxidazei (cunoscut recent și sub numele de xantină dehidrogenază sau xantină oxidoreductază) ar scădea rata de recurență a calculilor de oxalat de calciu la pacienții cu hiperuricosurie (>800 mg/zi la bărbați, >750 mg/zi la femei) și normocalciurie (<300 mg/zi la bărbați, <250 mg/zi la femei). Pacienții au fost repartizați aleatoriu fie la alopurinol 100 mg de trei ori pe zi, fie la placebo. Rezultatele calculilor recurenți au fost determinate fie prin înregistrarea trecerii calculilor, fie prin compararea radiografiilor simple efectuate la intervale anuale cu filmul de referință. Allopurinolul a redus excreția de acid uric cu >400 mg/zi, în timp ce grupul placebo a avut o reducere variabilă de la 0 la 100 mg/zi. Deși ambele grupuri au avut o reducere a evenimentelor legate de calculi, au apărut noi calculi la 18 pacienți care au primit placebo și la nouă care au primit alopurinol, iar grupul cu alopurinol a avut un timp semnificativ mai lung până la reapariție.
Acest studiu există în contextul eterogenității datelor epidemiologice care nu reușesc să demonstreze cu tărie că hiperuricosuria este un factor de risc pentru calculii de calciu. Prin urmare, s-a sugerat că efectul alopurinolului asupra incidenței calculilor de calciu nu este de fapt legat de capacitatea sa de a reduce producția de acid uric (5,7). Efectele sale ar putea include alte efecte ale inhibării xantin oxidazei, deoarece enzima a fost legată de stresul oxidativ și de producerea de radicali liberi (8). Modul în care aceste efecte pleiotropice ale xantin oxidazei și inhibarea acesteia sunt legate de formarea calculilor rămâne speculativ și nedovedit.
O întrebare interesantă este dacă inhibarea xantin oxidazei pentru a reduce excreția de acid uric este eficientă doar la cei care formează calculi de calciu cu normocalciurie și nu și la pacienții cu hipercalciurie. Revizuirea acestei literaturi demonstrează o sărăcie de dovezi. Într-un articol citat frecvent, un studiu non-randomizat, 31 de pacienți au fost tratați cu alopurinol, iar 43 de pacienți au servit drept martori netratați pentru pietre de calciu recurente (9). În general, pacienții care au fost tratați cu alopurinol au avut o rată de recurență de 49% (15 din 31), în timp ce pacienții de control, care nu au fost tratați cu alopurinol, au avut o rată de recurență de 40% (17 din 43). Cu alte cuvinte, alopurinolul nu a avut niciun efect asupra grupului agregat. Cinci din șase pacienți cu hiperuricosurie și hipercalciurie au avut un episod de recurență a calculilor la 2 ani, în timp ce doar doi din opt pacienți cu hiperuricosurie și normocalciurie au avut acest lucru; indiferent de excreția de acid uric, pacienții cu hipercalciurie au avut o rată de recurență de 64%, în timp ce pacienții cu normocalciurie au avut o rată de recurență de 40%. Acest studiu mic, non-randomizat, cu subgrupuri mai mici, nu poate servi ca bază adecvată pentru a concluziona că terapia de scădere a uraților nu este eficientă în prezența hipercalciuriei. Într-o trecere în revistă a eficacității alopurinolului pentru calculii de calciu, Ettinger (7) a tabulat 15 articole care fie au prescris, fie nu au prescris medicamentul într-o manieră selectivă, adică excluzând hipercalciuria. Studiile sunt în cea mai mare parte mici și nereglementate. El a concluzionat: „Tratamentul nu a fost evaluat în mod sistematic pentru pacienții (cu) hiperuricosurie combinată cu hipercalciurie. Școala de tratament selectiv ar sugera tiazidă și alopurinol”. Cu toate acestea, se crede că această combinație duce la o rată mai mare de hipersensibilitate la alopurinol, poate prin reabsorbția crescută a metabolitului oxipurinol (10). Multe astfel de cazuri au apărut atunci când alopurinolul a fost administrat pentru a trata hiperuricemia asimptomatică apărută în urma utilizării tiazidelor.
Febuxostatul este un inhibitor mai nou al xantin oxidazei și, spre deosebire de alopurinol, nu este un analog purinic. Acesta a primit aprobarea Food and Drug Administration în 2009 pentru tratamentul pe termen lung al hiperuricemiei la pacienții cu gută. Eficacitatea sa în reducerea concentrației serice de acid uric și a excreției urice urinare de acid uric poate fi superioară alopurinolului, deși cele două nu au fost testate în mod corespunzător față în față, deoarece alopurinolul nu a fost titrat peste 300 mg/zi în studiile efectuate în Statele Unite (11-13). În timp ce excreția alopurinolului se face în principal prin rinichi, febuxostatul este în mare parte metabolizat de ficat. Prin urmare, acesta poate fi deosebit de util pentru scăderea uraților la pacienții cu afecțiuni renale cronice, o categorie care nu este neapărat relevantă pentru boala de calcul. Studiile au concluzionat că doza de 80 mg nu necesită ajustare la pacienții cu insuficiență a GFR, deși datele pentru pacienții cu GFR estimat <30 ml/min per 1,73 m2 sunt limitate (14,15). Febuxostat este utilizat în prezent mai ales la pacienții cu alergie sau hipersensibilitate la alopurinol și la pacienții care nu reușesc să atingă țintele de acid uric seric cu alopurinol (13). La bolnavii care formează calculi și care sunt tratați pentru gută și hiperuricemie, ar putea fi preferabil, la pacientul intolerant la alopurinol, agenților uricosurici.
Pe baza posibilității ca medicamentul să fie la fel de eficient ca și alopurinolul sau superior acestuia, am ajutat Takeda să conceapă un studiu pentru a testa ipoteza că febuxostatul, ca și alopurinolul, ar putea reduce hiperuricosuria și calculii de calciu recurenți. Studiul a finalizat înscrierea la o serie de programe de prevenire a calculilor renali și la cabinete de urologie din Statele Unite. Titlul acestuia este „Febuxostat versus alopurinol sau placebo la subiecții cu hiperuricosurie și pietre de oxalat de calciu” (identificatorul ClinicalTrials.gov NCT01077284). Proiectul preliminar urmărește, în esență, să reproducă studiul cu alopurinol al lui Ettinger et al. (6). Pacienții cu antecedente de calculi de calciu și cel puțin un calcul de 3 mm la locul lui și cu hiperuricosurie (>700 mg/zi) și normocalciurie (<4 mg/kg) vor fi repartizați aleatoriu la unul dintre cele trei grupuri: febuxostat 80 mg/zi, alopurinol 200 sau 300 mg/zi (în funcție de GFR) sau placebo. Hiperuricemia nu este necesară. Rezultatul este excreția de acid uric și evaluarea calculilor pe tomografia computerizată la 6 luni. Deși această perioadă de timp este probabil prea scurtă pentru a demonstra o schimbare în ceea ce privește rezultatele calculilor, rezultatele excreției de acid uric pot servi ca bază pentru un posibil studiu mai lung, suficient pentru a replica rezultatele lui Ettinger (6). Studiul va genera date cu privire la amploarea reducerii uricosuriei prin această doză de febuxostat.
Într-un potențial studiu de fază 3 mai lung, cu un rezultat primar de încărcare a calculilor determinat prin tomografie computerizată, febuxostatul ar putea fi comparat cu alopurinolul. Deoarece alopurinolul este disponibil sub formă de medicament generic, este semnificativ mai puțin costisitor. Febuxostatul poate fi mai eficient dacă reducerile mai mari ale acidului uric seric se corelează cu un nivel mai scăzut al acidului uric urinar (11,12) și dacă acest lucru se corelează, la rândul său, cu o activitate mai redusă a bolii cu calculi. În timp ce alopurinolul este asociat cu o incidență a erupțiilor cutanate de 2% și cu reacții rare de hipersensibilitate care pun viața în pericol (10), febuxostatul pare să fie asociat până în prezent cu mai puține evenimente de hipersensibilitate, doar două fiind raportate la Takeda prin intermediul Medwatch al Food and Drug Administration (Patricia Macdonald, RN, comunicare personală). Anomaliile funcției hepatice sunt observate la o rată ușor mai mare decât la pacienții tratați cu placebo. Alte avantaje potențiale ale febuxostatului, de o importanță clinică nedovedită până în prezent, sunt că, spre deosebire de alopurinol, acesta inhibă atât forma oxidată, cât și cea redusă a xantin oxidazei și are mai puține efecte asupra altor enzime implicate în metabolismul purinelor și pirimidinelor. De asemenea, ar putea fi utilă testarea tratamentului de scădere a uraților cu sau fără tiazide la pacienții cu hipercalciurie și hiperuricosurie. Atât alopurinolul, cât și febuxostatul pot fi mai bine tolerate decât tiazidele la mulți pacienți (16) și pot avea beneficii cardiovasculare suplimentare legate fie de reducerea acidului uric, fie de inhibarea xantin oxidazei (17). Limitarea utilizării pe scară mai largă a alopurinolului din cauza presupusei lipse de eficacitate în hipercalciurie și a riscului de hipersensibilitate atunci când este administrat împreună cu tiazidele lasă deschisă posibilitatea unei serii de studii cu febuxostat.
.